腦白質(zhì)病變危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

任臘梅 郭愛(ài)紅 高春燕 丁江博 王丙聚

延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000

通信作者：王丙聚

腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）是由神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家HACHINSKI等［1］首次提出的一個(gè)影像學(xué)概念，其病變特點(diǎn)為腦室旁和（或）大腦半球中央半卵圓區(qū)的缺血灶。隨著腦白質(zhì)病變檢出率的不斷上升，人們對(duì)其產(chǎn)生的臨床意義也有了越來(lái)越多的了解。目前已有研究發(fā)現(xiàn)WMLs與腦梗死的發(fā)生顯著相關(guān)，而且可引起認(rèn)知損害、步態(tài)平衡障礙、尿失禁、抑郁等一系列亞臨床癥狀［2］，給患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能帶來(lái)重大的影響。據(jù)報(bào)道［3］，在中國(guó)80～90歲年齡段的人群中全部都有皮質(zhì)下白質(zhì)改變，有腦室周?chē)踪|(zhì)改變的占95%。但目前對(duì)于WMLs 的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，臨床上缺乏明確有效的治療靶點(diǎn)，不利于WMLs患者的治療和恢復(fù)?，F(xiàn)就腦白質(zhì)病變的可能危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制給予綜述。

1 腦白質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素

1.1 年齡目前研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變和年齡密切相關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)其發(fā)生率呈上升趨勢(shì)［4］。因此，也常被稱(chēng)為年齡相關(guān)性白質(zhì)病。STREIFLER等［5］通過(guò)對(duì)近600 例無(wú)腦白質(zhì)病變的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6 年余的隨訪(fǎng)觀(guān)察后發(fā)現(xiàn)，其中發(fā)生WMLs 的患者約占18%，揭示了年齡的增長(zhǎng)與WMLs的進(jìn)展具有顯著相關(guān)性。VEDALA 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，在50 歲以上的人群中發(fā)生WMLs 的概率呈顯著增加，不僅提示了疾病大概發(fā)病年齡，也證明了年齡是WMLs 嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另外還有研究顯示隨著年齡的增加，腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度逐漸增加，提示其機(jī)制可能與衰老有關(guān)。隨著年齡的增長(zhǎng)，血管壁僵硬，管腔狹窄，導(dǎo)致主要通過(guò)深穿支小動(dòng)脈供血的深部腦白質(zhì)因血灌注不足發(fā)生缺血致腦白質(zhì)病變［7］。在臨床上有許多無(wú)癥狀老年人在影像學(xué)檢查后也可發(fā)現(xiàn)WMLs，提示有部分WMLs的發(fā)生可能與機(jī)體自然老化過(guò)程有關(guān)。目前，關(guān)于年齡如何影響WMLs 發(fā)生的具體機(jī)制尚不清楚，不確定病變發(fā)生發(fā)展的開(kāi)始年齡，也沒(méi)有在某段年齡內(nèi)疾病嚴(yán)重程度的研究數(shù)據(jù)。

1.2 高血壓研究顯示高血壓與腦白質(zhì)病變關(guān)系密切，可能是WMLs 的眾多危險(xiǎn)因素中最為重要的可控因素［8］。長(zhǎng)期高血壓狀態(tài)下，患者可能出現(xiàn)血管壁損傷，從而引起細(xì)小動(dòng)脈狹窄或病理性微血管改變進(jìn)一步導(dǎo)致WMLs 的發(fā)生。ALLAN等［9］通過(guò)對(duì)高血壓患者和正常人群的長(zhǎng)期觀(guān)察研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者出現(xiàn)較正常人群更加顯著的白質(zhì)區(qū)改變，并且血壓控制較差、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)與大腦預(yù)后的不良結(jié)局相關(guān)。另外一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的研究證明高血壓為腦白質(zhì)病變發(fā)生率和嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。此外，研究顯示舒張壓的水平與WMLs 也具有相關(guān)性，如LEUNG 等［11］研究顯示隨著平均舒張壓升高，WMLs的嚴(yán)重程度也在逐漸增加，可能由于舒張期血管壓力升高導(dǎo)致血管壁硬化，使進(jìn)入大腦的血流速度減慢、部分組織血供不足，進(jìn)而引起腦白質(zhì)病變的進(jìn)展。除測(cè)量時(shí)血壓的高低定值外，血壓晝夜波動(dòng)異常也可導(dǎo)致腦小動(dòng)脈的內(nèi)皮功能紊亂和動(dòng)脈硬化，使得相應(yīng)血供區(qū)長(zhǎng)期處于缺血狀態(tài)，可能與WMLs 相關(guān)［12］。當(dāng)然目前研究還未發(fā)現(xiàn)血壓對(duì)于WMLs的發(fā)生有明顯的閾值，其具體相關(guān)機(jī)制還需要未來(lái)努力探索。

