特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎的治療方法探討：2例病例報告并文獻復習

何光建，薛興森，陳貝克，儲衛(wèi)華，林江凱

肥厚性硬腦膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）是一種以顱內硬腦膜彌漫性或局灶性增厚和纖維化炎性反應為特征的一組神經系統少見疾病的總稱，一般根據病因分為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎（idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis，IHCP）及繼發(fā)性肥厚性硬腦膜炎（secondary hypertrophic cranial pachymeningitis，SHCP）兩 大類[1]，其中IHCP較罕見。目前該類患者的治療手段主要是應用皮質類固醇激素，但伴隨IHCP 的纖維化，患者可能對包括類固醇和免疫抑制劑在內的藥物治療無效[2]。對于藥物治療無效的患者，因病情的發(fā)展而嚴重危急生命時，應考慮緊急進行神經外科治療。但目前國內外極少有IHCP進行外科干預的報道，故缺少相關指南規(guī)范其具體治療方法?，F將我院發(fā)現的2 例IHCP 患者（其中1 例為手術患者）的臨床表現、影像學特征及治療經驗回顧性總結。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我科收治的IHCP患者2例，2例患者均以頭痛為首發(fā)癥狀，病例1以頭昏、伸舌左偏、言語不清為特點；1例患者經活檢明確診斷，另一例患者診斷依據病史和影像學特點臨床診斷。

1.2 方法

收集資料并分析。通過Pubmed、知網數據庫，輸入關鍵詞“idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis”或“特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎”，收集近5年所有相關文獻（截止時間2021年2月28日），得到關于106 例HCP 患者的病例報道。對符合條件的所有病例采取描述性統計，并從臨床癥狀和治療方法進行分析。

2 結果

2.1 病例資料

2.1.1 病例1 患者，女，60歲，因“反復頭痛，頭昏，伸舌左偏2年，言語不清1月”于2016年3月28日收入我院神經內科。患者于2014年左右無明顯誘因出現頭昏，昏沉感，無視物旋轉，惡心、嘔吐，無站立不穩(wěn)等，并發(fā)現伸舌左偏，診斷“慢性主觀性頭暈；伸舌左偏待查”，予以黛力新等治療，頭昏有所改善。此后，逐漸間斷出現較多軀體癥狀，如頭痛、口腔不適、腰痛、失眠、心慌、坐立不安等，在口腔科、神經科、五官科等多科室就診。因頭痛于2014年再次就診，考慮緊張型頭痛等，予以“阿米替林半片/晚，妥泰25 mg/晚”，服用1年左右。于2016年2月開始出現言語不清，開始癥狀間斷出現，診斷為舌下神經癱瘓，建議度羅西汀30～60 mg/晚，托吡酯25 mg/晚；但服藥無依從性，患者自行停藥。半月后開始癥狀較為持續(xù)，并出現飲水嗆咳，無明顯吞咽困難等。體格檢查：伸舌左偏，左側舌肌萎縮。輔助檢查：MRI 增強平掃提示延髓、小腦扁桃體及上段頸髓輕度受壓，第四腦室下部受壓變窄，幕上腦室擴張積液；左側顳部硬腦膜、橋腦、延髓及上段頸髓水平相應硬腦（脊）膜、左側小腦幕及小腦半球硬腦膜增厚（圖1A～C）。入院后給予甘露醇125 mL+氫化潑尼松10 mg 靜滴治療，癥狀無明顯緩解。入院后，完善術前檢查，無絕對手術禁忌證，在全麻下行后顱窩減壓并成形術+硬腦膜病變活檢術。術中硬脊膜張力較高、發(fā)白，Y 型切開硬膜，見硬膜厚2～3 mm，質地韌，取少許送冰凍，回報見大量淋巴細胞浸潤，考慮炎癥性病變。術后病理：（硬腦膜）組織提示腦膜可見纖維化、鈣化及少量炎性細胞浸潤（圖1D）；免疫組化染色：CK（－）、陽性對照（＋），CD3（＋）、陽性對照（＋），CD20（＋）、陽性對照（＋），Ki67陽性細胞數＜5%、陽性對照（＋），CD68（＋）、陽性對照（＋），CD138（＋），CD34血管（＋）、陽性對照（＋）。術后給予甘露醇125 mL+氫化潑尼松10 mg 靜滴3 次/日，治療10 d，飲水嗆咳癥狀消失，語言清晰，無其他神經系統陽性體征。術后復查MR 增強平掃提示治療后左側顳部硬腦膜、橋腦、延髓病變較治療前明顯縮?。▓D1E、F）。出院后繼續(xù)口服激素醋酸地塞米松片2 mg 維持，隨訪12月病情穩(wěn)定。

