肌肉骨骼減少癥干預(yù)進(jìn)展

梁馨月 鄭烜升 朱理安 胡耀敏

上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院老年科，上海 200127

肌肉骨骼減少癥(osteosarcopenia，OS)是指同時(shí)存在肌少癥和骨量減低或骨質(zhì)疏松。2017年Kirk等[1]將其作為一種獨(dú)立的新的老年綜合征正式提出?；加羞@一綜合征的老年人比單純的骨質(zhì)疏松或肌少癥患者，具有更高的跌倒、骨折、致殘、衰弱甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量且一定程度上加重了家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)，因此亟需探索安全有效的延緩OS的干預(yù)措施。本文將結(jié)合其研究現(xiàn)狀及進(jìn)展，對(duì)OS目前所涉及的干預(yù)方法進(jìn)行綜述。

OS這一老年綜合征的提出是基于骨質(zhì)疏松和肌少癥兩者共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。參與骨質(zhì)疏松和肌少癥骨質(zhì)疏松共同病理生理的因素很多，包括一系列遺傳、機(jī)械、生化因素等方面(表1)以及某些疾病(炎癥、內(nèi)分泌代謝異常、營養(yǎng)紊亂、運(yùn)動(dòng)減少等)因素。因此，針對(duì)骨骼、肌肉分子水平上的共同靶點(diǎn)施加干預(yù)才可能成為有效的干預(yù)措施。目前研究顯示有益的生活方式、合理的營養(yǎng)、有效的運(yùn)動(dòng)以及安全的藥物都是OS主要的干預(yù)治療方向。但是值得注意的是，這些干預(yù)措施并不是獨(dú)立存在的，只有采取綜合性干預(yù)才能真正達(dá)到有效延緩OS的進(jìn)展并且改善不良預(yù)后。

1 生活方式的干預(yù)

吸煙、飲酒對(duì)骨骼和肌肉的不良影響的已經(jīng)得到了公認(rèn)。越來越多的研究顯示，煙草中的尼古丁通過促進(jìn)氧化應(yīng)激從而阻礙骨代謝和骨折的愈合。關(guān)于吸煙是否會(huì)增加肌少癥的發(fā)生率存在著不同的結(jié)論，可能與種族、吸煙狀態(tài)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)等不同有關(guān)[7]。同樣，雖然有報(bào)道飲酒對(duì)骨骼和肌肉存在負(fù)面影響，也證實(shí)了飲酒對(duì)骨組織細(xì)胞的直接毒性作用[8]，但是在對(duì)肌少癥的研究中，未發(fā)現(xiàn)飲酒增加肌少癥的發(fā)生率[9]。不過近年韓國的一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性中重度飲酒與肌少癥的發(fā)病有關(guān)[10]。

表1 參與骨質(zhì)疏松和肌少癥骨質(zhì)疏松共同病理生理的部分因素可能涉及的共同靶點(diǎn)和信號(hào)通路

2 營養(yǎng)干預(yù)

