分鐘通氣量和二氧化碳生成量關(guān)系對(duì)于心力衰竭患者的價(jià)值

宋燕新 劉萍 趙威，2

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 血管醫(yī)學(xué)研究所 國(guó)家衛(wèi)生健康委心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191；2.北京大學(xué)第三醫(yī)院體檢中心，北京 100191)

心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，也是21世紀(jì)最重要的心血管疾病之一。中國(guó)心衰流行病學(xué)調(diào)查最新結(jié)果顯示，35歲以上居民的患病率為1.3%，已成為嚴(yán)重影響中國(guó)居民健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。心衰具有患病率高、病死率高和再住院率高等特點(diǎn)，明確心衰患者的嚴(yán)重程度、治療和預(yù)后尤為重要[1]。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise testing，CPET)對(duì)患者運(yùn)動(dòng)期間的呼吸、循環(huán)和代謝等多系統(tǒng)功能的連續(xù)動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行綜合分析，是目前唯一一種連續(xù)、客觀、定量、可重復(fù)以及無(wú)創(chuàng)傷地全面評(píng)估人體多系統(tǒng)功能的臨床檢測(cè)技術(shù)，常用于心衰患者疾病嚴(yán)重程度的分級(jí)、預(yù)后評(píng)估、運(yùn)動(dòng)能力評(píng)價(jià)以及術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層[2-5]。CPET過(guò)程中可獲得眾多心電和氣體變化信息，其中研究和應(yīng)用最多的氣體指標(biāo)是峰值攝氧量(peak volume of oxygen，VO2 peak)和無(wú)氧閾。近年來(lái)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探究了心衰患者運(yùn)動(dòng)過(guò)程中分鐘通氣量(ventilation，VE)與二氧化碳生成量(volume of carbon dioxide，VCO2)的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)其獨(dú)特價(jià)值[4-5]?，F(xiàn)試圖在借鑒前人經(jīng)驗(yàn)[3-4]的基礎(chǔ)上，將VE和VCO2的關(guān)系描述為VE/VCO2比值和/或斜率的形式，并詳細(xì)敘述VE/VCO2斜率在不同類型心衰、不同人群以及心衰不同治療策略方面不斷發(fā)展的價(jià)值，為后續(xù)開發(fā)VE/VCO2比值和/或斜率提供更多的臨床和科研價(jià)值線索。

1 負(fù)荷遞增運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中VE與VCO2關(guān)系的描述

負(fù)荷遞增運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中，VE增加可能分為四個(gè)不同階段。第一階段是有氧運(yùn)動(dòng)階段，VCO2與攝氧量(volume of oxygen，VO2)平行增加；第二階段是進(jìn)入無(wú)氧代謝過(guò)程，VCO2增加引起的酸中毒被緩沖堿系統(tǒng)緩沖；第三階段是運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度進(jìn)一步增加，酸中毒不能被緩沖后，H+與VCO2結(jié)合；第四階段與熱擴(kuò)散有關(guān)，通常見于一些優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員，且僅在運(yùn)動(dòng)后期才會(huì)出現(xiàn)，很少成為VE的驅(qū)動(dòng)力[3-5]。描述VE與VCO2的關(guān)系通常用比值或斜率來(lái)表示，在VCO2=1 L·min-1時(shí)通常用VE來(lái)表示。如圖1[3]所示，正常受試者VE/VCO2比值曲線在運(yùn)動(dòng)開始時(shí)下降，然后保持不變，呼吸補(bǔ)償點(diǎn)以后上升，呈現(xiàn)典型的U形[3]；而心衰患者的VE/VCO2曲線通常也保持U形，不過(guò)每單位VCO2對(duì)應(yīng)VE過(guò)量，VE/VCO2比值升高[3]，主要原因有運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的代謝性酸中毒出現(xiàn)過(guò)早、心輸出量減少和肺血管張力增加等因素導(dǎo)致通氣/灌注不匹配[6]，以及由于交感神經(jīng)過(guò)度激活對(duì)化學(xué)和/或運(yùn)動(dòng)感受器刺激過(guò)度，通氣反射過(guò)度激活，并證明了通氣效率低下。

VE/VCO2斜率指VE(y軸)與VCO2(x軸)的關(guān)系。通過(guò)使用最小二乘線性回歸推導(dǎo)VE和VCO2(x)之間的線性方程，計(jì)算VE/VCO2斜率。VE/VCO2斜率等于線性模型中VCO2的回歸系數(shù)[7]。有資料指出為了避免患者對(duì)運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)過(guò)程影響VE，通常于運(yùn)動(dòng)開始1 min后才測(cè)量VE/VCO2斜率，直至呼吸補(bǔ)償點(diǎn)，VE與VCO2的關(guān)系在呼吸補(bǔ)償點(diǎn)之后通常出現(xiàn)第二個(gè)斜率。除直接計(jì)算外，還有研究利用其他指標(biāo)計(jì)算VE/VCO2斜率的回歸方程。Salvioni等[8]研究了1 136例正常受試者(773例男性和363例女性)的VE/VCO2斜率關(guān)系的回歸方程，包含所有受試者的回歸方程為：VE/VCO2斜率=0.080×年齡+21.413，僅涉及男性的回歸方程為：VE/VCO2斜率=0.095×年齡+20.227，僅涉及女性的回歸方程為：VE/VCO2斜率=0.052×年齡+23.808。

