浙貝母的化學成分、藥理作用及臨床應用研究進展

孫禹，梁偉

（哈爾濱商業(yè)大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150076）

浙貝母（Fritillaria thunbergii），又名象貝、珠貝、大貝和元寶貝等，為百合科貝母屬植物，是被浙江省列為“浙八味”之一的道地藥材。浙貝母在中醫(yī)藥中應用廣泛，療效顯著，早在《本草綱目拾遺》中便有“解毒利痰，開宣肺氣，凡肺家夾風火有痰者宜此”的記載?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，浙貝母中主要含有生物堿、多糖、總皂苷、黃酮類成分和揮發(fā)性成分等，具有鎮(zhèn)痛止咳、抗炎抑菌和抗癌抗腫瘤等功效。浙貝母為藥食兩用藥材，目前已獲批作為祛痰止咳的保健功能性食品。由此可見，浙貝母不僅在醫(yī)藥研究中有重要作用，在保健食品等領域中也有非常廣闊的發(fā)展前景。本文通過對浙貝母中的化學成分、藥理作用及臨床應用進行綜述，為進一步研究和開發(fā)浙貝母提供思路。

1 化學成分

1.1 生物堿成分

浙貝母中生物堿主要分為異甾類生物堿（C去甲-D高甾體生物堿（C-nor-D-homo-Steroid-Alkaloids）和甾體類生物堿（steroid alkaloids）兩大類[1,2]。Cui等[3]通過LC-LTQ-OrbitrapMSn鑒定出浙貝母中37個生物堿，包括浙貝寧苷（zhebeininoside，C33H56O8N）、貝母辛（peimisine，C27H42O3N）、貝母素甲（peimine，C27H46O3N）、貝母素乙（peiminine，C27H44O3N）、去氫鄂貝啶堿或浙貝丙素（ebeiedinone/puqiedinone，C27H46O2N）、鄂貝啶堿或蒲貝素A（ebeiedine/puqiedine，C27H46O2N）、貝母辛氮氧化物（peimisine-N-oxide，C27H42O4N）及同分異構體。其中貝母素甲和貝母素乙是浙貝母中特有的藥效成分，也是貝母屬植物中獨有的一類次生代謝產(chǎn)物[4]。車朋等[5]通過UPLC-ELSD方法測定發(fā)現(xiàn)，浙貝母中富含D/E反式瑟文型的貝母素甲和貝母素乙，而不含D/E順式瑟文型西貝母堿。He等[6]在浙貝母鱗莖中分離到一種具有罕見的6/6/5/6/6/6融合環(huán)結構的新型生物堿，命名為浙貝母堿（1），能顯著抑制HT29和DLD1細胞的增殖，誘導癌細胞凋亡。

1.2 糖類成分

浙貝母多糖有良好的清除體外自由基的作用，具有較好的抗氧化功效。研究發(fā)現(xiàn)，不同產(chǎn)地的浙貝母中總多糖含量有顯著差異。汪少華等[7]通過可見分光光度法測定磐安、寧波和江蘇海門3個產(chǎn)地的浙貝母中的多糖含量，結果發(fā)現(xiàn)，磐安浙貝母的多糖含量最高，為0.90%，寧波產(chǎn)地的浙貝母總多糖含量最低。據(jù)報道，浙貝母多糖成分中淀粉含量最高，占其總干重的80%左右[8]。

1.3 總皂苷成分

浙貝母中總皂苷包括貝母堿苷、西貝素苷、浙貝寧苷、貝母素甲苷、伊貝堿苷A和平貝堿苷等[9]。浙貝母不同部位的總皂苷含量也有顯著差異，陳文君等[10]研究發(fā)現(xiàn)貝母花中皂苷含量為5.112%，莖為8.840%，鱗莖為1.724%。