2.1 維生素D和鈣

在骨骼領(lǐng)域，臨床上補(bǔ)充鈣及維生素D是骨質(zhì)疏松有效的干預(yù)措施。我國推薦成人每日元素鈣攝入量為800 mg/d，50歲及以上人群推薦攝入量為1 000～1 200 mg/d[11]。在補(bǔ)充維生素D方面，我國目前對(duì)肌少癥患者補(bǔ)充維生素D的推薦劑量為600～800 IU/d[12]，以維持25(OH)D水平在50 nmol/L以上，也有指出對(duì)患有肌少癥的老年人群應(yīng)維持在75 nmol/L以上[13]。然而目前針對(duì)OS患者所設(shè)計(jì)的以評(píng)估維生素D水平或補(bǔ)充維生素D效果為目的的研究仍較少。目前關(guān)于補(bǔ)充維生素D對(duì)骨折、跌倒和肌肉功能效果的隨機(jī)對(duì)照研究大多數(shù)顯示維生素D應(yīng)該與鈣劑合用才能有效果[14]，但是也有少數(shù)相反的結(jié)論[15]。此外，維生素D和鈣的合理攝入劑量也存在著爭(zhēng)議。甚至有研究指出額外補(bǔ)充高劑量的維生素D會(huì)增加跌倒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16]。另外，雖然鈣劑對(duì)肌少癥的預(yù)防和治療研究較少，但不少研究發(fā)現(xiàn)大量補(bǔ)充鈣劑會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[17]。因此，有研究建議在保證元素鈣的攝入達(dá)1 000～1 200 mg/d的情況下，額外補(bǔ)充的鈣劑不要超過500 mg/d[18]。結(jié)合我國情況，對(duì)存在骨質(zhì)疏松或肌少癥的老年患者推薦攝入維生素D 800 IU/d、鈣1 000～1 200 mg/d，可以作為OS干預(yù)治療的參考，當(dāng)然還需要進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.2 蛋白質(zhì)和氨基酸

蛋白質(zhì)和氨基酸是骨骼肌的重要組成部分。正常成人蛋白質(zhì)每日攝取量推薦為0.8 g/(kg·d)，老年人則建議每日攝取蛋白質(zhì)至少1.2～1.5 g/(kg·d)[19]。很少有證據(jù)顯示高蛋白攝入對(duì)健康的老年人有負(fù)面影響[20]。雖然補(bǔ)充蛋白質(zhì)對(duì)骨密度有積極作用，但只有腰椎骨密度檢測(cè)的結(jié)果可以作為中等強(qiáng)度的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支持這一結(jié)論[21]。不過需要注意的是這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的蛋白質(zhì)攝入量、種類等存在著明顯的異質(zhì)性和偏倚性。

不僅是蛋白質(zhì)的攝入量，攝入的蛋白質(zhì)的種類也是優(yōu)化肌肉骨骼健康的關(guān)鍵。在所有氨基酸中，亮氨酸被認(rèn)為是刺激肌肉蛋白質(zhì)合成最有效的因子，其中間的代謝產(chǎn)物β-羥基β-甲基丁酸酯(HMB)被證實(shí)對(duì)老年人身體成分和力量有積極作用。同時(shí)研究顯示，血清亮氨酸濃度的升高與髖部骨折率的降低有關(guān)[22]。故目前認(rèn)為吸收動(dòng)力快且富含亮氨酸的乳清蛋白在優(yōu)化肌肉骨骼健康方面更有優(yōu)勢(shì)。老年肌少癥的亮氨酸推薦最低攝入量為55 mg/(kg·d)[12]。

另外，蛋白質(zhì)分為植物蛋白和動(dòng)物蛋白。有研究認(rèn)為與植物蛋白相比，動(dòng)物蛋白質(zhì)具有完整的氨基酸結(jié)構(gòu)和更高的亮氨酸含量，并且高動(dòng)物蛋白質(zhì)的攝取可以延緩肌量的丟失、增加握力[23]。有研究顯示僅通過飲食補(bǔ)充蛋白(哪怕劑量接近或高于推薦劑量)并不能對(duì)治療骨質(zhì)疏松起到任何積極作用，而以動(dòng)物蛋白為主的飲食聯(lián)合蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑或者單獨(dú)給予蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑(富含乳清蛋白)這兩種方案均能減少絕經(jīng)后女性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

目前仍需要更大規(guī)模、更有效、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的臨床研究，來確定對(duì)OS營養(yǎng)干預(yù)所適宜的蛋白質(zhì)攝入劑量或種類。