圖1 病例1的術前及術后MR增強及病檢結果

2.1.2 病例2 患者，男，45 歲，因“間斷頭痛，睡眠差4月”于2017年2月16日入住我院?；颊哂?016年10月10日感冒后出現頭痛，睡眠變差，無惡心、嘔吐，無畏寒、發(fā)熱，無肢體麻木、乏力。曾行頭顱CT檢查未見明顯異常，頭痛反復發(fā)作，進一步行腦電圖檢查未見明顯異常；血常規(guī)示白細胞計數增高，考慮上呼吸道感染。給予都梁膠囊、阿奇霉素腸溶膠囊口服，頭痛癥狀有所好轉，睡眠無明顯改善?；颊咦杂X睡眠進一步變差，頭痛持續(xù)存在，脖子僵硬。后就診于心理門診，考慮精神緊張導致睡眠差，引起頭痛，給予右佐匹克隆片治療。入院前11 d開始睡前服用1.5 mg，睡眠明顯改善，但頭痛仍存在，呈脹痛，常于午后出現，活動時頭痛加重，靜止不動時可有所緩解，無惡心、嘔吐，無肢體麻木、乏力及其他不適。進一步行頭顱MRI 檢查提示：雙側小腦幕、大腦鐮中后份不均勻性增厚，異常強化。體格檢查：粗測視力降低，間斷頭痛，無惡心、嘔吐，余無明顯異常。輔助檢查：頭顱MRI 示：雙側小腦幕、大腦鐮中后份不均勻性增厚，增強后可見明顯強化。中線結構居中，無偏移（圖2A～C）。全身PET-CT 示：小腦幕不均勻增厚，考慮慢性炎性病變（結果未示）。入院后行腰椎穿刺測得顱內壓為230 mmH2O。入院后給予甘露醇125 mL+氫化潑尼松10 mg 靜滴治療，期間輔以間斷腰穿，治療2周后復查頭顱MRI提示雙側小腦幕、大腦鐮中后份病變較治療前明顯縮?。▓D2D～F）。再次行腰穿測顱壓降至正常范圍，頭痛明顯緩解。出院后繼續(xù)口服激素醋酸地塞米松片2 mg維持，隨訪12月病情穩(wěn)定。

圖2 病例2治療前后MR增強掃描

2.2 文獻復習資料

通過搜索關鍵詞“idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis”或“肥厚性硬腦膜炎”，共搜索到IHCP 患者106例。

2.2.1 臨床表現 IHCP 患者以頭痛為首發(fā)癥狀（約92%）。此外，由于硬腦膜對顱神經壓迫部位的不同，還有患者以視力障礙（約5.8%）、吞咽功能障礙（約1.1%）、聽力障礙（約0.6%）、眼球運動障礙（約0.5%）為首發(fā)癥狀。有約76.6%的患者合并顱神經受累，其中顱神經Ⅱ受累約43.1%，顱神經Ⅲ受累約38.4%，顱神經Ⅳ受累約7.5%，顱神經Ⅴ受累約11.4%，顱神經Ⅵ受累約28.5%，顱神經Ⅷ受累約5.0%，其余顱神經受累表現約4.5%。

2.2.2 治療方法 IHCP 患者主要以神經免疫學治療為主（約99.2%）。類固醇是所有報告病例的主要治療手段，通常采用潑尼松龍（約70.2%）或甲強龍（約45.2%），且約37.8%的患者使用甘露醇降低顱內壓。此外，在一些報告中，采用如硫唑嘌呤（約2.5%）、甲氨蝶呤（約1.2%）、環(huán)磷酰胺（約3.6%）或腦室內注射阿糖胞苷（約1.2%）等免疫調節(jié)劑，對于病程遷延且復發(fā)的病例進行治療。此外，僅有一例患者采取手術治療（內鏡下第三腦室造瘺術）。治療后多數患者（約89.5%）的臨床癥狀和影像學表現均有所改善。

