深髓靜脈與腦小血管病研究進展

尹園園 羅偉剛 任慧玲

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，河北 石家莊 050011

通信作者：任慧玲

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）主要指腦的小穿支動脈和小動脈（直徑40 ～200 μm）、毛細(xì)血管及小靜脈的各種病變所導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)。傳統(tǒng)觀念上，CVSD 的病理主要是累及小動脈，包括小動脈硬化、脂質(zhì)透明樣變、纖維素樣壞死等。多重致病機制參與了其發(fā)展，包括血-腦屏障功能障礙、血灌注不足、少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的級聯(lián)性神經(jīng)血管單位功能障礙、全身炎癥、血管擴張受損、髓鞘損傷和繼發(fā)性神經(jīng)退行性變［1］。雖然CSVD 主要影響腦動脈小血管的病理，但越來越多的研究注意到腦實質(zhì)的小靜脈，特別是引流深部白質(zhì)的深髓靜脈（deep medullary veins，DMVs）。生理條件下，DMVs管腔直徑≤0.02 mm，無法清晰檢測到。近10 年來，磁敏感性加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）通過利用脫氧血紅蛋白在靜脈中的敏感性效應(yīng)，已被公認(rèn)為一種靈敏的顱內(nèi)小靜脈活體成像方法。一項7T MRI 對DMVs 的影像研究，提到DMVs在健康人群中是對稱的，不對稱的DMVs可能提示存在腦血管疾病，通過視覺計數(shù)和靜脈密度圖可以提供直觀的量化［2］。

迄今為止，仍是少數(shù)的研究聚焦于DMVs。本文了解了大腦半球的DMVs 的解剖結(jié)構(gòu)以及DMVs 與CSVD 神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物的關(guān)系，并探討了DMVs 在CSVD發(fā)展中起的作用。

1 深髓靜脈的解剖

最早在1874年，DURET發(fā)表了他對腦血管解剖的研究，指出凸面上的長“髓靜脈”引流半卵圓中心的血流，而短的皮質(zhì)靜脈只引流皮質(zhì)。1936 年EHLERS 首次報道了扇形的深髓靜脈血栓的組織學(xué)報告。1964年，HUANG和WOLF用程序化快速膠片和立體放大技術(shù)對腦靜脈進行了放射學(xué)研究，并將髓靜脈分為淺髓靜脈和深髓靜脈。1999 年OKUDERA 等發(fā)表了一篇關(guān)于髓靜脈精細(xì)放射解剖學(xué)的報道。

大腦半球的靜脈由大腦淺靜脈和大腦實質(zhì)靜脈組成，淺實質(zhì)靜脈包括皮質(zhì)內(nèi)靜脈、皮質(zhì)下靜脈和淺髓靜脈。深實質(zhì)靜脈包括基底靜脈、大腦內(nèi)靜脈、大腦大靜脈，而大腦內(nèi)靜脈又包括DMVs、室管膜下靜脈，脈絡(luò)膜上靜脈、丘腦靜脈。淺髓靜脈是位于灰質(zhì)下面1～2 cm 的白質(zhì)內(nèi)，由髓質(zhì)中層向大腦皮質(zhì)表層方向走行，通過皮層連接到軟腦膜靜脈。DMVs 較大，起源于淺髓靜脈深部，以相反的方向向側(cè)腦室方向走行，DMVs在走向側(cè)腦室時口徑僅略有增加。在前區(qū)，向側(cè)腦室的上外側(cè)角移動的過程中形成4個靜脈匯聚區(qū)，呈楔形排列，額上中回深部白質(zhì)內(nèi)的DMVs 回流到透明隔靜脈，在額下回深部白質(zhì)內(nèi)的DMVs回流到尾狀核前靜脈。在中區(qū)，側(cè)腦室體旁的DMVs 垂直于側(cè)腦室平行走形，回流到尾狀核橫靜脈，隨后進入丘紋靜脈。在后區(qū)，沿側(cè)腦室后角呈放射狀分布的DMVs，回流到側(cè)腦室內(nèi)側(cè)靜脈［3］。DMVs引流腦白質(zhì)血液回流入室管膜下靜脈，室管膜下靜脈中主要分支有透明隔靜脈、丘紋靜脈、側(cè)腦室內(nèi)側(cè)靜脈。室管膜下靜脈回流入大腦內(nèi)靜脈，最后大腦內(nèi)靜脈與基底靜脈共同回流至大腦大靜脈。此外腦內(nèi)吻合或貫穿靜脈，完全橫貫皮質(zhì)達室管膜下靜脈，聯(lián)系淺髓靜脈和深髓靜脈，有人稱其為第三組髓靜脈。

