韋企平從肝論治Leber遺傳性視神經(jīng)病變臨證經(jīng)驗(yàn)

董葉青，韋企平，王子楊，郭宣辰，王子彤，孫艷紅

Leber 遺傳性視神經(jīng)病變(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)是一種母系遺傳的視神經(jīng)疾病，最早由Leber于1871年提出并命名。該病因線粒體脫氧核糖核酸（mtDNA）位點(diǎn)突變所致,自1988 年Wallance 等發(fā)現(xiàn)第1 個與LHON 相關(guān)的突變位點(diǎn)G11778A 以來，迄今已發(fā)現(xiàn)60 多個與LHON 相關(guān)的突變位點(diǎn)，其中G11778A，T14484C，G3460A 為原發(fā)突變位點(diǎn)。青少年男性發(fā)病居多,患者視力急性或亞急性下降、視野中心或旁中心暗點(diǎn)、色覺障礙，最終視力嚴(yán)重?fù)p害[1]。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，人群中約每30,000 人中就有1 例是LHON[2]，國內(nèi)雙眼發(fā)病的病因不明的視神經(jīng)疾病中約20%～40%最終確診是LHON[3]。

韋企平教授（以下簡稱“韋老師”）是中醫(yī)眼科世家韋氏眼科第四代學(xué)術(shù)繼承人，臨證時將眼底辨證與全身辨證相結(jié)合，形成“中西互參、病證結(jié)合”的診斷思路；其講究以人為本，在診治過程中重視整體、精神、環(huán)境等多方面因素對病情和治療的影響，遵循“局部→雙眼→全身→心理→社會”的診療思維模式。治療LHON 時多從肝論治，現(xiàn)將韋老師治療LHON的經(jīng)驗(yàn)介紹如下。

1 中醫(yī)對LHON的認(rèn)識

LHON 病情發(fā)展，均可出現(xiàn)不同程度視神經(jīng)萎縮，故中醫(yī)將其歸類于青盲范疇。青盲最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，至隋代的《諸病源候論·目病諸候》[4]中云：“青盲者，謂眼本無異，瞳子黑白分明，直不見物耳”，對本病進(jìn)行較詳細(xì)的描述。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為青盲與肝密切相關(guān)，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》[5]云：“肝氣通于目，肝和則目能辨五色矣”，肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，肝氣條達(dá)，玄府通暢則目能辨色，朱華英等[6]認(rèn)為視神經(jīng)萎縮的病機(jī)是以精陽之氣失于升發(fā)、目中玄府閉塞為主,并以升陽開竅、宣通玄府為基本治則，在臨床上采用頭部穴位聯(lián)合眼周穴位進(jìn)行針刺，取得滿意療效。若情志抑郁，肝氣不舒則失調(diào)達(dá)，氣滯血凝，目失榮養(yǎng)而視物不見，孫河[7]通過多年臨床經(jīng)驗(yàn)將疏肝解郁，通竅明目作為青光眼視神經(jīng)萎縮的基本治療原則。韋老師[8]認(rèn)為，氣為人體一切功能活動正常運(yùn)行的根本，氣和則臟腑氣機(jī)不失其度,相反則氣、血、津液運(yùn)行失常產(chǎn)生瘀血，瘀血不去，新血不生，不能上榮于目，神光不明。肝木藏血，腎水藏精，腎為肝之母，精能化血，肝腎同源，密不可分。目視精明賴以精血濡養(yǎng)，目竅通利依賴于肝腎之氣充足。正如《圣濟(jì)總錄》[9]所云：“由肝腎氣虛精血衰弱，不能上榮，故目盲而無所見也”。因此，目疾多責(zé)肝腎，亦是LHON 的重要致病因素。孫艷紅等[10]對LHON 的中醫(yī)體質(zhì)學(xué)研究表明，LHON 發(fā)病與氣郁質(zhì)、陰虛質(zhì)的中醫(yī)體質(zhì)聯(lián)系緊密，故從肝論治是治療LHON的重要思路。

2 從肝分期論治

韋老師認(rèn)為本病發(fā)生與情志因素密不可分，病機(jī)多與肝郁相關(guān)。氣機(jī)郁滯、肝腎不足、氣血運(yùn)行失常為本病基本病理?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》[11]曰：“氣血不和，百病乃變化而生”，患者情志不遂使肝氣郁結(jié)，肝失疏泄，氣機(jī)不暢可致全身氣血津液運(yùn)行失常，津血停滯，不能上達(dá)于目，發(fā)為本病。本病發(fā)生年齡段多為青少年，正值青春期加之學(xué)業(yè)或就業(yè)壓力大，突然快速雙眼先后視力明顯下降近失明，必有焦慮不安，情緒波動，甚者急躁易怒。

