原發(fā)性干燥綜合征患者腮腺M(fèi)RI 與唇腺病理分級(jí)相關(guān)性研究

顧秀婷，尹笑笑，王 葦，李國(guó)青，孫其安，張 芮

干燥綜合征（Sj?gren’s syndrome，SS）是一種比較常見的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要侵及涎腺及淚腺等外分泌腺。病理主要是外分泌腺和上皮組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)并形成慢性炎癥為主要特征，最終導(dǎo)致腺體功能的破壞[1]。 唇腺活檢（labial salivary gland biopsy，LSGB）是診斷SS 的基石[2]，但是屬于有創(chuàng)檢查，患者不易接受且容易出現(xiàn)漏診。MRI 檢查多平面、多參數(shù)成像，圖像分辨率較高，對(duì)軟組織顯示具有優(yōu)勢(shì)，不僅可以觀察腮腺腺體脂肪浸潤(rùn)嚴(yán)重程度，還可以不注射造影劑進(jìn)行腮腺管成像，觀察腮腺管走行與擴(kuò)張情況[3]。目前臨床應(yīng)用的MRI 磁場(chǎng)在1.5 T 及以上，掃描時(shí)間也得到了快速的提高且MRI 檢查無創(chuàng)、無輻射。 但目前還沒有原發(fā)性干燥綜合征 （primary Sj?gren’s syndrome，pSS）腮腺M(fèi)RI 與LSGB 分級(jí)對(duì)比性研究，因此筆者研究旨在探討腮腺M(fèi)RI 與LSGB 診斷pSS 的診斷效能及兩者分級(jí)相關(guān)性，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2019 年1 月至2020 年12 月在揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院懷疑為pSS 患者92 例， 其中男性2 例， 女性90 例；年齡25 ～80 歲，平均年齡55.1 歲（標(biāo)準(zhǔn)差12.6歲）；病程1.5 ～23.0 年。

選擇標(biāo)準(zhǔn)： ①根據(jù)2016 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College Rheumatology，ACR）診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②存在口腔（至少滿足其中一項(xiàng)：每日感到持續(xù)口干≥3 個(gè)月；成年之后腮腺反復(fù)、持續(xù)腫大；吞咽干性的食物需服用水）和眼部干燥癥狀（至少滿足其中一項(xiàng)：每日有不能忍耐的眼干癥狀，持續(xù)≥3個(gè)月；反復(fù)的沙子進(jìn)眼睛的磨砂感）；③均行腮腺M(fèi)RI與LSGB 檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭頸面部放射治療史；②活動(dòng)性丙型肝炎病毒感染；③吸毒、吸煙、酗酒史；④獲得性免疫缺陷綜合征；⑤淀粉樣變性、結(jié)節(jié)病、IgG4 相關(guān)性疾??；⑥移植物抗宿主病。

1.2 方法

1.2.1 MRI 檢查

采用德國(guó)西門子公司生產(chǎn)的超導(dǎo)型高場(chǎng)Verio 3.0 T 腮腺M(fèi)RI 檢查儀器，掃描線圈用頭顱相控陣線圈。檢查序列及掃描參數(shù)：檢查序列包括橫斷T1加權(quán)成像（T1weighted imaging，T1WI）序列、橫斷T2加權(quán)成像（T2weighted imaging，T2WI）序列、冠狀T2WI 序列和腮腺導(dǎo)管三維可變翻轉(zhuǎn)角快速自旋回波序列（threedimensional sampling perfection，3D-SPC）。 掃描參數(shù)橫斷T1WI：重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR）=710 ms，回波時(shí)間（time to echo，TE）=9.4 ms，層厚=3 mm，層間距=0.5 mm，掃描視野（field of view，F(xiàn)OV）=220 mm，平均采集次數(shù)（Average）2 次，矩陣320 × 320；橫斷T2WI：TR = 3 710 ms，TE = 95 ms，層厚= 3 mm，層間距=0.5 mm，F(xiàn)OV=220 mm，Average=2 次， 矩陣為256×256；冠狀位T2WI：TR=3 670 ms，TE=94 ms，層厚=3 mm，層間距=0.5 mm，F(xiàn)OV=220 mm，Average=2 次，矩陣為256×256；3D SPC 序列：TR=3 000 ms，TE=737 ms，層厚=0.9 mm，F(xiàn)OV=280 mm，Average=2 次，矩陣320×320。 掃描從顱底到頜下腺，范圍包括兩側(cè)腮腺，3D SPC 包括兩側(cè)腮腺導(dǎo)管。