1.4 黃酮類成分

浙貝母中還含有少量的槲皮素和山柰酚的黃酮苷類成分，且不同部位中黃酮類成分有所不同，花和花蕾中的黃酮類成分一致，莖、葉中的成分較少，而未在鱗莖中發(fā)現(xiàn)黃酮類成分。Cui等[3]從浙貝母植株不同部位共分離出槲皮素7-O-蘆丁糖苷、槲皮素-3-O--D-葡萄糖-7-O--L-鼠李糖苷、槲皮素-3-O-蘆丁糖苷、山柰酚-7-O--D-葡萄糖-3-O--L-鼠李糖苷、山柰酚-3-O--D-葡萄糖-7-O--L-鼠李糖苷、山柰苷異構體、異鼠李素-3-O--D-葡萄糖-7-O--L-鼠李糖苷、山柰酚-7-O--D-葡萄糖苷、異鼠李素-3-O-蘆丁糖苷、山柰酚-3-O--D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O--D-葡萄糖苷、異鼠李素-3-O--D-葡萄糖、槲皮素、山柰酚和甲基槲皮素等16個黃酮類化合物，除山柰苷外，其余15個成分均首次發(fā)現(xiàn)。

1.5 揮發(fā)性成分

研究發(fā)現(xiàn)，浙貝母中揮發(fā)油成分有良好的抑菌效果，對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯氏菌均有一定的抑制作用。Liang Junling等[11]從浙貝母花中分離出38種揮發(fā)性成分，其中十八烯酸甲酯類物質含量高達31.5%。杜偉鋒等[12]從浙貝母飲片中共分離出15種揮發(fā)性成分，分別為十六酸甲酯、油酸、十六酸乙酯、（E，E）十八碳二烯酸甲酯、亞油酸乙酯、十八碳酸乙酯、4-烯-3酮-17雄甾醇、二叔丁基對甲酚、L-（+）-抗壞血酸2，6-棕櫚酸酯、[3R-3，4,6]1HNaphtho[2,1-b]pyran,3-ethenyldodecahydro-3,4a,7,7,10apentamethyl、16-貝殼杉烯、（Z,Z）十八碳二烯酸、2（1H）-Phenanthrenone,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-decahydro-1,1,4a,7,7-pentamethyl2（1H）-Phenanthrenone,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-decahydro-1,1,4a,7,7-pentamethyl,[4aR-(4a.alpha.,4b.beta)]、3-甲烯基-雄甾烷17-醇及Podocarp-7-en-3.beta.-ol,13.beta.-methyl-13-vinyl。

1.6 其他成分

趙順鑫等[13]采用HPLC法檢測出浙貝母中含有脫氧胸苷、尿嘧啶、胞苷、鳥嘌呤、鳥苷、脫氧腺苷、尿苷、脫氧肌苷和腺苷等核苷類成分，且核苷類成分含量與免疫系統(tǒng)聯(lián)系緊密。彭偉等[14]研究發(fā)現(xiàn)浙貝母花中含有豐富的不飽和脂肪酸（46.96%），如（9Z,12Z,15Z）-octadeca-9,12,15-trienoic acid（28.55%）和linoleic acid（18.41%），提示浙貝母可能具有鎮(zhèn)痛抑菌和抗氧化活性。浙貝母的果皮部位還含有微量元素，主要有Ca、Mg、Fe、K、Ni、Co、Ba、Mn、Ti、Zn、Al、Cr和Sr等[15]。

2 藥理作用

2.1 止咳祛痰平喘

王翰華等[16,17]通過小鼠氨水引咳法和豚鼠枸櫞酸引咳法研究浙貝母-知母藥對、浙貝母葉及浙貝母花醇提物的止咳活性，結果顯示浙貝母可降低小鼠和豚鼠的咳嗽次數(shù)，顯著延長其咳嗽潛伏期；通過小鼠氣管酚紅排泌法發(fā)現(xiàn)浙貝母可明顯升高小鼠呼吸道黏膜酚紅的排泌量；通過豚鼠整體動物引喘法發(fā)現(xiàn)浙貝母可有效延長豚鼠哮喘潛伏期，具有良好的止咳、祛痰和平喘作用。

卓詩勤等[18]通過小鼠氨水引咳法、小鼠酚紅排泌法探究鮮切、硫熏浙貝母水煎液的鎮(zhèn)咳祛痰作用，結果表明，鮮切浙貝母鎮(zhèn)咳祛痰作用更為明顯，硫熏法會影響浙貝母的鎮(zhèn)咳祛痰效果，但并不明顯。

