二甲雙胍對2型糖尿病患者血清25-（OH）D3水平及心律失常發(fā)生率的影響

張婧瑤，劉元生

（北京大學(xué)人民醫(yī)院 急診科，北京 100044）

流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）患者的心血管系統(tǒng)疾病病死率比非DM 患者高2～3倍[1-2]。2型糖尿 ?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）占DM 的90%以上，不僅會(huì)誘發(fā)微血管病變、內(nèi)皮細(xì)胞受損，且糖脂代謝紊亂會(huì)加重心臟自主神經(jīng)紊亂，累及心臟電傳導(dǎo)系統(tǒng)，導(dǎo)致心律失常[3]。心律失常是糖尿病常見并發(fā)癥，其形成多與心臟細(xì)胞膜離子通道重構(gòu)與改變、信號(hào)通路異常、折返機(jī)制、血糖代謝障礙誘發(fā)的新肌電生理基質(zhì)異常等有關(guān)[4-5]。

目前，臨床多采用磺脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑等降糖類藥物治療，雖可一定程度上控制血糖水平，但對于防治心血管事件效果甚微。二甲雙胍可直接作用于糖代謝過程，保護(hù)受損胰島β 細(xì)胞，長期控制血糖水平[6]。有研究證實(shí)，二甲雙胍可激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）通路，降低心肌肥厚程度，有助于改善心功能，減緩左心室重構(gòu)發(fā)展，預(yù)防心力衰竭[7-8]。但目前臨床尚未明確二甲雙胍是否可以預(yù)防DM 相關(guān)心律失常的發(fā)生。基于此，本研究分析二甲雙胍對血清25-（OH）D3水平及DM 相關(guān)心律失常發(fā)生率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年7 月—2020 年6 月就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院的2 型糖尿?。═2DM）患者160例，分為對照組和研究組，每組80例。對照組中男性42例，女性38例；年齡35～72 歲，平均（59.62±4.32）歲；體質(zhì)量指數(shù)23～32 kg/m2，平均（28.96±2.35）kg/m2；病程2～10 年，平均（5.63±1.75）年。研究組中男性41例，女性39例；年齡34～79 歲，平均（58.63±4.28）歲；體質(zhì)量指數(shù)23～35 kg/m2，平均（29.38±2.48）kg/m2；病程2～9 年，平均（4.86±1.29）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[9]中T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②自愿簽署知情同意書；③經(jīng)嚴(yán)格運(yùn)動(dòng)及飲食控制后，血糖仍未達(dá)標(biāo)；④病程＞6 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病高滲狀態(tài)、糖尿病酮癥酸重度等；②因胰腺損傷所致的糖尿病或繼發(fā)性糖尿??；③近期有手術(shù)、外傷等應(yīng)激史；④伴有急性感染性疾病、甲亢或甲減、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重心肝腎功能障礙；⑤入組前3 個(gè)月接受胰島素、降糖藥、維生素D 類藥物、抗精神病藥物、抗心律失常藥物、調(diào)脂藥物等治療；⑥既往有骨折或骨質(zhì)疏松癥病史；⑦處于妊娠期、哺乳期；⑧嗜酒；⑨對研究用藥過敏或存在禁忌。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可對比。本研究經(jīng)北京大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No：2020PHE029）。

1.2 方法

對照組接受利拉魯肽治療，即皮下注射利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，規(guī)格3 mL/支，批準(zhǔn)文號(hào)SJ20210026），初始劑量為0.6 mg/d，1 次/d，1～2 周后將劑量調(diào)整為1.2 mg/d，1 次/d，共治療24 周。研究組接受二甲雙胍治療，即口服二甲雙胍（鄭州泰豐制藥有限公司，規(guī)格0.25 g/片，國藥準(zhǔn)字H20174087），初始劑量為1 片/次，2 次/d；若血糖控制不佳，則改為1 片/次，3 次/d，共治療24 周。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

1.3.1 療效根據(jù)《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[9]制定療效評估標(biāo)準(zhǔn)：治療后空腹血糖（fasting blood glucose,FPG）＜6.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＜7.8 mmol/L為顯效；FPG在6.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L 為有效；血糖水平無明顯降低，或FPG ＞7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＞11.0 mmol/L為無效?？傆行?顯效+有效。

1.3.2 血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)采集治療前、治療24 周后患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，抗凝離心取上清液，通過己糖激酶法（試劑盒購自上海羽哚生物科技有限公司）測定FPG 水平，離子交換層析法（試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司）測定糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c,HbAlc）水平，電化學(xué)發(fā)光免疫法（試劑盒購自上海羽哚生物科技有限公司）測定25-（OH）D3水平，HRD800 型全自動(dòng)生化分析儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司）測定血脂水平。