1.2.2 圖像分析

檢查結(jié)束后參照丁長(zhǎng)偉等[5]分類方法將MRI 圖像表現(xiàn)分為4 級(jí)。0 級(jí)：腺體內(nèi)信號(hào)均勻，未見明顯脂肪信號(hào)。1 級(jí)：腺體內(nèi)稀疏分布點(diǎn)狀細(xì)條狀高信號(hào)影，腺體內(nèi)可見少許小結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)間隙清晰。2 級(jí)：腺體內(nèi)彌漫分布網(wǎng)格狀高信號(hào)影， 腺體內(nèi)彌漫分布小結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)間隙清晰。 3 級(jí)：腺體內(nèi)可見彌漫分布的斑片狀高信號(hào)影，面積＜50%，殘留腺體呈多發(fā)結(jié)節(jié)狀，腺體內(nèi)可見大范圍的高信號(hào)影。 4 級(jí)：正常腺體萎縮基本被脂肪組織替代，脂肪組織面積＞50%，分級(jí)≥1級(jí)為陽性。 MRI 圖像由2 名工作10 年以上的影像科副主任醫(yī)師進(jìn)行分級(jí)并達(dá)成一致意見。將兩側(cè)腮腺分級(jí)高的一側(cè)為該圖像MRI 分級(jí)結(jié)果。

1.2.3 唇腺活檢

患者取端坐位， 常規(guī)碘酊消毒腺體表面的皮膚，用2%利多卡因局部麻醉；下唇局部凸起明顯處為腺體，右手執(zhí)筆式持手術(shù)刀，在凸起邊緣切3 ～5 mm 的切口；有米粒大小的白色腺體凸起，用止血鉗獲得腺體組織，至少包含4 個(gè)腺體小葉的唇黏膜組織，立即放置固定液并及時(shí)送檢；然后予紗布按壓切口10 min后至完全無滲血。 參照Chisholm DM 等的標(biāo)準(zhǔn)[6]，將LSGB 結(jié)果分為0 ～4 級(jí)。 0 級(jí)：無淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。1級(jí)：少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。 2 級(jí)：中度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。3級(jí)：1 個(gè)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶。 4 級(jí)：≥2 個(gè)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶，每個(gè)浸潤(rùn)灶至少含有50 個(gè)淋巴細(xì)胞。 結(jié)果≥3級(jí)為陽性， 病理診斷結(jié)果由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的副主任醫(yī)師進(jìn)行分級(jí)并達(dá)成一致意見。

1.2.4 臨床診斷

所有臨床最終診斷為pSS 的患者， 均根據(jù)2016年ACR/EULAR 分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分： ①LSGB 淋巴細(xì)胞≥1/4 mm2，3 分；②抗SSA 抗體/Ro 抗體陽性，3分； ③至少一只眼睛眼表染色評(píng)分 （ocular staining score，OSS）≥5 分（或van Bijsterveld 評(píng)分≥4 分），1 分；④至少一只眼睛眼Schirmer 試驗(yàn)≤5 mm/5 min，1 分；⑤靜態(tài)唾液流率≤0.1 mL/min，1 分。 總分≥4 分可以診斷為pSS。

1.2.5 觀察指標(biāo)

以pSS 臨床診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)腮腺M(fèi)RI、LSGB診斷性能及兩者一致性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 腮腺M(fèi)RI與LSGB 對(duì)pSS 分級(jí)的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)性分析方法，r 值越接近1，表示兩種分級(jí)方法正相關(guān)關(guān)聯(lián)性越大。 比較腮腺M(fèi)RI 與LSGB 兩種檢查方法診斷pSS 的受試者工作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲線和曲線下面積。 P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床診斷結(jié)果