故疾病初期患者多因情志不遂致肝氣不舒，氣血運(yùn)行受阻，不能上達(dá)于目而引發(fā)本病，為肝郁氣滯證。臨床可見雙眼先后急性視力下降，無眼脹眼痛，全身伴有心煩，胸脅脹滿，善太息，舌質(zhì)紅，苔白，脈弦細(xì)。眼底多見視盤色紅或正常。方藥以韋氏逍遙散驗(yàn)方加減為主，主要包括柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)、甘草、枸杞子、菊花等。本病病程長，病久必郁多瘀，加之無論中藥或西藥難以短期改善視力，肝郁氣滯加重，可致肝氣橫逆犯脾，出現(xiàn)脾胃失調(diào)，氣血生化不足，導(dǎo)致肝郁血虛證，四診常有面色萎黃、頭暈、納呆、腹?jié)M、郁悶，失眠，脈弦細(xì)及舌淡苔白。眼底可見視盤顏色變淡萎縮。治法改為養(yǎng)血柔肝為主，疏肝理氣為輔。方藥用青盲一號化裁方加減，主要包括黨參、當(dāng)歸、柴胡、炒白術(shù)、茯苓、枸杞子、菊花、石菖蒲、枳殼、女貞子、甘草等。肝郁日久，郁而化熱，耗傷陰精，目竅失養(yǎng)萎閉，亦致此病?！皻庥杏啾闶腔稹保膊〗K末期，肝郁化火，火為陽邪，燔灼肝腎真陰，陰精耗傷，目竅失滋，神光不明?；颊吒文I陰虛，臨床為視力下降伴有咽干口燥，低熱盜汗，五心煩熱，舌色紅，舌質(zhì)偏干，苔少，脈細(xì)澀。眼底可見視盤蒼白萎縮加重，治法以滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)陰明目，兼以疏肝。方劑用明目地黃湯加減，藥物組成為柴胡、當(dāng)歸、五味子、熟地黃、山藥、山萸肉、牡丹皮、澤瀉、茯苓、楮實(shí)子、枸杞子、太子參、石菖蒲等。

3 病案舉隅

3.1 病例1

馮某，男，13 歲，因雙眼視力下降1 個月，于2020 年4 月17 日在北京東方醫(yī)院眼科門診就診?；颊? 個月前因感冒后（無發(fā)熱）出現(xiàn)雙眼視力下降，無眼球轉(zhuǎn)動痛。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“雙眼球后視神經(jīng)炎”，予潑尼松龍片等藥物治療，效果不佳。既往體健，無家族史?；颊唠p眼視物模糊，平素性情急躁，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈弦。查視力：雙眼0.2，矯正不提高；眼壓：右眼20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼18 mm Hg。雙眼前節(jié)無異常。眼底：雙眼視盤邊界清，顳側(cè)偏淡，鼻側(cè)紅潤，盤緣血管無明顯擴(kuò)張。Octopus 視野平均缺損度（mean defect，MD）：右眼，-11.4 dB；左眼，-16.5 dB（圖1A、1B）；圖形視覺誘發(fā)電位(picture-visual evoked potential，P-VEP）：雙眼P100 波潛伏期延遲，振幅降低。頭部及眼部CT：未見異常?；驒z測：線粒體DNA G11778A（+）。西醫(yī)診斷：雙眼Leber 遺傳性視神經(jīng)病變；中醫(yī)診斷：青盲（肝郁氣滯）。治法：疏肝解郁，清熱涼血。方藥：韋氏逍遙散驗(yàn)方加減，當(dāng)歸15 g、赤芍10 g、白芍10 g、茯苓15 g、白術(shù)15 g、甘草6 g、牡丹皮15 g、梔子10 g、枸杞子10 g、菊花10 g、柴胡10 g、郁金10 g。30劑，每日1劑水煎服，早晚飯后約1 h服藥。

二診（2020 年5 月14 日）：服藥近1 個月后患者自覺雙眼視力提升。視力，右眼0.25，左眼0.4。眼底視盤顳側(cè)色淡明顯。視野雙眼中心暗點(diǎn)，周邊部不規(guī)則缺損。遂調(diào)整中藥方劑，改用柴胡參術(shù)湯，治法：疏肝解郁，補(bǔ)腎明目。處方：生地黃10 g、熟地黃10 g、當(dāng)歸10 g、川芎10 g、白芍10 g、炒白術(shù)10 g、炙甘草10 g、黨參10 g、柴胡10 g、青皮10 g。30 劑，服法同前。

