中國乳腺癌外科治療現(xiàn)狀和新趨勢

李培 吳炅②

雖乳腺癌發(fā)病率逐年上升并已成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，但自1989 年來乳腺癌的死亡率卻下降了41%[1]。尤其是近三十年來，乳腺癌手術范圍逐漸縮小，病死率亦逐步降低，在多學科協(xié)作的背景下，乳腺癌的外科治療在“至簡至臻”中逐步演變。自19世紀末Halsted 的乳腺癌根治術（切除乳房和皮膚、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)、胸大肌、胸小?。╅_始，有很多里程碑式的進展，改良根治術（保留胸大、小?。┮蚱浏熜cHalsted 根治術相似，成為乳腺癌外科的主流術式，保留乳房以及低?；颊呙庥谛幸父C淋巴結(jié)分期等術式，體現(xiàn)乳腺外科治療逐步演化。本文將就國內(nèi)外乳腺癌外科治療的現(xiàn)狀及未來乳腺癌外科治療的趨勢進行綜述。

1 乳腺癌乳房手術的現(xiàn)狀

乳腺癌乳房術式主要可分為全乳切除術、保乳術、全乳切除術后重建術3 大類。乳腺癌患者當滿足保乳適應證應首選保乳，對于不具備保乳條件的患者，全乳切除術后重建是重塑乳房美觀度的主要方法。

1.1 保留乳頭乳暈的乳房切除術

國內(nèi)一項涵蓋28 個中心的研究顯示，乳房切除術后行乳房重建的患者中77.3%行保留乳頭乳暈（nipple-sparing mastectomy，NSM）的乳房切除術[2]，由于NSM 完整地保留了乳房輪廓的各解剖標志,保證了重建乳房的美觀度。與改良根治術相比，NSM 手術在生存率和局部復發(fā)方面已被證明是安全的[3]。因此，學習保留乳頭乳暈、乳房皮膚的手術是必要的，這種術式與傳統(tǒng)術式并不一致，需要對血供、解剖、輪廓有精準判斷，在確保腫瘤手術安全性的前提下，為其后的重建手術奠定基礎。

1.2 保乳術

1.2.1 保乳術較全乳切除患者獲益 全乳切除術是乳腺癌治療的基礎，早期基于（NSABP）B-06[4]、Milan[5]研究顯示，保乳術與全乳切除術的療效相當。近年來，研究還顯示，保乳術不僅改善美學結(jié)局，還與生存獲益有關[6-7]。荷蘭入組37 207 例早期乳腺癌患者，中位隨訪11.3 年發(fā)現(xiàn)，保乳聯(lián)合放療10 年的生存率優(yōu)于全乳切除術[8]。瑞典國家癌癥中心收集48 986例早期乳腺癌患者，中位隨訪時間為6.28 年，排除社會經(jīng)濟、伴隨疾病因素，發(fā)現(xiàn)保乳術聯(lián)合放療較乳房切除術生存獲益[9]。美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心收集3 233 例Ⅰ～Ⅱ期手術的乳腺癌患者，使用BREASTQ 問卷方法，發(fā)現(xiàn)保乳術相較其他的乳腺癌術式，患者滿意度最高[10]。因此，不應將保乳術的療效等同于全乳切除術，保乳術獲益已超過全乳切除術

2017、2018 年國內(nèi)研究顯示，保乳術占所有乳腺癌手術比例的14.6%～21.9%，相較歐美、日本等發(fā)達國家仍有較大的增長空間（歐美國家＞50%，日本為40%）[11-12]，與2009 年國內(nèi)保乳術占全部乳腺癌手術的9%相比明顯增加，國內(nèi)對保乳術推廣和接受程度逐步增高。

1.2.2 腫瘤整形保乳術 常規(guī)保乳術中近40%患者術后乳房外形欠佳，甚至存在術后畸形。乳房切除組織量＜20%時，可使用鄰近腺體瓣修復；當乳房組織切除體積為20%～50%時，需借助腫瘤整形保乳術（oncoplastic surgery，OPS）修復殘腔，容積移位和容積替代是OPS 中最常使用的方法[13]。邵鼎軼等[14]研究發(fā)現(xiàn)，OPS 在所有乳腺癌手術中占9.8%，在保乳術中占43.4%，較容積替代技術使用容積移位（60.1%）技術更為廣泛。整形外科技術可提升或保證保乳術的美觀度，同時容積替代、容積移位技術的應用可提供更大的切除范圍，既能保證腫瘤的安全性，也能擴大保乳術的適應證，增加保乳成功機會。因此，OPS 應成為乳腺外科醫(yī)生必須掌握的一種手術技能。