2.2 抗?jié)?/h3>

李莉等[19]在乙醇建立大鼠胃潰瘍模型的實驗中發(fā)現(xiàn)，浙貝母低、高劑量組潰瘍指數(shù)與模型組比較存在顯著性差異，表明浙貝母對乙醇誘導的大鼠胃潰瘍有良好的治療作用，但一氧化氮（NO）含量與模型組比較無明顯變化，說明浙貝母抗胃潰瘍作用并不是通過抑制NO含量下降或促進NO生成，具體機制還有待研究。

張明發(fā)等[20]通過建立水浸應激性潰瘍、鹽酸性潰瘍小鼠模型發(fā)現(xiàn)，浙貝母醇提物呈劑量依賴性地抑制小鼠胃潰瘍的形成，但浙貝母對引哚美辛乙醇性潰瘍小鼠的抑制潰瘍作用并不明顯。

2.3 鎮(zhèn)痛抑菌

張明發(fā)等[20]研究發(fā)現(xiàn)浙貝母能有效減少醋酸導致的小鼠扭體反應次數(shù)并可延長小鼠甩尾反應的潛伏期，抑制熱痛刺激引發(fā)的甩尾反應，具有明顯的鎮(zhèn)痛功效。王翰華等[21]探究浙貝母花與寧海白枇杷花配比實驗中發(fā)現(xiàn)，1:4浙貝母花與寧海白枇杷花水煎物配伍組可顯著降低二甲苯致小鼠的耳腫脹、乙酸引起的腹腔毛細血管通透性增加及角叉菜膠導致的小鼠足跖腫脹，并能抑制胸腔液MDA、PGE2、TNF-、IL-1及肺組織中NO、MDA、PGE2、TNF-和IL-1水平升高，且對金黃色葡萄球菌的抑菌圈直徑為1.48 mm，具有明顯的抗炎抑菌作用。

2.4 抗炎、抗氧化、抗病毒

程斌等[22]以小鼠耳腫脹度和血清中丙二醛（MDA）、NO水平為抗炎指標建立浙貝母超高效液相色譜四極桿飛行時間串聯(lián)質譜（UPLC-Q-TOF-MS/MS）指紋圖譜，分析發(fā)現(xiàn)與抗炎作用相關的質量標志物9個，經(jīng)鑒定分別為貝母乙素、貝母甲素、環(huán)巴胺和胡蘿卜苷等。

KimJaeHyun等[23]發(fā)現(xiàn)浙貝母乙酸乙酯層提取物對LPS刺激的RAW246.7細胞具有抗炎、抗氧化作用，浙貝母乙酸乙酯層提取物可通過抑制ERK/JNK、NFB通路抑制細胞促炎因子的表達，并刺激Nrf2/HO-1通路，進而發(fā)揮抗氧化作用，為治療炎癥提供新思路。

KimMinjee等[24]發(fā)現(xiàn)浙貝母提取物與奧司他韋相比具有無毒的優(yōu)點，且在體內、體外實驗都表現(xiàn)出了較強的抗病毒作用，可進一步成為流感病毒新型治療藥物。

2.5 抗癌抗腫瘤

張宇等[25]采用MTT法檢測貝母素甲對人急性髓系白血病細胞KG-1a的增殖抑制作用，發(fā)現(xiàn)貝母素甲作用于KG-1a細胞吸光度值在24 h、48 h和72 h下均明顯降低，通過流式細胞術檢測發(fā)現(xiàn)，貝母素甲能夠提高KG-1a細胞晚期凋亡及總凋亡率，可顯著抑制KG-1a的增殖，促進KG-1a細胞凋亡。

李雅竹[26]通過檢測kasumi-1細胞的化療敏感性及MTS法檢測細胞抑制率，發(fā)現(xiàn)浙貝黃芩湯通過調控Wip1-p38MAPK-p53通路逆轉髓系白血病細胞耐藥。

唐廣義等[27]通過Western blotting法檢測以浙貝母為主的益氣健脾抗癌中藥對人大腸癌細胞HT-29裸鼠皮下移植瘤模型的影響實驗發(fā)現(xiàn)其可顯著抑制大腸癌組織PKC、PKC及促進PKC蛋白，具有良好的抑制大腸癌發(fā)生作用。

李冬云等[28]檢測復方浙貝藥物血清對小鼠淋巴細胞系（L1210/CDDP）的增殖、凋亡效應時發(fā)現(xiàn)不同劑量復方浙貝顆粒含藥血清組均有抑制L1210/CDDP細胞增殖和促進細胞凋亡的作用，且呈劑量依賴性促進。