3 討論

異常的硬膜增厚可見于淋巴瘤、硬膜癌病、腦膜瘤/脊膜瘤和結核病等[3]。此外，系統性自身免疫性疾?。唇Y節(jié)病、肉芽腫伴多血管炎、類風濕性關節(jié)炎、貝歇氏病、狼瘡）、結核病、梅毒、囊蟲病、萊姆病和真菌感染等因素也能引起硬膜增厚[3-7]。當患者沒有明確或特異性疾病，且硬膜因非特異性炎癥而增厚時，則可診斷為IHP[3]。研究顯示，在IHP 患者中約有78.9%為病灶僅位于顱內的IHCP患者，約有13.2%的患者是病灶僅位于硬脊膜的特發(fā)性肥厚性硬脊膜炎（idiopathic hypertrophic spinal pachymeningitis，IHSP），另約有7.9%的IHP 患者硬脊膜和硬腦膜病灶同時存在[8]。IHCP發(fā)病率約為3/100 000人，患者通常在60～70歲時起病[9]，且男性發(fā)病率明顯高于女性[10]，亦有研究顯示在我國女性發(fā)病率高于男性[11]。本文2 例患者既往無鼻竇炎、中耳炎、乳突炎等相關病史，腰穿查腦脊液細菌、真菌、隱球菌、腦脊液抗酸染色涂片等均為陰性，腦脊液蛋白、氯化物、糖含量及白細胞數等均正常，考慮不是細菌自解感染所致，可能與潛在的自身免疫病有關[11]。

約有92%的IHCP 患者以頭痛為首發(fā)癥狀[10]。頭痛可能由硬腦膜炎性刺激及因硬腦膜增厚所致的顱內壓增高共同作用所引起[12]。如果增厚的硬腦膜壓迫眶上裂或海綿竇，可引起Tolosa-Hunt綜合征，其表現主要包括Ⅱ～Ⅵ顱神經麻痹和隨之而來的視力改變、眶后疼痛和眼外肌麻痹等癥狀[13]。如若顱中窩、后窩的鐮幕交界處及小腦天幕受累，可能會導致小腦共濟失調和/或Ⅵ～Ⅻ顱神經麻痹癥狀[12]。隨著病程的進展，更廣泛的腦膜因非特異性炎癥改變而出現纖維化時（如病變累及基底或半球硬腦膜時），除了神經結構的局灶性壓迫癥狀所引起的顱神經麻痹，還可能引起如認知能力減退、精神癥狀[14]、垂體功能低下[15]及癲癇發(fā)作[2]等表現。IHCP患者同時也可能并發(fā)硬脊膜增厚，硬脊膜病變多見于頸椎和胸椎，因壓迫節(jié)段不同，可能會出現相應節(jié)段的肢體無力、麻木、癱瘓、括約肌功能障礙和其他神經根性疾病[8,10]。報道顯示，IHCP 患者多因Ⅱ～Ⅵ顱神經受壓而產生相應癥狀[16]。本組病例2以顱神經Ⅱ受損癥狀為主要表現，可能和受累硬膜主要集中于雙側小腦幕、大腦鐮中后份有關；而病例1患者主要以頭痛及顱神經Ⅻ受損癥狀為主要表現，這可能與病變主要集中于后顱窩及小腦幕相應硬腦（脊）膜有關。之前國外有文獻報道，彌漫性厚腦膜腫大和多灶結節(jié)性病變占據后顱窩，可能導致神經結構擁擠，造成小腦扁桃體在枕骨大孔下方向下移位[17]。本組病例2 還伴發(fā)獲得性Chiari 畸形（Acquired Chiari malformation，ACM）、腦積水，這是國內第一次報道有關IHCP 后的這些罕見表現。盡管Chiari 畸形的機制仍有待闡明，但解剖變異（包括異常腦膜增厚）被認為是導致顱后窩擁擠和小腦扁桃體向下突出的因素[18]。目前對于IHCP 的治療主要以神經免疫學治療為主，但對于藥物治療無效，且出現嚴重癥狀的患者，可能需要緊急進行神經外科治療。