1.3.3 左心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)治療前、治療24 周后使用VIVID E9 型彩色多普勒超聲儀（美國通用公司）檢測患者胸骨旁左心室長軸切面，M 型超聲測定左心房前后徑（left atrial diameter,LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter,LVEDd）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular endsystolic dimension,LVESd）及左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular rjection fraction,LVEF）。

1.3.4 心律失常根據(jù)《內(nèi)科學(xué)（第8 版）》[10]中心律失常的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用TLC4000 型12 導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電分析儀[康泰醫(yī)學(xué)系統(tǒng)（秦皇島）股份有限公司]判斷患者治療期間是否出現(xiàn)心律失常及類型，類型包括室性心律失常（室性期前收縮、室性心動(dòng)過速/心室顫動(dòng)）、室上性心律失常（心房顫動(dòng)、房性期前收縮、交接性心律失常、房性心動(dòng)過速、竇性心動(dòng)過速、竇性心動(dòng)過緩）、傳導(dǎo)阻滯（室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)間距M（P25，P75）表示，比較用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

研究組顯效28例，有效47例，總有效率為93.75%；對照組顯效16例，有效51例，總有效率為83.75%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.006，P=0.045），研究組較對照組高。

2.2 兩組治療前后血糖、25-（OH）D3、hs-CRP 水平比較

兩組治療前FPG、HbAlc、25-（OH）D3、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療24 周后FPG、HbAlc、25-（OH）D3、hs-CRP 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組FPG、HbAlc、hs-CRP 較對照組低，25-（OH）D3較對照組高。對照組治療前后FPG、HbAlc、25-（OH）D3、hs-CRP 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.113、9.158、7.417 和14.285，均P=0.000），治療后FPG、HbAlc、hs-CRP 較治療前低，25-（OH）D3較治療前高。研究組治療前后FPG、HbAlc、25-（OH）D3、hs-CRP 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.953、16.395、11.046 和21.472，均P=0.000），治療后FPG、HbAlc、hs-CRP 較治療前低，25-（OH）D3較治療前高。見表2。

表2 兩組治療前后血糖、25-（OH）D3、hs-CRP水平比較（n=80，）

表2 兩組治療前后血糖、25-（OH）D3、hs-CRP水平比較（n=80，）

2.3 兩組治療前后血脂水平比較

兩組治療前TC、TG、LDL-C 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療24 周后TC、TG、LDL-C 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組較對照組低。兩組治療24 周后HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對照組治療前后TC、TG、LDL-C 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.930、4.023 和3.689，均P=0.000），治療后較治療前低，研究組治療前后TC、TG、LDL-C 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=14.953、6.298 和7.625，均P=0.000），治療后較治療前低。見表3。

表3 兩組血脂水平比較（n=80，mmol/L）

2.4 兩組左心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較

兩組治療前LAD、LVEDd、LVEF 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療24周后LAD、LVEDd、LVEF 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組LAD、LVEDd 較對照組低，LVEF 較對照組高。對照組治療前后LAD、LVEDd、LVESd、LVEF 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.915、1.057、1.432 和1.223，P=0.057、0.292、0.271 和0.223），研究組治療前后LAD、LVEDd、LVESd、LVEF 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.046、4.653、3.625 和10.559，P=0.042、0.000、0.029 和0.000），治療后LAD、LVEDd、LVESd 較治療前縮小，LVEF 較治療前高。見表4。

表4 兩組左心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較（n=80，）

表4 兩組左心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較（n=80，）

2.5 兩組心律失常發(fā)生率比較

研究組心律失常發(fā)生率為10.00%，對照組為28.75%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.002，P=0.003），研究組較對照組低。見表5。

表5 兩組心律失常發(fā)生率比較 [n=80，例（%）]

3 討論

二甲雙胍是DM 治療指南推薦的一線降糖藥，可通過抑制糖原分解及糖異生、提高外周組織對葡萄糖的利用、改善胰島素抵抗、減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生等機(jī)制發(fā)揮降糖功效。SCHRAMM等[11]研究發(fā)現(xiàn)，相比格列吡嗪、格列本脲、格列美脲等其他降糖類藥物，二甲雙胍在降低T2DM 患者心血管事件發(fā)生率優(yōu)勢明顯。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大劑量二甲雙胍可增加QT 間期離散度，對QT 間期無明顯影響[12]。但目前關(guān)于二甲雙胍對心室重構(gòu)、心肌細(xì)胞離子通道及DM 相關(guān)心律失常作用尚缺少大規(guī)模的臨床研究。