患者服藥期間自覺視力逐漸提升，又自行服上方60劑。

三診（2020 年8 月26 日）：視力，右眼0.8，左眼1.0。眼底視盤色淡，顳側(cè)蒼白。視野中心暗點(diǎn)消失，周邊部仍有不規(guī)則缺損，敏感度較前明顯好轉(zhuǎn)。根據(jù)其眼底出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮的征象，改用明目地黃湯加減，柴胡10 g、當(dāng)歸10 g、五味子10 g、生地黃10 g、熟地黃10 g、山藥10 g、山萸肉10 g、牡丹皮10 g、澤瀉10 g、茯苓10 g、楮實(shí)子10 g、枸杞子10 g、太子參20 g、石菖蒲10 g，14劑，服法同前。

四診（2020 年9 月9 日）：患者雙眼視力恢復(fù)至1.0。眼底視盤色蒼白，邊界清。視野（圖1C、1D），MD，右眼-8.8 dB；左眼-7.9 dB。囑患者交替服用明目地黃水蜜丸及杞菊地黃濃縮丸，以鞏固療效。

圖1 患者馮某治療前后的視野圖

按語：本例患者就診時病程尚短，眼底視盤顏色尚紅潤，未出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮的改變，屬于疾病早期，患者平素性情急躁易怒，辨證為肝郁氣滯型。考慮病機(jī)為肝氣不舒，氣滯血瘀，不能輸精于目，視力下降。韋老師治療以疏肝解郁為主，輔以清熱涼血，并注重對患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，囑其調(diào)暢情志。方用韋氏逍遙散驗(yàn)方加減。該方在逍遙散（《太平惠民和劑局方》）的基礎(chǔ)上加減化裁，去生姜、薄荷辛香耗散之品，柴胡疏肝解郁，調(diào)達(dá)肝氣，為君藥；白芍?jǐn)筷幯a(bǔ)血、養(yǎng)血柔肝，得柴胡，一散一斂，補(bǔ)肝體以助肝用，又防柴胡疏泄太過；當(dāng)歸養(yǎng)血兼可活血，血充則肝柔；歸、芍與柴胡相配使血和而肝氣柔；白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣，助中焦樞機(jī)復(fù)運(yùn)，得柴胡之升陽使清陽上注于目；赤芍、牡丹皮、梔子清熱涼血；枸杞子、菊花清肝明目。二診時，患者視力有所提升，但視野中心缺損仍明顯，眼底視盤顳側(cè)色淡加重，故將中藥湯劑改為柴胡參術(shù)湯。該方較之韋氏逍遙散驗(yàn)方，在疏肝解郁的基礎(chǔ)上加強(qiáng)益氣養(yǎng)血。方中青皮善疏肝破氣，助柴胡疏理肝氣，使氣機(jī)通利則血行無阻，黨參、白術(shù)、甘草益氣健脾使氣血生化有源；生、熟地黃并用滋陰養(yǎng)血兼涼血；當(dāng)歸、白芍、川芎養(yǎng)血活血明目，且川芎為血中氣藥，和專司疏理氣機(jī)的柴胡配合相得益彰，使補(bǔ)益氣血之品藥到病所?；颊邎?jiān)持服藥后病情明顯好轉(zhuǎn)，視力恢復(fù)正常，視野也明顯改善。三診時患者雖視力正常，但眼底視盤已明顯變白，遂將辨證思路調(diào)整為以滋補(bǔ)肝腎為主，方選用明目地黃湯加減，全方滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)陰明目。四診時患者視力穩(wěn)定恢復(fù)，囑其繼服中成藥鞏固療效。

3.2 病例2

王某，男，19 歲，因雙眼先后視力下降1 年，于2020年3月6日就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院眼科門診?；颊?年前無明顯誘因發(fā)現(xiàn)右眼視物模糊，未予重視，10個月前左眼也出現(xiàn)視力下降，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“右眼視神經(jīng)炎，雙眼Leber病待排”，予大量糖皮質(zhì)激素沖擊治療及營養(yǎng)神經(jīng)治療，效果不佳。治療過程中基因檢測回報mtDNA T14484C（+)，遂就診于眼科門診。既往體健，否認(rèn)家族史。初診時患者雙眼視物模糊，兩顴潮紅、夜間低熱、盜汗，易急躁，舌紅苔薄黃，脈細(xì)數(shù)。視力：右眼0.04，左眼0.05，矯正不提高，眼壓：右眼13 mm Hg，左眼15 mm Hg。雙眼前節(jié)未見明顯異常。眼底：雙眼視盤色紅，盤緣微血管擴(kuò)張，邊界清，黃斑中心凹反光不清。Octopus 視野檢查：MD，右眼-24.0 dB，左眼-22.9dB（圖2A、2D）。西醫(yī)診斷：雙眼Leber 遺傳性視神經(jīng)病變；中醫(yī)診斷：青盲（肝腎陰虛）。治法：滋補(bǔ)肝腎，疏肝明目。方藥：明目逍遙散化裁，當(dāng)歸10 g、白術(shù)15 g、銀柴胡10 g、白芍10 g、茯苓20 g、枸杞子15 g、菊花10 g、枳殼10 g、石菖蒲15 g、黃芪15 g、女貞子15 g、炙甘草10 g，30劑，每日1劑，早晚沖服。