目前，IHP普遍被認為是一種潛在的自身免疫性疾病[2]。類固醇是所有報告病例的主要治療手段，治療上通常采用潑尼松龍或甲基潑尼松龍，每天20～60 mg，至少2～4 周，之后在幾個月到幾年內緩慢減量[19]。多數患者在經此治療后，臨床癥狀和影像學表現均有所改善[20-22]；但也有報道顯示，約有40%的患者使用類固醇可能會導致病情惡化或出現新的糖尿病[23]。此外，IHCP 對類固醇的耐藥性和因類固醇用量逐漸減少所導致的疾病復發(fā)經常被報道[24]。在一些報告中，因該病的病程是慢性和復發(fā)性的，需使用免疫調節(jié)劑進行更積極的治療，如硫唑嘌呤[25]、甲氨蝶呤[26]、環(huán)磷酰胺[27]或腦室內注射阿糖胞苷[28]等。這些治療在一定程度上，有助于緩慢減少類固醇的使用，在一些難治性病例中有著較好療效。此外，也有報道顯示單克隆抗體的利妥昔單抗可對類固醇難治的患者產生較好的治療作用[13]，但該藥的治療效果可能仍然與硬膜纖維化程度有關[29]，且該藥對于此適應證的治療仍需我國監(jiān)管部門批準。本組2 例患者中，均采取甘露醇125 mL+氫化潑尼松10 mg 靜滴的方式進行保守治療，病例2 在治療后癥狀明顯緩解，出院后口服激素醋酸地塞米松片隨訪未復發(fā)；而病例1在治療后癥狀無明顯改善，筆者認為其主要原因是由于病變集中于后顱窩及小腦幕相應硬腦（脊）膜，對后顱窩壓迫重；此外患者病程較長，可能導致硬腦膜纖維化程度高，病理改變已經無法逆轉，故內科治療效果并不理想。

對于藥物治療無效的患者，當出現神經功能缺損和癲癇發(fā)作等嚴重癥狀時，或出現如非交通性腦積水和/或ACM時，因病情嚴重危及生命，故考慮緊急進行神經外科治療。臨床上，極少有IHCP 合并腦積水的報道出現，故缺少相關指南規(guī)范其具體治療方法。目前，筆者認為對于IHCP 后單純合并非交通性/梗阻性腦積水的患者，對腦積水情況進行分流手術，從而緩解壓迫性癥狀；對于IHCP 后合并ACM 的患者，因后顱窩壓迫較嚴重，在內科治療無效的情況下，需要進行后顱窩減壓手術，具體手術需要根據解剖部位的不同，制定手術方案。對于以上目的，外科治療可主要采取腦室-腹腔分流術（ventriculo-peritoneal shunt，VPS）、內鏡下第三腦室造瘺術（endoscopic third ventriculostomy，ETV）及枕下入路的C1 椎板切除+后顱窩減壓等方式進行手術。VPS是目前治療兒童和成人腦積水最常見的治療方法，但同時有文獻報道約有40%的患者，出現了諸如引流管阻塞、感染和斷裂等并發(fā)癥[30,31]。ETV 作為一種傳統VPS 的替代途徑，能恢復生理性腦脊液流，避免與VPS放置相關的已知風險[32]。此方法也在之前報道的一例HCP伴發(fā)腦積水的兒童患者中，取得了良好的治療效果[33]。而對于病例1，由于病變集中于后顱窩及小腦幕相應硬腦（脊）膜，考慮腦積水主要繼發(fā)于ACM所致；此外患者的后組顱神經壓迫為主要癥狀，考慮壓迫癥狀主要同該水平腦膜增厚導致的小腦扁桃體向下移位和第四腦室出口阻塞相關，單純的腦脊液分流可能無法完全緩解患者癥狀，故采取枕下入路的C1椎板切除+后顱窩減壓等方式進行手術。在術后，患者應繼續(xù)進行神經免疫治療，控制病變的發(fā)展。

綜上所述，IHCP 的臨床表現缺乏特異性，確診應結合臨床特征、實驗室結果、影像學表現及病理結果。本文對IHCP的治療方法進行了回顧，特別是在缺少相關指南規(guī)范的情況下，對IHCP的神經外科治療的適應證、手術方式等方面進行總結，為今后臨床醫(yī)生合理選擇神經免疫治療方法和/或神經外科治療方法提供參考。