92 例可疑患者中最終確診為pSS 有63 例，其中男性1 例，女性62 例；年齡25 ～79 歲，平均年齡55.2歲（標(biāo)準(zhǔn)差13.2 歲）。 29 例非pSS 患者中，5 例口干癥，12 例糖尿病，2 例關(guān)節(jié)痛，2 例肌炎， 余8 例抗SSA 陽性無明顯臨床癥狀。

2.2 臨床診斷與MRI、唇腺活檢比較

63 例確診pSS 患者中，MRI 診斷分級(jí)陽性55例，陰性8 例。 LSGB 診斷分級(jí)陽性48 例，陰性15 例。29例非pSS 患者中，MRI 分級(jí)陽性7 例，陰性22 例。LSGB 分級(jí)陽性4 例，陰性25 例。

腮腺M(fèi)RI 診斷pSS 的靈敏度為87.3%（報(bào)告比值6.88），特異度為75.9%（報(bào)告比值3.14）；LSGB 診斷pSS 的靈敏度為76.2 %（報(bào)告比值3.2）， 特異度86.2%（報(bào)告比值6.25）。 ROC 曲線顯示腮腺M(fèi)RI 和LSGB 曲線下面積分別為0.816、0.812（圖1），兩者在pSS 診斷效能方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.3 相關(guān)性分析

腮腺M(fèi)RI 與LSGB 診斷pSS，兩組數(shù)據(jù)診斷一致性檢驗(yàn)Kappa 值為0.517，兩種診斷具有一致性。兩者分級(jí)比較采用Spearman 等級(jí)相關(guān)系數(shù)分析，關(guān)聯(lián)系數(shù)r為0.736（P ＜0.01），表示兩者呈正相關(guān)。 見表1、圖2。

表1 腮腺M(fèi)RI 與LSGB 分級(jí)比較Tab.1 Comparison of parotid gland MRI and LSGB grading

3 討論

pSS 具有極高的女性發(fā)病傾向，男女比例約1 ∶9[7]，老年及兒童較少。 平均發(fā)病年齡大約30 ～50 歲，在中國(guó)pSS 的患病率為0.29%～0.77%[8]。 該病可引起皮膚黏膜、關(guān)節(jié)肌肉、呼吸、血液、神經(jīng)等全身系統(tǒng)出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，尤其是淋巴瘤、白細(xì)胞減低、肝損傷及肺間質(zhì)性病變等，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[9]，因此盡早確診和治療pSS，可以減少并發(fā)癥的發(fā)生和提高患者的生存質(zhì)量， 腮腺M(fèi)RI 和LSGB 作為pSS的重要檢查手段， 為臨床診斷pSS 提供了重要依據(jù)。LSGB 在臨床診斷pSS 占有重要地位， 但LSGB 屬于有創(chuàng)檢查，患者不易接受。 腮腺M(fèi)RI 檢查多平面、多參數(shù)成像對(duì)軟組織顯示具有優(yōu)勢(shì)，不僅可以觀察腮腺腺體脂肪浸潤(rùn)情況，還可以進(jìn)行腮腺管成像，觀察腮腺管走行與擴(kuò)張情況。