1.3 糖尿病目前關(guān)于血糖對(duì)WMLs的影響存在一定的爭(zhēng)議，但大部分的臨床研究對(duì)于二者的關(guān)系仍然給予了肯定的證據(jù)。如在一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究中［13］，與無(wú)糖尿病狀態(tài)相比，處于糖尿病前期和糖尿病患者與腦白質(zhì)高信號(hào)的積聚有明顯的聯(lián)系。趙玲玲等［14］通過(guò)回顧性研究43例腦白質(zhì)病變患者與同期健康體檢人員的血清學(xué)指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)，血糖水平高低與WMLs病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究［15］，在校正常規(guī)腦血管病的危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，糖尿病與WMLs 獨(dú)立相關(guān)，并提出糖尿病可能是引起WMLs微血管病變的重要因素。由于慢性血液高糖狀態(tài)，使血管壁細(xì)胞受到破壞，出現(xiàn)慢性血管損害、血管周?chē)M織代謝功能障礙，從而加重了組織的缺血缺氧，促進(jìn)了腦白質(zhì)病變的發(fā)展。然而并非所有研究都能夠得到陽(yáng)性的結(jié)論，也有研究顯示，糖尿病與WMLs之間不具有相關(guān)性［16-17］。因此，糖尿病與WMLs相關(guān)與否及其具體機(jī)制目前尚不清楚，二者的關(guān)系有待進(jìn)一步探討。

1.4 高同型半胱氨酸血癥已有研究表明高同型半胱氨酸（hyperhomocysteinemia，HHcy）可能會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，導(dǎo)致腦血管調(diào)節(jié)能力下降和腦組織缺血進(jìn)而發(fā)展為WMLs。FENG 等［18］為研究HHcy與腦小血管病的相關(guān)性，將300余例患者分為腦小血管病變和腦大血管病變兩組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HHcy是腦小血管病中腦白質(zhì)病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素，而與腦大血管病變無(wú)顯著相關(guān)性。LI等［19］的研究也支持HHcy 是導(dǎo)致WMLs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究［20］發(fā)現(xiàn)在校正常規(guī)血管危險(xiǎn)因素后，結(jié)果顯示高同型半胱氨酸血癥及其水平變化與WMLs 體積明顯相關(guān)。雖然已經(jīng)有很大部分研究表明HHcy是腦白質(zhì)病變的一種危險(xiǎn)因素，但也存在相反的研究結(jié)果，顯示HHcy和腦白質(zhì)病變之間無(wú)顯著相關(guān)。如TURAJ 等［21］通過(guò)觀(guān)察41 例腦小血管病患者和正常人群的血漿同型半胱氨酸水平后發(fā)現(xiàn)，兩者在數(shù)值上無(wú)明顯差異，揭示二者可能無(wú)相關(guān)性。目前來(lái)說(shuō)關(guān)于高同型半胱氨酸和腦白質(zhì)病變的相互作用機(jī)制尚未明確，可能通過(guò)對(duì)小血管壁的損害，導(dǎo)致血管功能障礙、白質(zhì)區(qū)灌注不足，仍需要未來(lái)進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2 腦白質(zhì)病變的發(fā)病機(jī)制