對(duì)于心衰患者，VE/VCO2斜率可直觀地展現(xiàn)運(yùn)動(dòng)期間的通氣效率和死腔通氣量變化，也是運(yùn)動(dòng)耐受能力的一項(xiàng)指標(biāo)，廣泛反映患者的疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后[2-3]。Salvioni等[8]的研究還證實(shí)對(duì)于嚴(yán)重心衰以及需明確預(yù)期壽命的患者(VO2 peak<14 mL·min-1·kg-1)，VE/VCO2斜率百分比提高了VE/VCO2斜率的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

2 VE/VCO2斜率對(duì)不同心衰患者疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估

對(duì)于心衰患者，VE/VCO2斜率是被廣泛分析的指標(biāo)，其不僅反映運(yùn)動(dòng)通氣情況，還可用于改善心衰患者的危險(xiǎn)分層，公認(rèn)其臨界值為34[8]，但肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病等特定疾病患者的臨界值更低，原因可能是此類患者中年輕人和男性所占比例較高[9]。在肥厚型心肌病患者中偶爾發(fā)現(xiàn)的VE/VCO2斜率升高與嚴(yán)重的舒張功能障礙和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓有關(guān)[10]。而對(duì)于淀粉樣變導(dǎo)致心衰的患者，VE/VCO2斜率顯著升高，且比其他原因引起舒張功能不全的心衰患者高得多，可能的原因是毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓[11]。Guazzi等[12]已提出針對(duì)心衰的VE/VCO2斜率分層標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)為VE/VCO2斜率<30.0，Ⅱ級(jí)為VE/VCO2斜率30.0～35.9，Ⅲ級(jí)為VE/VCO2斜率36.0～44.9，Ⅳ級(jí)為VE/VCO2斜率≥45.0。

Ilarraza-Lomelí等[13]針對(duì)有無(wú)心衰兒童的研究也發(fā)現(xiàn)，心衰兒童VE/VCO2斜率(31±4)較無(wú)心衰兒童(28±6)高，VO2 peak[(27±10)mL·min-1·kg-1]較無(wú)心衰兒童[(37±10)mL·min-1·kg-1]低。對(duì)于不同類型的老年心衰患者，Moore等[14]發(fā)現(xiàn)收縮性心衰患者VE/VCO2斜率顯著高于舒張性心衰患者(37.0±6.8 vs 34.0±6.7)和健康對(duì)照人群(37.0±6.8 vs 32.0±6.5)，而舒張性心衰患者與健康對(duì)照人群相比，VE/VCO2斜率無(wú)顯著差異。另外收縮性心衰患者的VE/VCO2斜率與VO2顯著相關(guān)(r=50.40，P=5.002)，但舒張性心衰患者和健康對(duì)照人群兩個(gè)指標(biāo)之間無(wú)顯著相關(guān)性。

3 VE/VCO2斜率對(duì)不同心衰患者預(yù)后的評(píng)估

很多研究證實(shí)，VE/VCO2斜率數(shù)值與心衰患者預(yù)后密切相關(guān)。Magrì等[15]的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于射血分?jǐn)?shù)中間值和射血分?jǐn)?shù)下降的心衰患者，VE/VCO2斜率≥31與5年內(nèi)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。VE/VCO2斜率的測(cè)量不需要患者達(dá)到極量運(yùn)動(dòng)，因此更適用于不能耐受劇烈運(yùn)動(dòng)測(cè)試的晚期心衰患者。多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用更能提高患者的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。對(duì)于擴(kuò)張型心肌病患者，VE/VCO2斜率>29與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和心臟移植具有相關(guān)性，結(jié)合VO2 peak小于預(yù)計(jì)值的60%，預(yù)測(cè)價(jià)值更高[9]。Contaifer等關(guān)于心衰患者運(yùn)動(dòng)測(cè)試和生物學(xué)標(biāo)志物的聯(lián)合研究也發(fā)現(xiàn)，VE/VCO2斜率和VO2 peak是患者心衰表現(xiàn)和預(yù)后的最佳預(yù)測(cè)模型[16]。

心衰患者體重不同，VE/VCO2斜率的預(yù)測(cè)價(jià)值也不同，Valentim Goncalves等[17]發(fā)現(xiàn)VE/VCO2斜率對(duì)肥胖心衰患者3年和5年的預(yù)后評(píng)估價(jià)值較低。對(duì)于不同年齡的心衰患者，VE/VCO2斜率的預(yù)后評(píng)估意義也不同，Kato等[18]的研究將心衰患者按年齡和射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)對(duì)于整個(gè)研究人群，VE/VCO2斜率的預(yù)后評(píng)估價(jià)值有隨年齡增長(zhǎng)而增加的趨勢(shì)，其最佳臨界值也隨著年齡增長(zhǎng)而升高；在射血分?jǐn)?shù)下降和射血分?jǐn)?shù)保留的人群中，也可發(fā)現(xiàn)年齡與臨界值之間類似的正性相關(guān)性。