1.2.3 豁免乳房手術的探索 新輔助治療后，當患者達到病理完全緩解（pathologic complete remission,pCR）是否能夠豁免手術治療引起較大的關注，但最大的難點在于對原發(fā)病灶的精準評估。研究顯示，對新輔助治療后影像學評估達到pCR，再通過多點真空輔助微創(chuàng)活檢，假陰性率高達18.7%～37%，并均未能證實多點活檢可精準地判斷pCR（表1）[15-18]。因此，手術簡化的首要條件是對疾病的精準評估。即使pCR 后豁免乳房原發(fā)病灶手術成功實現(xiàn)，但直接豁免行腋窩淋巴結(jié)手術的臨床試驗，尚無循證醫(yī)學結(jié)果，因此乳腺癌豁免外科治療還需時日。

表1 原發(fā)病灶的處理策略

1.3 全乳切除術后乳房重建

對于缺乏保乳指征的患者，全乳切除術后乳房重建是重塑其美觀度的主要手段。90 年代末，國內(nèi)學者已推廣乳房重建術。修秉虬等[19]研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)全乳切除術后行乳房重建的比例為10.7%，約為同期美國的1/5[20]，與發(fā)達國家相比存在明顯差距，但較國內(nèi)2014 年統(tǒng)計的重建比例4.5%增長明顯[21]。

常見的乳房重建方式有：1）植入物乳房重建；2）自體組織乳房重建；3）植入物重建聯(lián)合自體重建。乳房重建術中植入物乳房重建占比最高，國內(nèi)占比54%～66%[2,19]，植入物重建時一步法、二步法各有優(yōu)劣，一步法較二步法手術并發(fā)癥發(fā)生率高，但二步法增加患者手術次數(shù)和經(jīng)濟負擔。胸肌前乳房重建與胸肌后乳房重建相比，安全性相似，但包膜攣縮的發(fā)生率較低[22]，而循證醫(yī)學證據(jù)有限。

自體組織乳房重建相較植入物重建技術難度大，醫(yī)生學習曲線長，基層醫(yī)院較難開展。國內(nèi)96 家開展自體皮瓣乳房重建的醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，自體組織乳房重建占所有重建的20%，植入物重建聯(lián)合自體重建占14%，最常見的自體組織重建方法是背闊肌皮瓣重建[23]。其他如脂肪移植，腔鏡輔助及達芬奇手術也逐漸用于乳腺癌外科的治療中。

2 區(qū)域淋巴結(jié)的處理

前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）從前哨淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移直接豁免腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND），到腋窩淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移、1～2 枚腋窩淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移進行有條件地豁免清掃，區(qū)域淋巴結(jié)的分期逐步向降階梯方向發(fā)展[24]。歐洲一項回顧性研究顯示，符合Z0011 標準的患者，ALND 比例自2010 年的89% 下降至2016 年的46%[25]。國內(nèi)針對中國人群的同類研究，成功驗證豁免腋窩淋巴結(jié)清掃的可行性[26]。近期的研究顯示，對于前哨淋巴結(jié)有1～2 枚轉(zhuǎn)移的患者，國內(nèi)僅有10%同行選擇豁免ALND[27]，內(nèi)在的原因是國內(nèi)保乳率遠低于歐美國家，符合Z0011 入組標準的患者較發(fā)達國家少。ALND 手術的降階梯條件是保乳患者后續(xù)需行放療及系統(tǒng)治療的升階梯。

2.1 前哨淋巴結(jié)示蹤劑選擇及內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢

國內(nèi)SLNB 最常用的示蹤方法為染料法（63%），當前推薦的標準方法核素聯(lián)合染料雙示蹤法僅占15%，遠低于國外的64.5%[27]。因核素制劑的特殊性，國內(nèi)多數(shù)單位難以常規(guī)開展。國內(nèi)較多地開展染料聯(lián)合熒光，或聯(lián)合超聲造影進行雙示蹤[24]，前哨淋巴結(jié)的診斷比例達98%[27]。2019 年日本、美國發(fā)現(xiàn)新型示蹤劑超順磁氧化鐵（磁示蹤劑）,不劣于標準方法（核素聯(lián)合染料）[28-29]，對于磁示蹤劑的使用，國內(nèi)尚無相關報道。國內(nèi)學者探索新型示蹤劑米托蒽醌用于SLNB 已進入Ⅲ期臨床試驗，具有良好的安全性及耐受性[30]。