二診（2020年4月2日）：服藥1個月后自覺左眼視物模糊減輕，面色萎黃，乏力頭暈，無發(fā)熱汗出。視力，右眼0.04，左眼0.08。眼底同前。視野檢查（圖2B、2E）：MD，右眼-13.1 dB，左眼-8.9 dB。原方加香附10 g、黨參10 g,改銀柴胡為柴胡10 g，30 劑，服法同前。

三診（2020 年5 月7 日）：患者雙眼視力明顯提高，大便略干。視力，右眼0.12，左眼0.1。雙眼視盤色淡邊界清，為視神經(jīng)萎縮征象。原方加生地黃20 g、熟地黃20 g、火麻仁10g，30劑，服法同前。

四診（2020 年7 月23 日）：患者雙眼均提升至0.8，眼底未見明顯變化。視野檢查（圖2C、2F）：MD，右眼-10.8 dB，左眼-4.1 dB。繼服前方以鞏固療效。

圖2 患者王某治療前后的視野圖

按語：本例患者就診時雙眼視盤色紅，為疾病早期，患者性情急躁，夜間低熱、盜汗、兩顴潮紅，結(jié)合舌脈，辨證為肝腎陰虛型。治法為滋補(bǔ)肝腎，疏肝明目。病機(jī)為肝腎陰虛，虛火上炎，灼傷陰液，目竅失滋，視物模糊。韋老師治療以滋補(bǔ)肝腎，疏肝明目為主?；颊叩年幪撝螅紤]與其在外院進(jìn)行大劑量激素沖擊治療有關(guān)。韋老師認(rèn)為糖皮質(zhì)激素乃陽剛之品，大劑量使用易致陽亢而耗陰，常出現(xiàn)陰虛火旺之證。故用銀柴胡滋陰清熱；女貞子滋肝補(bǔ)腎明目，當(dāng)歸身、白芍養(yǎng)血柔肝而和脾；菊花清肝明目；枸杞子清肝、益腎明目；石菖蒲芳香開竅明目；黃芪益氣補(bǔ)血以扶正。二診時患者視物模糊好轉(zhuǎn)，但面色萎黃，時有乏力，頭暈，辨為肝郁血虛證。故改銀柴胡為柴胡，銀柴胡味甘性寒，具有清虛熱、除疳熱的功效，臨床用于陰虛發(fā)熱、骨蒸勞熱等癥；柴胡味苦微寒，為疏散退熱、疏肝解郁、升陽舉陷的要藥，用于感冒發(fā)熱、寒熱往來、胸脅脹痛等，此處柴胡行氣解郁，合香附以疏肝，肝氣條達(dá)則脾氣健運(yùn)，加黨參益氣健脾。三診患者視盤色淡提示視神經(jīng)萎縮，故加熟地黃以補(bǔ)真陰不足，腎水虧虛，生地黃以滋陰退虛熱，火麻仁潤腸通便。本例患者于發(fā)病初期誤診為視神經(jīng)炎而應(yīng)用激素沖擊治療。韋老認(rèn)為熟練掌握本病的臨床特征，重視基因檢測在診斷和鑒別診斷中的作用，能夠更好幫助疾病診治，及早發(fā)現(xiàn)并盡早治療。

4 小結(jié)

目前臨床診斷LHON 主要基于臨床表現(xiàn)、基因檢測結(jié)果、家族史、視敏度和視野等檢查[12]。但西方文獻(xiàn)認(rèn)為本病預(yù)后和不同基因位點(diǎn)突變相關(guān)，如T14484C 突變患者，近50%可能病情自限而視力不同程度恢復(fù)，而G11778A 突變患者僅有4%～8%的病情自限率[13]。此2 例患者分別屬于自限率最低的G11778A 突變和預(yù)后較好的T14484C 位點(diǎn)，經(jīng)中醫(yī)辨證論治治療取得良好療效。臨床治療LHON的方法主要有藥物療法（口服輔酶Q10），基因治療（通過腺相關(guān)病毒作為載體介導(dǎo)的異位表達(dá)技術(shù)來實(shí)現(xiàn)[14]），干細(xì)胞治療等。但都難以確認(rèn)有效，大多數(shù)患者視力最后穩(wěn)定在0.1 左右。中醫(yī)藥對治療LHON 有值得肯定的療效。韋老師提出從肝論治LHON 的思路及對本病進(jìn)行分期治療，并重視對患者情志的調(diào)控，臨床已取得顯著療效，希望為臨床治療LHON提供新方向。