致病基因變體會導(dǎo)致心力衰竭

據(jù)Reichart D 2022 年8 月5 日[Science，2022，377（6606）：eago1984-eago1984.]報道，北美洲、歐洲和亞洲6 個國家的54 名研究人員研究結(jié)果表明，不同的基因缺陷以不同的方式導(dǎo)致心力衰竭。 對來自健康心臟和衰竭心臟的細(xì)胞的首次全面單細(xì)胞分析，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致心肌病患者心力衰竭的分子和細(xì)胞機(jī)制由該患者攜帶的特定基因變體決定。

這項新的研究顯示，細(xì)胞類型組成和基因激活圖譜根據(jù)這些基因變體而變化。 美國布萊根婦女醫(yī)院、加拿大阿爾伯塔大學(xué)、德國北威州心臟病與糖尿病中心、波鴻魯爾大學(xué)和英國帝國理工學(xué)院采集了61 例衰竭心臟和18 例健康供者心臟（作為對照）的大約88 萬個細(xì)胞，對其激活的基因進(jìn)行研究。

研究人員首先對擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy,DCM）進(jìn)行研究。DCM 是導(dǎo)致心臟移植的最常見的心力衰竭形式。它涉及到心室壁的擴(kuò)張，特別是在左心室，即心臟的主要動力泵區(qū)。 心肌變得虛弱，損害了心臟的收縮和泵血能力，最終導(dǎo)致心力衰竭。研究人員研究了攜帶通常導(dǎo)致心肌病的不同基因突變的患者的心臟組織。 這些基因突變發(fā)生在心臟中具有不同功能的蛋白中，分析表明，這些突變引發(fā)了不同的反應(yīng)。 在單細(xì)胞水平上研究了心臟組織中的致病基因變體，精確地描繪出特定的致病變體如何驅(qū)動心臟功能障礙。 通過使用單細(xì)胞測序方法，對每種心臟細(xì)胞類型和眾多亞型進(jìn)行了逐一分析。 研究人員精確地描述了每個心臟中的各種突變，并將它們相互比較，以及與健康心臟和擴(kuò)張、功能障礙的原因不明的心臟進(jìn)行比較。 在基因水平，可以看到心肌病并不統(tǒng)一地引發(fā)相同的病理途徑。相反，不同的突變誘發(fā)了特異性的反應(yīng)和一些共同的反應(yīng)，從而導(dǎo)致了心臟衰竭。這些基因型特異性的反應(yīng)指出了治療機(jī)會，可能為開發(fā)精確的目標(biāo)干預(yù)措施提供信息。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在DCM 中觀察到的纖維化，即結(jié)締組織的異常生長并不是由心臟中成纖維細(xì)胞數(shù)量增加引起的。這些細(xì)胞的數(shù)量保持不變。但現(xiàn)有的細(xì)胞變得更加活躍，產(chǎn)生更多的胞外基質(zhì)，填補(bǔ)結(jié)締組織細(xì)胞之間的空間。研究人員沒有觀察到心臟成纖維細(xì)胞的過度產(chǎn)生， 而只是觀察到細(xì)胞亞型比例的轉(zhuǎn)變， 其標(biāo)志是專門產(chǎn)生胞外基質(zhì)的成纖維細(xì)胞數(shù)量的增加。 這一現(xiàn)象在RBM20 基因突變的患者的心臟中特別明顯。 單細(xì)胞測序顯示，在擴(kuò)張的心臟中存在著一系列這樣的基因型特異性差異。

研究人員還分析了心律失常性心肌?。╝rrhythmogenic cardiomyopathies，ACM），心肌細(xì)胞越來越多地被脂肪和結(jié)締組織細(xì)胞所取代，特別是在右心室。 盡管這種形式的心肌病也可以由幾個基因的突變引起，但是研究人員主要分析了PKP2 基因。 比較了從右心室和左心室獲得的細(xì)胞的信號傳導(dǎo)途徑。研究結(jié)果確定了這種類型的心肌病患者的心肌中細(xì)胞脂肪產(chǎn)生增加的原因。從心臟高度特異化的細(xì)胞中獲得的精確分子特征讓人們能夠預(yù)測細(xì)胞之間的通信途徑。 心肌病的不同遺傳原因與細(xì)胞通信網(wǎng)絡(luò)的特定畸變有關(guān)。 這是驅(qū)動心肌病的特定機(jī)制的明顯證據(jù)。 研究人員利用人工智能從所有這些數(shù)據(jù)中開發(fā)出一種模型。 基于各種心臟細(xì)胞類型中分子變化的具體模式，該算法可以高度自信地預(yù)測哪種突變——證實(shí)基因和細(xì)胞激活的差異與特定基因的致病變體有關(guān)。