2.3 肌酸

肌酸已被證實(shí)能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)引起的肌肉質(zhì)量和力量的增加。每天補(bǔ)充1～3 g的肌酸可以滿足體內(nèi)正常的肌酸儲(chǔ)備。近年也有研究提出補(bǔ)充肌酸可以增加骨密度[1]。但肌酸對(duì)老年人骨量的影響仍存在爭(zhēng)議。Forbes等[25]的Meta分析指出，肌酸補(bǔ)充劑聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)3～12個(gè)月，對(duì)中老年人的髖關(guān)節(jié)、股骨頸、腰椎或全身的骨密度無明顯影響。不過考慮到骨轉(zhuǎn)換需要比較長(zhǎng)的時(shí)間，或許更長(zhǎng)期的補(bǔ)充肌酸的干預(yù)才可能會(huì)顯示出效果。然而，一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明加用肌酸補(bǔ)充劑的干預(yù)組與僅參加阻力訓(xùn)練的對(duì)照組相比，能夠更明顯地改善5次坐立試驗(yàn)結(jié)果[26]。這一新發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，因?yàn)樽y(cè)試是預(yù)測(cè)老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)很好的指標(biāo)，并且國際運(yùn)動(dòng)營養(yǎng)學(xué)會(huì)認(rèn)同老年人應(yīng)用肌酸作為營養(yǎng)干預(yù)是安全的。因此，對(duì)OS的患者來說肌酸也有希望成為營養(yǎng)干預(yù)的手段之一。未來需要更多的關(guān)于不同年齡和疾病狀態(tài)人群補(bǔ)充肌酸對(duì)肌肉和骨骼的長(zhǎng)期影響及安全性的研究。

3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)

運(yùn)動(dòng)在骨骼和肌肉重塑中的重要作用已得到公認(rèn)，運(yùn)動(dòng)鍛煉已成為骨質(zhì)疏松或肌少癥干預(yù)治療中必不可少的環(huán)節(jié)，當(dāng)然也成為OS必要的干預(yù)措施。然而對(duì)老年OS最合適的運(yùn)動(dòng)類型、強(qiáng)度等目前尚待研究。

3.1 抗阻力運(yùn)動(dòng)

在各類運(yùn)動(dòng)類型中，目前研究證據(jù)較充分的是抗阻力運(yùn)動(dòng)(resistance training，RT)。研究認(rèn)為RT可以通過激活mTORC1及其下游的信號(hào)通路，增加肌肉蛋白合成、優(yōu)化骨骼肌質(zhì)量及功能，同時(shí)還能維持或增加骨密度[3]。因此，對(duì)OS的患者來說RT是一個(gè)重要的干預(yù)手段。

3.1.1漸進(jìn)性抗阻力運(yùn)動(dòng)(progressive resistance training，PRT)：多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示在骨質(zhì)疏松和肌少癥老年患者中，PRT可以刺激成骨細(xì)胞發(fā)生和肌肉蛋白質(zhì)合成，從而改善骨微結(jié)構(gòu)、肌肉質(zhì)量以及軀體功能[27]。最新的一項(xiàng)研究顯示，高強(qiáng)度PRT訓(xùn)練聯(lián)合營養(yǎng)干預(yù)，可以明顯改善老年OS男性的去脂體重、總體脂及腹部脂肪、最大髖/腿伸肌力量[28]。同時(shí)有研究認(rèn)為PRT對(duì)老年人并無不良影響，僅可見關(guān)節(jié)和肌肉的疼痛[29]。雖然在提高肌肉力量和增加骨密度方面，高強(qiáng)度的訓(xùn)練比低強(qiáng)度的訓(xùn)練效果要好，但Mangione等[29]發(fā)現(xiàn)對(duì)于存在功能障礙的老年人群，高強(qiáng)度的訓(xùn)練優(yōu)勢(shì)并不明確。