pSS 主要侵及涎腺及淚腺等外分泌腺，腮腺是人體最大的涎腺，pSS 患者腮腺在MRI 上有特征性的改變，表現(xiàn)為腺體大小及形態(tài)的改變、腺體內(nèi)不同程度的脂肪浸潤(rùn)[10]，且不需注射造影劑顯示腮腺管的形態(tài)與擴(kuò)張情況。 筆者研究中腮腺M(fèi)RI 診斷pSS 的靈敏度為87.3%，特異度75.9%，與以往的研究[11，12]比較，靈敏度高、特異度低，分析其原因?yàn)?，筆者研究采用的是2016 年標(biāo)準(zhǔn)所選取的患者有干燥癥狀， 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分， 經(jīng)過篩選導(dǎo)致靈敏度升高而特異度下降，在van Nimwegen JF 等[13]研究中也證實(shí)了這樣觀點(diǎn)。2016 年診斷標(biāo)準(zhǔn)與以往的標(biāo)準(zhǔn)比較具有更高的靈敏度但特異度低。 LSGB 是診斷pSS 的重要依據(jù)[14]，pSS患者涎腺被侵及后在病理活檢可見淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)并形成慢性炎癥，約四分之一的pSS 患者淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶周圍發(fā)現(xiàn)生發(fā)中心[15]。 在筆者研究中LSGB 診斷pSS 的靈敏度為76.2%，特異度為86.2%，與以往的研究[16]一致。 在2016 年診斷標(biāo)準(zhǔn)中占有很大的權(quán)重，但是LSGB 只顯示淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)巢，并不能揭示腺體破壞程度，脂肪的沉積程度和腮腺功能障礙的嚴(yán)重程度是相似的，而且LSGB 存在風(fēng)險(xiǎn)，患者在接受取標(biāo)本的過程中感覺痛苦，術(shù)后也會(huì)有出血，有的患者還出現(xiàn)發(fā)炎現(xiàn)象，可能并發(fā)局部感覺喪失。 筆者研究中腮腺M(fèi)RI 診斷pSS 的靈敏度87.3%高于LSGB，兩者的曲線下面積相似，Spearman 等級(jí)相關(guān)系數(shù)分析，關(guān)聯(lián)系數(shù)r 為0.736，兩者呈正相關(guān)，腮腺M(fèi)RI 檢查分級(jí)越高說明腺體內(nèi)脂肪浸潤(rùn)越重，與pSS 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)， 且腮腺M(fèi)RI 檢查相對(duì)于LSGB 更容易操作、無創(chuàng)，因此可以考慮用MRI 檢查作為L(zhǎng)SGB 前的篩查檢查。

在63 例pSS 患者中MRI 診斷假陰性有8 例，分析發(fā)現(xiàn)這8 例患者口眼干燥時(shí)間均在1 年以內(nèi)， 提示常規(guī)腮腺M(fèi)RI 對(duì)于腺體的早期病變顯示不敏感， 但是近幾年也有學(xué)者研究新序列在早期pSS 中的應(yīng)用[10，17]。LSGB 假陰性有15 例，分析其原因可能為：①病理活檢是人為切取部分腺體組織， 存在漏診的可能性；②部分患者沒有或者只有少許淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，尚未形成淋巴聚集巢，未能達(dá)到診斷陽性的標(biāo)準(zhǔn)。 29 例非pSS患者中MRI 假陽性7 例， 自身免疫性疾病隨著病情的進(jìn)展腮腺可以表現(xiàn)為大小的改變， 腺體回聲不均，導(dǎo)致假陽性的存在。

LSGB 假陽性有4 例， 這4 例患者年齡均較大，腺體均發(fā)生了萎縮。在兩者的分級(jí)比較中發(fā)現(xiàn)對(duì)于腺體受累較重的分級(jí)一致性較高，對(duì)于1、2 級(jí)的分級(jí)例數(shù)有較明顯的差別，主要原因可能是兩種診斷方法的標(biāo)準(zhǔn)不同導(dǎo)致的，且診斷陽性的pSS 患者主要分級(jí)在2、3 兩級(jí)，隨著對(duì)于該病的認(rèn)識(shí)的提高，患者都積極治療，重型病例逐漸下降。

綜上所述， 腮腺M(fèi)RI 能夠較好地顯示腺體大小及腺體內(nèi)信號(hào)的改變，可以評(píng)估病情的進(jìn)展并且有較高的靈敏度，可以作為臨床診斷pSS 的重要手段。 更有意義的是，MRI 檢查無創(chuàng)， 能夠很大程度地減輕患者穿刺活檢的痛苦，是臨床確診pSS 患者的重要篩查手段，為臨床確診、治療及隨訪提供重要依據(jù)。