深髓靜脈匯聚的機制和原因尚不清楚。然而，當(dāng)血管結(jié)構(gòu)與白質(zhì)束的形態(tài)進行比較和關(guān)聯(lián)時，出現(xiàn)了一些假設(shè)?？焖僭鲩L的投射纖維可能引起的髓靜脈的走行、形狀、大小和數(shù)量的快速變化［4］。

2 深髓靜脈在腦小血管病理中的作用

CSVD的血管病理特征是小動脈硬化，包括纖維蛋白壞死、脂透明質(zhì)化、管壁增厚和小血管狹窄。雖然CSVD主要影響腦動脈小血管的病理，但越來越多的注意到腦實質(zhì)的小靜脈，特別是引流白質(zhì)的DMVs。視網(wǎng)膜靜脈異常與腦靜脈具有相同的解剖和胚胎特征，已被證實與血管性癡呆和阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）有關(guān)［5］。小部分研究考慮了腦靜脈在平衡和穩(wěn)定腦血流中的重要性，并證明了腦靜脈的改變也可能觸發(fā)或加劇CSVD［6］。

1995年，MOODY等描述了腦室周圍靜脈和室管膜下靜脈的非炎性變性改變，即室周靜脈膠原病（periventricular venous collagenosis，PVC），是由于血管壁中I 型和III 型膠原亞型的表達和沉積增加所致，自此人們才對大腦靜脈的病理變化進行了討論。KEITH等［7］在AD和非AD患者中重復(fù)了這一病理發(fā)現(xiàn)，并描述靜脈膠原病常見于直徑＜150 μm 和＞200 μm 的兩條靜脈，導(dǎo)致靜脈狹窄或閉塞。盡管研究有限，在腦小血管病的病理變化中已經(jīng)引入了“靜脈膠原病”一詞。

一項基于人群的隊列研究中提到DMVs 數(shù)量隨年齡增長而顯著減少，這可以很好地解釋先前的病理學(xué)研究，即靜脈壁膠原增厚隨年齡增長而增加，可能導(dǎo)致靜脈狹窄或閉塞。研究結(jié)果強調(diào)了進一步研究腦小靜脈與衰老過程中神經(jīng)退行性疾病關(guān)系的重要性［8］。

3 深髓靜脈的影像學(xué)

SWI 利用脫氧血紅蛋白作為造影劑，可對腦靜脈進行無創(chuàng)評估。由于含氧血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的磁化率不同，血管內(nèi)脫氧血紅蛋白含量越高，血管越顯影，所以靜脈異質(zhì)信號可能是靜脈血流動力學(xué)改變或靜脈閉塞的結(jié)果［9］。一項通過對60例健康人DMVs 的研究中，提到DMVs 在額區(qū)呈放射狀分布，數(shù)量為4～10支。在側(cè)腦室旁呈平行分布，數(shù)量為8～19 支。在枕區(qū)呈放射狀分布，數(shù)量為3～7 支［3］。側(cè)腦室體旁DMVs由于垂直于側(cè)腦室平行排列，解剖變異較小，直徑較為固定，容易進行評估。

有些疾病與DMVs有關(guān)，病變可表現(xiàn)出與髓靜脈有關(guān)的特征性分布。DMVs 充盈的早產(chǎn)兒和足月新生兒有時可見靜脈主干血栓并繼發(fā)累及腦室周圍白質(zhì)，導(dǎo)致側(cè)腦室上外側(cè)角出現(xiàn)扇形出血性靜脈梗死。多發(fā)性硬化的典型影像征象為Dawson 手指征，即T2加權(quán)成像上長軸垂直于側(cè)腦室的高信號病灶。目前大部分學(xué)者認(rèn)為多發(fā)性硬化是靜脈周圍炎。Dawson手指征被認(rèn)為是靜脈周圍炎的間接影像特征。

刷狀征（brush sign，BS）是在缺血性腦卒中患者的序列中室管膜下靜脈和DMVs 的異常低信號。在急性腦卒中的患者中，BS與同側(cè)腦實質(zhì)損傷、血栓形成程度和局灶性神經(jīng)功能障礙顯著相關(guān)［10-11］。陽性BS 形成機制的觀點主要有兩種，一是區(qū)域腦組織損傷后造成不同程度的缺血，灌注下降后側(cè)支循環(huán)開放，繼之局部引流小靜脈管徑擴張、容量增多；二是局部低灌注區(qū)域氧供需失衡，攝氧比增加，血管內(nèi)脫氧血紅蛋白比例增加［12-13］。AGUIAR 等［10］提到有的腦靜脈竇血栓患者中出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)的BS，由于DMVs 和室管膜下靜脈與大腦淺靜脈系統(tǒng)和深靜脈系統(tǒng)之間的代償有關(guān)，通過隨訪發(fā)現(xiàn)，在BS患者中，大多數(shù)患者的BS在隨訪影像學(xué)中消失，提示由于靜脈再通，組織代謝狀態(tài)的改善，這一體征可能容易迅速改變。BS也可以見于煙霧病、斯-韋綜合征的患者。