3.1.2低強(qiáng)度抗阻運(yùn)動(dòng)結(jié)合血流量限制(blood flow restriction，BFR)，即低強(qiáng)度RT-BFR：由于中等至高強(qiáng)度的RT(70%～85% 1 RM)增加了身體虛弱患者的心肺負(fù)荷，故有學(xué)者提出BFR這種相對(duì)較新的運(yùn)動(dòng)方式。低強(qiáng)度RT-BFR是一種維持動(dòng)脈血流量并限制訓(xùn)練肌肉的靜脈血流出的低強(qiáng)度RT。研究分析發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度(10%～30% 1 RM)RT-BFR比單純的低強(qiáng)度RT訓(xùn)練，能夠更有效地改善肌肉力量[30]。多項(xiàng)研究顯示在不同人群中，低強(qiáng)度RT-BFR與高強(qiáng)度PRT相比可產(chǎn)生同樣的肌肉肥大效應(yīng)，也可增強(qiáng)肌肉力量，只是程度相對(duì)較輕[31]。近期有學(xué)者提出了低強(qiáng)度RT-BFR詳細(xì)的運(yùn)動(dòng)處方[32]。

在骨骼方面，有研究發(fā)現(xiàn)老年男性進(jìn)行低強(qiáng)度RT-BFR與高強(qiáng)度RT訓(xùn)練同樣具有提高骨堿性磷酸酶(BALP)以及Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽(BALP/CTX)比值、促進(jìn)骨形成的作用，但可惜的是并未檢測(cè)到骨密度或骨礦物質(zhì)含量的增加[33]。最新的一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)后婦女的研究也發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度RT-BFR組顯著提高骨形成標(biāo)志物Ⅰ型膠原N端前肽，且僅低強(qiáng)度RT-BFR組和中高強(qiáng)度RT組顯示出對(duì)平衡功能的改善，但同樣此研究也未發(fā)現(xiàn)各組對(duì)骨密度有改善[34]。目前低強(qiáng)度RT-BFR的干預(yù)在肌少癥的研究中較多，還需要進(jìn)一步結(jié)合它對(duì)骨骼的影響，綜合提出適合OS的運(yùn)動(dòng)處方。

3.2 其他運(yùn)動(dòng)

全身振動(dòng)訓(xùn)練(whole body vibration，WBV)是一種新型的神經(jīng)肌肉訓(xùn)練方法，也是潛在的骨質(zhì)疏松治療方式。一項(xiàng)Meta分析[35]顯示在PRT、耐力訓(xùn)練和WBV 3種運(yùn)動(dòng)中，PRT改善肌力效果最顯著，WBV次之。但WBV對(duì)骨密度的改善目前還沒有定論。另外，有氧運(yùn)動(dòng)已被多個(gè)骨質(zhì)疏松防治指南所推薦，它對(duì)骨骼肌的良性影響也早有報(bào)道。但與PRT相比，后者的獲益更大[36]。目前認(rèn)為，多種運(yùn)動(dòng)方式相結(jié)合的運(yùn)動(dòng)干預(yù)療法對(duì)于老年人來說可能更合適。

4 藥物干預(yù)

目前針對(duì)OS的治療藥物還尚未明確，但在骨質(zhì)疏松和肌少癥各自領(lǐng)域的藥物研究已經(jīng)有了一定的進(jìn)展。在骨質(zhì)疏松的治療藥物以及對(duì)肌少癥有潛在作用的藥物中，顯示出對(duì)肌肉和骨量可能具有雙重效應(yīng)的藥物均可以作為OS治療研究的方向。其中選取已研究相對(duì)完善的藥物進(jìn)行闡述。

4.1 RANKL抑制劑

目前骨保護(hù)蛋白(OPG)/核因子κB受體活化因子(RANK)/核因子κB受體活化因子配體(RANKL)信號(hào)通路與骨質(zhì)疏松關(guān)系已有較深入的研究。RANK作為目前已知的RANKL唯一的受體激活劑，也表達(dá)在骨骼肌中，并且通過激活NF-κB通路抑制肌源性分化，導(dǎo)致骨骼肌的功能障礙和喪失[37]。