2.6 逆轉腫瘤細胞耐藥

李曉梅等[29]比較消乳散結湯的5種單藥即熟地黃、白芍、梔子、半枝蓮以及浙貝母對人乳腺癌耐阿霉素細胞MCF-7/ADR耐藥敏感性的實驗中發(fā)現(xiàn)，單藥浙貝母對阿霉素具有殺傷效應，可與不同濃度阿霉素聯(lián)合，且其逆轉效應呈劑量依賴性。

佟曉琳[30]通過cck-8實驗，檢測貝母素甲、貝母素乙與阿霉素和紫杉醇等化療藥物聯(lián)合應用對體外培養(yǎng)腫瘤耐藥細胞的影響，發(fā)現(xiàn)各給藥組隨阿霉素、紫杉醇濃度的增加，藥物對腫瘤耐藥細胞的抑制率不斷增加，48 h抑制率最高，表明貝母素甲、貝母素乙對腫瘤耐藥細胞均有逆轉作用。

ZhengZhi等[31]實驗發(fā)現(xiàn)，復方浙貝顆粒含藥血清可通過增加以阿霉素誘導的人白血病耐藥細胞系內的藥物濃度減少藥物外排，實現(xiàn)其逆轉細胞耐藥的作用。

3 臨床應用

浙貝母有清熱化痰、散結解毒功效，從古到今，中醫(yī)常用浙貝母配伍其他中藥治療婦科疾病、脾胃病、內分泌及代謝疾病等，浙貝母配伍薄荷葉、陳皮可治療耳鼻咽喉病和呼吸系統(tǒng)疾病，有清熱化痰之效；浙貝母配伍地黃、玄參可治療胃病和肺病，有解毒通絡之效[32]。帥優(yōu)優(yōu)等[33]統(tǒng)計的72首方劑中，共得到中藥120味，其中用藥頻次上浙貝母排名前10。吳曦冬[34]分析常熟市中醫(yī)院2018—2019年度銷售量排名前10的化痰止咳平喘類中藥飲片中發(fā)現(xiàn)，浙貝母銷售量高達第二。

3.1 治療肺癌

姜良鐸[35]治療肺癌時常在復方中加入浙貝母，起清、熱化痰止咳、解毒和消癰散結功效。趙景芳[36]自制微調四號方中主要為炒薏苡仁、蜜桑白皮、炒黨參、浙貝母和苦杏仁等，方中浙貝母可以化痰散結、清熱散瘀，配伍桑白皮可肅清痰熱。林洪生[37]治療肺癌時常用浙貝母緩解患者出現(xiàn)的刺激性干咳癥狀。

3.2 治療哮喘

崔紅生[38]治療哮喘病主要通過祛邪扶正、調補陰陽的治法，提出從肝論治。而章莉莉等[39]通過祛風斂肺湯聯(lián)合布地奈德共同治療哮喘，通過利咽解痙、止咳斂肺的治法，從肺治喘。俞景茂教授[40]在兒童哮喘的治療中提出了分急性期、遷延期和緩解期3期而治的觀點，在3期治療用藥中均采用浙貝母，起清肺、降氣、止咳和祛痰之效。

3.3 治療乳腺癌

浙貝母在乳腺癌的治療過程中有活血化瘀、疏肝健脾和消癰散結之效[41]。加入穿山龍、浙貝母后的逍遙散在治療乳腺癌時能抑制乳腺癌細胞的增殖與遷移，且對人正常乳腺上皮細胞無明顯增殖抑制作用，說明中藥復方龍貝逍遙散在治療乳腺癌時顯示出優(yōu)良的低毒性、靶向治療作用[42]。山慈菇浙貝母[43,44]在乳腺癌的臨床治療中應用廣泛，山慈菇重在解毒消癰、軟堅散結，浙貝母主化痰散結，疏肝解郁。而浙貝母土貝母[45]聯(lián)用治療時則主治微熱內伏、痰毒交結的乳腺癌癥候。