研究表明，在SWI上顯示不連續(xù)或減少的DMVs可以被認(rèn)為是腦血管病的影像學(xué)表現(xiàn)［5］。從病理角度看，SWI 中DMVs 可見性降低可能由于PVC。最近，YAN等［14］在SWI上證實了DMVs體素數(shù)量的增加與腦白質(zhì)高信號的體積獨立相關(guān)。CHEN等［15］在常染色體顯性動脈病變伴皮層下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）患者中觀察到腦白質(zhì)高信號區(qū)域內(nèi)可見DMVs 數(shù)量顯著減少。實際上，靜脈從狹窄到閉塞的病理變化是一個動態(tài)的過程。研究表明，CSVD負(fù)荷越高，DMVs的可見性越低。因此，與CSVD相關(guān)的DMVs變化是一個漸進的過程。早期DMVs 明顯表現(xiàn)為靜脈壓增高和代償性擴張。CSVD 的進展DMVs 由代償性擴張變?yōu)槟z原沉積、管腔狹窄，甚至完全閉塞。因此，基于異質(zhì)信號和靜脈形態(tài)對DMVs進行分級是合理的。

4 深髓靜脈與腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物之間的關(guān)系

CSVD非常依賴神經(jīng)影像學(xué)檢查，影像學(xué)標(biāo)志物包括近期皮質(zhì)下小梗死、腦白質(zhì)高信號、腔隙、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。

4.1 深髓靜脈與腦白質(zhì)高信號腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMHs）的發(fā)病機制的理論側(cè)重于血管病因，WMHs的發(fā)展與血腦-屏障受損、毛細(xì)血管通透性破壞和局部腦血流減少有關(guān)［16-19］。但也有一些非血管的觀點值得提及，如靜脈膠原病可能也參與了WMHs的形成。

靜脈膠原形成導(dǎo)致腦白質(zhì)變性的機制有以下幾點猜想［5，20-21］，第一，PVC 可導(dǎo)致靜脈壁增厚、狹窄以及閉塞，導(dǎo)致靜脈壓升高。靜脈高壓可導(dǎo)致神經(jīng)元變性和白質(zhì)完整性喪失［22］。第二，DMVs破壞可導(dǎo)致對腦脊液吸收的阻力，并增加液體漏入血管周圍間隙，導(dǎo)致急性水腫，也導(dǎo)致白質(zhì)損傷。第三，PVC 可能增加靜脈的整體阻力，導(dǎo)致流向深部白質(zhì)的血液減少，靜脈流出梗阻也可能導(dǎo)致毒性產(chǎn)物和淀粉蛋白清除減少。

KEITH 等［7］的一項影像病理學(xué)相關(guān)研究探討了WMHs與不同大小DMVs的靜脈膠原形成、小動脈硬化、髓鞘丟失的關(guān)系，提出小、中口徑的深髓靜脈的膠原形成和髓鞘丟失與WMHs 體積相關(guān)，但在多變量分析中，大直徑小靜脈狹窄最能預(yù)測WMHs 的體積。結(jié)果支持這種靜脈病理變化和WMHs之間的強烈聯(lián)系。GUIO 等［23］報道了與對照組比較的CADASIL 患者白質(zhì)內(nèi)靜脈密度降低。YAN 等［14］在SWI 上證實了DMVs 體素數(shù)量的增加與腦白質(zhì)高信號的體積獨立相關(guān)。文章結(jié)論的不同可能由于兩者入組的人群處于不同的病理階段，而靜脈從狹窄到閉塞的病理變化是一個動態(tài)的過程。

一項研究提到近期皮質(zhì)下小梗死多發(fā)生在腦室周圍WMHs 的部位，且多發(fā)生于WMHs 分級高的患者［24］，推測可能也參與近期皮質(zhì)下小梗死發(fā)生機制。