一種新型的抗骨質(zhì)疏松藥地諾單抗(Denosuma)是選擇性作用于RANKL的完全人源IgG2單克隆抗體，可以阻止RANKL和RANK的結(jié)合。近期的研究發(fā)現(xiàn)，地諾單抗可以增強(qiáng)動(dòng)物和絕經(jīng)后女性肌肉和胰島素的敏感性，并且接受地諾單抗治療的女性其握力和去脂體重均有明顯增加，而在雙膦酸鹽組并無改變[38]。同樣，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與唑來膦酸相比，地諾單抗可以改善老年人的肌力、平衡和軀體功能[39]。這兩項(xiàng)研究均證實(shí)了地諾單抗不僅對(duì)骨量、肌肉質(zhì)量，還對(duì)肌肉力量和平衡性有益處。因此，RANKL抑制劑很可能會(huì)成為未來治療OS的一種藥物，當(dāng)然還需要大量的雙盲對(duì)照研究來進(jìn)一步證實(shí)。需要注意的是地諾單抗在抗骨質(zhì)疏松的應(yīng)用中，存在著低血鈣、下頜骨壞死、免疫功能受損等不良反應(yīng)，這是OS患者治療研究中需要關(guān)注的問題。

4.2 睪酮和選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑

睪酮長(zhǎng)期以來一直被提議用于治療肌肉萎縮的患者，也被認(rèn)為是年齡相關(guān)的骨量下降的重要原因，研究已證實(shí)在性腺功能減退的男性中睪酮可以提高骨量及骨密度。鑒于睪酮存在引起男性前列腺肥大和女性男性化的不良反應(yīng)，近年安全性相對(duì)較高的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(selective androgen receptor modulators，SARMs)被開發(fā)出來。SARMs是雄激素受體配體，與睪酮相比結(jié)合雄激素受體的敏感性不同。一些針對(duì)性腺功能減退、肌肉萎縮和骨質(zhì)疏松癥人群的SARMs研究仍處于臨床前和臨床階段。然而迄今為止，這幾類SARMs均未顯示其作用更優(yōu)于睪酮。

4.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)藥物可以有效改善老年人的功能障礙，更好地預(yù)防肌少癥的發(fā)生[40]，同時(shí)還可以減少髖部骨折的發(fā)生[41]。近期研究進(jìn)一步證實(shí)ACEI藥物可以顯著改善骨質(zhì)疏松大鼠的骨標(biāo)志物，提高OPG/RANKL比例，明顯提高骨皮質(zhì)厚度和平均骨小梁密度[42]。因此，ACEI也將會(huì)是未來治療OS研究的方向。

4.4 抗-肌肉抑制素抗體

肌肉抑制素由骨骼肌分泌，具有抑制肌肉生長(zhǎng)的作用。小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抗-肌肉抑制素抗體可以增加肌量和肌力。目前這一單克隆抗體已進(jìn)入Ⅱ期臨床，證實(shí)了該藥能夠增加老年人肌力、去脂體重，且輕度改善軀體功能[43]。由于在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，此單克隆抗體聯(lián)合RT干預(yù)還可以改善骨密度[44]，因此猜測(cè)抗-肌肉抑制素抗體可能用于OS的治療。當(dāng)然目前還缺乏在骨質(zhì)疏松領(lǐng)域的臨床研究。

5 小結(jié)

由于OS提出是基于骨質(zhì)疏松和肌少癥兩者共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，因此對(duì)骨骼和肌肉有雙重作用的治療策略在其治療中至關(guān)重要。煙酒的限制、充足的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、適量的維生素D及鈣的攝入、維持一定水平的肌酸儲(chǔ)備量，同時(shí)根據(jù)運(yùn)動(dòng)處方定期進(jìn)行肌肉和骨骼的強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)都是OS重要的非藥物療法。在藥物干預(yù)中，未來需要進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，明確藥物療效和安全性，為臨床治療提供依據(jù)。