3.4 治療白血病

浙貝母在治療急慢性白血病方面有低毒性、多靶點及逆轉耐藥的特點，顯示出良好的研究應用前景[46]，調查發(fā)現(xiàn)，復方浙貝顆粒聯(lián)合化療可減輕急性髓系白血病患者的臨床癥狀，提高臨床緩解率[47]。浙貝母與全蝎配伍，常應用于急性白血病未化療階段及化療間歇期患者，兩藥合用起解毒散結、清熱化瘀之效，直中病機[48]。

3.5 治療胃病

李培潤[49]在治療功能性消化不良時常加入浙貝母，起溫中散寒、清熱除濕之效。林穗芳[50]治療胃反酸燒心、消化不良及胃潰瘍癥狀時，采用浙貝母、海螵蛸配伍的烏貝散，起制酸止痛功效，臨床癥狀緩解率可達90%以上。王自立[51]治療慢性胃炎、功能性消化不良、消化性潰瘍和肝硬化等癥時發(fā)現(xiàn)，浙貝母、黨參和白術等藥合用可減輕患者不思飲食、胃酸胃脹及滿悶不適之癥。

3.6 治療甲狀腺疾病

Lin等[52]通過加味逍遙散以及浙貝母、夏枯草、牡蠣等中藥方劑臨床治療甲狀腺功能亢進，患者服用后效果顯著，治療期間患者均未發(fā)現(xiàn)任何副作用及并發(fā)癥，且甲狀腺激素水平一直保持較好，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)加味逍遙散以及浙貝母、夏枯草、牡蠣等中藥方劑安全有效，因此認為中藥方劑可以成為治療甲亢的首選或為聯(lián)合治療提供新思路。疏肝化痰消癭方[53]、消癭湯[54]、溫陽解毒消癭方[55]和消瘰丸[56]等方劑在治療甲狀腺炎疾病時也有顯著療效。何桂琴等[57]治療亞急性甲狀腺時予小柴胡湯和解少陽，消瘰丸化瘀散結，結果顯示患者頸部腫塊基本消退，食欲及精神恢復。黃麗娟[58]通過浙貝母、黃芪和茯苓等藥合用治療橋本氏甲狀腺炎時，以滋陰清熱、消腫散結為主。巴志強[59]通過臨床收集101例甲狀腺結節(jié)資料，結果顯示浙貝母出現(xiàn)在治療甲狀腺結節(jié)方劑的頻率高達72.69%，有良好的化痰散結、疏肝解郁功效，對甲狀腺結節(jié)的治療效果顯著。

3.7 治療癲癇

尚學振[60]選擇新鄉(xiāng)市中醫(yī)院收治的難治性癲癇患者100例，隨機分為2組，對照組只服用抗癲癇藥物，治療組在對照組治療基礎上加服浙貝母疏肝止癇方，結果顯示治療組治愈率為92.00%，優(yōu)于對照組的76.00%。朱文增[61]采用熄風化痰法，選擇浙貝母等化痰平喘、清熱散結類中藥治療31例難治性癲癇，結果顯示癲癇發(fā)作頻率改善總有效率為58.06%。何乾超等[62]將120例難治性癲癇患者隨機分為治療組和對照組，對照組選服常規(guī)劑量的抗癲癇西藥，治療組在對照組基礎上給予柴胡疏肝湯加浙貝母，結果顯示治療組臨床總有效率為88.33%，優(yōu)于對照組的76.67%。

4 總結

本文根據(jù)近年來現(xiàn)有文獻對浙貝母的化學成分、藥理作用和臨床應用進行了全面系統(tǒng)地歸納和總結。目前，浙貝母中主要化學成分為生物堿、多糖、總皂苷、黃酮及揮發(fā)性成分等，其中生物堿貝母素甲及貝母素乙是其發(fā)揮作用的主要有效成分，具有祛痰止咳、抗炎、抗?jié)?、抗腫瘤和逆轉腫瘤細胞耐藥等功效，臨床上也常用浙貝母配伍其他藥材治療風熱咳嗽、外邪入侵等癥，并對肺癌、乳腺癌、白血病和甲狀腺疾病有良好的治療效果。在中醫(yī)治“未病”思想下，浙貝母作為藥食同源中藥材有著巨大的發(fā)展?jié)摿?，無論是中醫(yī)藥研究領域還是保健品食品開發(fā)領域，浙貝母未來均有較高的開發(fā)研究和利用價值。