4.2 深髓靜脈與腦微出血腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和WMHs可能有共同的危險因素或機制，即腦靜脈擴張、缺血和缺氧。進一步研究腦靜脈擴張與微出血之間的關(guān)系可能有助于澄清這一問題。靜脈中斷可能參與了皮層下微出血的發(fā)病機制。靜脈功能不全可導(dǎo)致靜脈壓升高，導(dǎo)致引流區(qū)外周間質(zhì)水腫和靜脈氧合降低，最終導(dǎo)致血-腦屏障中斷［7，25］，而血-腦屏障中斷已被證實與患者和動物模型的微出血有關(guān)。ZHANG等［26］通過應(yīng)用DMVs視覺評分，研究DMVs破裂與CMBs的嚴(yán)重程度和分布的相關(guān)性，得出大量CMBs 的患者比無CMBs 的患者有更高的DMVs評分。此外還證明，高DMVs評分與非腦葉微出血有關(guān)，表明靜脈破裂可能參與了非腦葉微出血的發(fā)病機制。

4.3 深髓靜脈與腔隙傳統(tǒng)上認(rèn)為腔隙是由單個穿孔動脈閉塞造成。然而，越來越多的證據(jù)表明，其他的致病機制參與了腔隙的發(fā)展［7］。一項通過對CADASIL患者的隨訪，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的腔隙灶發(fā)生在腦白質(zhì)高信號的邊緣，表明腔隙與腦白質(zhì)高信號的機制密切相關(guān)，所以推測DMVs 的演變與腔隙有關(guān)聯(lián)［27］。ZHOU 等［28］的研究證明DMVs 中斷的嚴(yán)重程度不僅與基線腔隙的存在有關(guān)，而且會在約2.5 a 后出現(xiàn)新的腔隙。以前的研究認(rèn)為，血腦屏障的破壞被認(rèn)為是參與腔隙發(fā)展的機制之一，推測DMVs對腔隙發(fā)病機制的影響可能是由血-腦屏障破壞介導(dǎo)的。此外，由于靜脈流出梗阻引起的靜脈缺血也可能導(dǎo)致腔隙的形成。

4.4 深髓靜脈與血管周圍間隙血管周圍間隙（perivascular space，PVS）是圍繞腦部小血管的間隙，在清除腦內(nèi)間質(zhì)液體和廢物方面起著重要作用［29］。腦脊液沿著小動脈周圍的PVS 流入腦間質(zhì)，與間質(zhì)液體交換，然后流入小靜脈周圍的空間，最終將溶質(zhì)清除［30］。已經(jīng)證明，靜脈膠原病導(dǎo)致的深髓靜脈的狹窄或閉塞可以增加靜脈壓，導(dǎo)致靜脈周圍水腫增加［7，25］，隨后靜脈周圍間隙的淋巴通路引流受阻，導(dǎo)致淋巴清除率降低，液體滯留從而使PVS 擴大。事實上，靜脈阻斷被證明與血-腦屏障的完整性和腦血流量減少密切相關(guān)，它們也與PVS有關(guān)［31-33］。有研究者同樣應(yīng)用DMVs 視覺評分評估DMVs 在擴大的PVS發(fā)病機制中的作用，得出DMVs的破壞可能參與了基底節(jié)區(qū)擴大的PVS的發(fā)病機制［22］。

4.5 深髓靜脈與腦萎縮一些研究討論了繼發(fā)性的軸索變性在腦小血管病中的作用［33-35］。盡管WMHs進展與腦容量損失之間的確切關(guān)系仍有爭議，但腦萎縮仍然是腦小血管疾病患者臨床狀態(tài)和進展的一個強有力的獨立預(yù)測因子。WMHs負(fù)荷增加與全腦萎縮加重、WMHs 區(qū)域的皮層變薄和溝槽形態(tài)改變有關(guān)?？紤]到WMHs 與腦萎縮的密切關(guān)系，有研究推測DMVs 同樣參與了皮層萎縮。研究顯示較少的DMVs 不僅與更低的全腦容量，而且與更低的灰質(zhì)、白質(zhì)和海馬體積顯著相關(guān)，這種聯(lián)系獨立于年齡、其他血管危險因素和血管實質(zhì)病變［36-43］。BOUVY等［5］也報道了早期AD 患者的小靜脈彎曲。推測靜脈的閉塞可能參與腦萎縮的病理過程。

通過SWI的影像學(xué)技術(shù)，使得DMVs能更好被顯現(xiàn)，從而提供了更多的影像學(xué)信息。DMVs 與CVSD的神經(jīng)影像學(xué)改變之間的顯著關(guān)聯(lián)提示了小靜脈在年齡相關(guān)性神經(jīng)退行過程中的潛在作用，值得進一步研究。聚焦于小靜脈的研究可能為腦小血管病的治療提供新的思路。