治療方法方面，術(shù)前VE/VCO2斜率可預(yù)測(cè)接受左心室輔助裝置后心衰患者的術(shù)后死亡率[7]，并提示右心室功能受損的臨床和血流動(dòng)力學(xué)特征。VE/VCO2斜率≥36者較<36者死亡率更高(分別為30.2%和7.4%)，發(fā)生右心衰竭的可能性更大(急性重度右心衰竭發(fā)生率分別為9.3%和0%，重度右心衰竭發(fā)生率分別為32.6%和25.9%)[5]。除VE/VCO2斜率值對(duì)于心衰患者具有預(yù)測(cè)價(jià)值外，極量CPET期間VE/VCO2曲線中無(wú)氧閾和/或呼吸補(bǔ)償點(diǎn)的缺失對(duì)死亡率等預(yù)后指標(biāo)也具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，周期性呼吸、肌纖維灌注或代謝不均等都可能導(dǎo)致心衰患者無(wú)氧閾和呼吸補(bǔ)償點(diǎn)的缺失[3，19]。

Guazzi等[20]最近的研究顯示，運(yùn)動(dòng)期間對(duì)VE/VCO2斜率具有強(qiáng)有力預(yù)測(cè)價(jià)值的因子是心輸出量和肺動(dòng)脈平均壓/心輸出量斜率，有利于應(yīng)用CPET影像學(xué)指標(biāo)更新對(duì)心衰患者預(yù)后的評(píng)估。

4 VE/VCO2斜率的影響因素

運(yùn)動(dòng)測(cè)試實(shí)際操作中，測(cè)試環(huán)境、患者本身狀況和治療方案等諸多因素都會(huì)對(duì)VE/VCO2斜率產(chǎn)生影響。短期暴露在高原(低壓缺氧)環(huán)境下進(jìn)行運(yùn)動(dòng)測(cè)試時(shí)VE/VCO2斜率升高，可能由于代謝反射和化學(xué)反射增強(qiáng)使得VE增加，這對(duì)運(yùn)動(dòng)中緩解缺氧誘導(dǎo)的損傷至關(guān)重要[21]。心房顫動(dòng)也是升高VE/VCO2斜率的因素[22]?；颊呖傮w重較大，腿部肌肉質(zhì)量降低，脂肪含量較高，VE/VCO2斜率也較高。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在提高患者肌肉質(zhì)量和降低脂肪含量的同時(shí)，也能促進(jìn)VE/VCO2斜率的改善[23]。手術(shù)(如心臟再同步化治療、左心室輔助裝置植入和心臟移植)等干預(yù)措施也會(huì)影響VE/VCO2斜率[5，7]。用于心衰治療的藥物直接影響VE與VCO2的關(guān)系。先前有研究[22]報(bào)道，服用β受體阻滯劑可降低心衰患者的VE/VCO2斜率，對(duì)于伴有心房顫動(dòng)的心衰患者也是如此。在高海拔地區(qū)，卡維地洛也使VE/VCO2斜率明顯降低，從39±10降到32±14，很可能是因?yàn)榭ňS地洛阻斷了β1、β2和α受體，減少了缺氧對(duì)化學(xué)感受器的刺激[21]，使得血流動(dòng)力學(xué)和交感驅(qū)動(dòng)重新建立。應(yīng)用β受體阻滯劑的患者VE/VCO2斜率與預(yù)后具有顯著相關(guān)性。對(duì)于特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病伴心衰患者，最佳劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑藥物治療可促進(jìn)左心室反向重塑，改善VE/VCO2斜率[24]。據(jù)報(bào)道，長(zhǎng)期沙庫(kù)必曲/纈沙坦治療可降低VE/VCO2斜率，但僅適用于VE/VCO2斜率>34者[25]。

5 結(jié)論

總之，CPET過(guò)程中VE與VCO2關(guān)系是反映心衰患者通氣效率的重要指標(biāo)?，F(xiàn)綜述描述了負(fù)荷遞增CPET中VE與VCO2的關(guān)系，介紹了VE/VCO2斜率對(duì)不同情況心衰嚴(yán)重程度分級(jí)、預(yù)后評(píng)估的價(jià)值，以及VE/VCO2斜率對(duì)不同環(huán)境、患者狀況和治療方法的反應(yīng)，為相關(guān)人員在臨床工作中針對(duì)心衰患者進(jìn)行個(gè)體化綜合管理指明了方向。不過(guò)，仍需更多研究來(lái)進(jìn)一步探索心衰患者管理中VE與VCO2關(guān)系變化的具體機(jī)制。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突