糖代謝紊亂可誘發(fā)微血管及小血管病變，減少血管活性因子產(chǎn)生，誘發(fā)多元醇旁路代謝旺盛及血液呈高凝狀態(tài)，患者出現(xiàn)交感神經(jīng)代償性功能亢進(jìn)、迷走神經(jīng)活性降低等心臟自主神經(jīng)功能受損癥狀，從而導(dǎo)致心臟神經(jīng)支配失衡[13-14]。心臟交感神經(jīng)在失衡條件下占主導(dǎo)地位，形成持續(xù)性心動(dòng)過速，造成不同類型的心律失常發(fā)生。本研究中，心律失常中以竇性心動(dòng)過速、房性期前收縮類型為主，進(jìn)一步證實(shí)心肌細(xì)胞的糖脂代謝紊亂可累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，增加心臟后負(fù)荷，造成心肌肥厚、心肌細(xì)胞營養(yǎng)異常及纖維化、心室重構(gòu)，從而增加心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可提高DCM 大鼠心排量、左心室最大收縮/舒張速率，降低大鼠心肌膠原含量，抑制大鼠模型心室重塑[15]。本研究組心律失常發(fā)生率比對照組低，與黃小區(qū)等[16]研究結(jié)果相似，且本研究中的研究組治療24 周后LAD、LVEDd、LVEF 均優(yōu)于治療前及同期對照組，可見二甲雙胍可改善患者心室重構(gòu)，減輕心臟收縮、舒張功能障礙，預(yù)防心律失常發(fā)生。分析原因可能與以下機(jī)制相關(guān)：①激活A(yù)MPK。二甲雙胍通過刺激AMPK 活化，抑制Akt 及mTOR 磷酸化，下調(diào)蛋白翻譯，改善心室重構(gòu)及心功能，緩解心肌肥厚。②抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β,TGF-β1）-Smad3 信號(hào)傳導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)，TGFβ1-Smad3 信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活可引起梗死心室肌纖維化，而阻斷該信號(hào)通路可改善心室舒張功能，預(yù)防心肌纖維化[17]。二甲雙胍可減少Smad3 磷酸化，下調(diào)TGF-β1表達(dá)，從而減少其誘導(dǎo)的膠原蛋白合成，抑制TGF-β1-Smad3 信號(hào)傳導(dǎo)通路，減輕心肌纖維化程度，保護(hù)心臟功能。

維生素D 是維持糖耐量及胰島素分泌正常的必要物質(zhì)，在調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)控炎癥反應(yīng)、激活胰島素生物活性中均發(fā)揮關(guān)鍵作用。25-（OH）D3是維生素D 的活性形式，可刺激PPAR-δ 活化，對脂肪組織、肌肉組織中脂肪酸的代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，改善胰島素抵抗。此外，還可阻斷PPAR-γ 表達(dá)，發(fā)揮抗脂肪形成的作用[18-19]。陳綿雄等[20]研究報(bào)道，T2DM 患者血清25-（OH）D3水平下調(diào)，且低25-（OH）D3水平是代謝綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)因素。RIEK等[21]研究發(fā)現(xiàn)，25-（OH）D3可下調(diào)SR-A1、CCR2表達(dá)，通 過25-（OH）D3對單核/巨噬細(xì)胞維生素D 信號(hào)的細(xì)胞激活可能是調(diào)節(jié)DM 患者細(xì)胞遷移、黏附的潛在機(jī)制。邵珠林等[22]研究報(bào)道，二甲雙胍可增加初發(fā)T2DM患者的25（OH）D3水平。本研究中，研究組治療第24 周FPG、HbAlc、hs-CRP、TC、TG、LDL-C 均比對照組低，25-（OH）D3水平比對照組高，與上述研究結(jié)論相近，進(jìn)一步表明二甲雙胍可提升T2DM 患者血清25-（OH）D3水平，調(diào)節(jié)血糖/血脂代謝。推測其原因可能為二甲雙胍具有調(diào)節(jié)血脂水平、抑制膽固醇的生物貯存及合成等作用，脂肪組織中的維生素D 含量最多，其運(yùn)輸、吸收均與乳糜微粒有關(guān)，而膽固醇及運(yùn)輸外源性TG 的主要形式為乳糜微粒[23]。因此，二甲雙胍可能通過調(diào)節(jié)血脂水平從而提升血清25-（OH）D3水平。

綜上所述，二甲雙胍可提升T2DM 患者血清25-（OH）D3水平，調(diào)節(jié)血糖/血脂代謝，改善心室重構(gòu)，預(yù)防心律失常發(fā)生。但本研究仍存在樣本量少、樣本來源單一等不足，故在今后研究中需增加樣本量、納入多中心研究對象并擴(kuò)大病例來源范圍，以證實(shí)本研究結(jié)果，進(jìn)一步闡明二甲雙胍對心室重構(gòu)、心肌細(xì)胞離子通道及DM 相關(guān)心律失常的影響及作用機(jī)制。