腋窩淋巴結(jié)陽性患者發(fā)生內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險較高，推薦這類患者應考慮行內(nèi)乳SLNB，但傳統(tǒng)示蹤方法的內(nèi)乳SLNB 顯像率低（11.0%～16.4%），Qiu等[31]用“新型示蹤技術”獲得較高的顯像率71.0%。當前多中心臨床驗證研究正在進行（NCT03024463），臨床實踐的推廣還需假以時日。

2.2 新輔助治療后腋窩前哨淋巴結(jié)活檢

對局部晚期的患者，新輔助治療使陽性的腋窩淋巴結(jié)降期轉(zhuǎn)陰，是否開展SLNB 爭議較大，重點是新輔助治療后SLNB 準確性的評估。PEONY 研究盡管也使用了雙示蹤方法，但假陰性率仍高達17.2%[32]，如何降低腋窩前哨淋巴結(jié)的假陰性率是關鍵。一項開展靶向腋窩淋巴結(jié)清掃 (targeted axillary dissection，TAD)研究顯示，對腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)活檢時留置標記夾，新輔助治療結(jié)束后，手術前1～5 天，超聲引導下將125碘放入標記夾定位的淋巴結(jié)內(nèi)，手術切除標記的淋巴結(jié)，可使SLNB 的假陰性率從10.1% 降低到1.4%[33]。TAD 操作過程雖不復雜，但執(zhí)行起來還是存在諸多挑戰(zhàn)。目前，國內(nèi)磁性示蹤系統(tǒng)、放射性粒子尚未應用，對新輔助治療后標記淋巴結(jié)的定位體系亦尚未建立。

2.3 直接豁免腋窩前哨淋巴結(jié)活檢的探索

新輔助化療前針對患者基線的腋窩淋巴結(jié)評估為陰性，能否直接豁免SLNB，國內(nèi)外均缺乏充分的臨床研究證據(jù)。SOUND 研究入組1 560 例早期乳腺癌患者（患者基線的腋窩淋巴結(jié)為陰性、乳房原發(fā)腫瘤≤2 cm、行保乳術及術后放療），隨機分為SLNB 組和直接豁免SLNB 組，對復發(fā)及生存情況進行隨訪，結(jié)果尚未公布[34]。

2.4 上肢淋巴水腫的外科治療

行ALND 和放療的乳腺癌患者，出現(xiàn)上肢淋巴水腫后通常是不可逆的，如能通過逆行淋巴結(jié)示蹤技術識別并保護淋巴引流系統(tǒng)，降低淋巴水腫的發(fā)生率，可使預防重于治療[35]?？祻凸δ苠憻掚m可以有一定的緩解，但對于較嚴重的患者，超顯微外科技術可使上肢淋巴管與靜脈吻合重建淋巴回流通道[36]，通過移植帶血管蒂的淋巴結(jié)脂肪組織或帶有淋巴結(jié)的筋膜皮瓣等，創(chuàng)建功能性淋巴引流[37]。上肢淋巴水腫手術治療需要超顯微技術，耗時長，學習技術曲線相對較長。

3 未來乳腺外科展望

在多學科協(xié)作的背景下，乳腺癌的外科治療在“至簡至臻”中逐步演變，如內(nèi)分泌治療顯著降低激素受體陽性乳腺癌術后復發(fā)，抗HER-2 治療顯著改善HER-2 陽性乳腺癌的預后，瘤床增量放療顯著減少年輕患者保乳術后局部復發(fā)風險[38]，因此，多學科協(xié)作的綜合治療是外科手術進步的基石?；砻馊榍谐g或淋巴結(jié)清掃在部分乳腺癌患者中已成為現(xiàn)實，豁免乳腺癌的外科治療仍需時日。外科醫(yī)生要積極參與外科診療的相關臨床研究；積極推動如磁示蹤系統(tǒng)、放射性粒子等新型前哨示蹤技術的嘗試；學習腫瘤整形保乳技術、掌握胸肌前假體植入等新方法適應證，開展新材料如鈦網(wǎng)聯(lián)合假體行一步法乳房重建等相關研究。

4 結(jié)語

精準醫(yī)學時代下的乳腺癌外科治療決策變得越來越復雜。目前，對于許多臨床問題，循證醫(yī)學證據(jù)并不能給予確切的答案?！爸梁喼琳椤比橄偻饪频陌l(fā)展絕不限于降階梯，治療方案上的降階梯對外科技術上的升階梯提出更高的要求，乳腺癌外科治療中NSM 發(fā)展，整形技術的運用，治療后疾病的精準評估，淋巴水腫超顯微技術的使用對未來的乳腺外科醫(yī)生提出新的要求。