根據(jù)解剖學(xué)，腦白質(zhì)的內(nèi)在成分包括神經(jīng)纖維、軸突及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。在營(yíng)養(yǎng)腦白質(zhì)區(qū)的血管中最重要的是軟腦膜動(dòng)脈的長(zhǎng)穿支動(dòng)脈，具有走行長(zhǎng)、血管末端供血的特征，尤其是距離腦室壁3～10 mm 是供血?jiǎng)用}的交界區(qū)［22］，因此幾乎無(wú)側(cè)支循環(huán)的建立。正常時(shí)白質(zhì)區(qū)動(dòng)脈的供血量較其他組織少，因此容易受到血流動(dòng)力學(xué)的影響，在發(fā)生腦部血流減少時(shí)，該區(qū)域最先受到影響。雖然腦白質(zhì)病變?cè)絹?lái)越引起人們的重視，也進(jìn)行了大量的相關(guān)研究，但其具體病變機(jī)制尚未明確。目前普遍認(rèn)為腦白質(zhì)病變主要與腦缺血/低灌注、血-腦屏障破壞、靜脈膠原沉積及遺傳因素密切相關(guān)［23］。

2.1 腦缺血/低灌注腦白質(zhì)區(qū)的小動(dòng)脈極易受到血流動(dòng)力學(xué)的影響，由各種病因引起大腦血供減少時(shí)，會(huì)導(dǎo)致小動(dòng)脈管壁損害，進(jìn)一步出現(xiàn)管壁增厚、管腔狹窄，進(jìn)而影響到腦白質(zhì)的供血網(wǎng)絡(luò)，使得供給白質(zhì)區(qū)域的血流減少，最終導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的發(fā)生。目前多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究都證實(shí)了腦血流量灌注不足對(duì)白質(zhì)區(qū)的影響，認(rèn)為慢性腦缺血/低灌注是白質(zhì)病變發(fā)生的最重要機(jī)制。BERNBAUM 等［24］通過(guò)一項(xiàng)對(duì)腦血流量降低患者白質(zhì)區(qū)域變化的隨訪(fǎng)研究中發(fā)現(xiàn)，存在腦血流量降低的白質(zhì)區(qū)域在后續(xù)影像學(xué)復(fù)查中展示出新的白質(zhì)高信號(hào)，提示腦缺血/低灌注在WMLs 形成過(guò)程中產(chǎn)生了一定的作用。另有一項(xiàng)研究提示，在高血壓患者的降壓過(guò)程中，如果血壓未控制好而出現(xiàn)低血壓，則會(huì)增加患者腦室旁白質(zhì)病變發(fā)生的危險(xiǎn)性［25］。可能是由于患者適應(yīng)了長(zhǎng)期的高灌注狀態(tài)，在血壓快速下降后會(huì)使得局部組織灌注不足，最終引起WMLs的發(fā)生，更進(jìn)一步證明了腦缺血/低灌注是發(fā)生腦白質(zhì)病變的重要機(jī)制。

2.2 血-腦屏障破壞血-腦屏障的作用是避免血液中的有毒有害物質(zhì)隨體循環(huán)進(jìn)入腦組織，對(duì)大腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和細(xì)胞的正常代謝有非常重要的意義［26］。當(dāng)各種原因?qū)е卵X屏障破壞時(shí)，來(lái)自體循環(huán)中可能存在有害物質(zhì)的血液就可以通過(guò)損傷部位直接進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，從而進(jìn)一步破壞腦組織結(jié)構(gòu)，這也是形成腦白質(zhì)病變的另一重要機(jī)制。一項(xiàng)專(zhuān)家共識(shí)［27］談到，在開(kāi)始發(fā)生腦白質(zhì)病變時(shí)就有血-腦屏障的破壞，也正是這個(gè)原因促進(jìn)了腦白質(zhì)病變的進(jìn)展。FREEZE 等［28］通過(guò)測(cè)量55 歲以上人群的血-腦屏障漏出液后發(fā)現(xiàn)，其總體漏出液與腦白質(zhì)病變的體積呈顯著的正相關(guān)。另有一項(xiàng)類(lèi)似研究也得到同樣的結(jié)論［29］，其中緊密連接是血腦屏障的重要結(jié)構(gòu)，F(xiàn)AN等［30］通過(guò)仔細(xì)觀(guān)察存在腎性高血壓大鼠的緊密連接后顯示，患病大鼠的緊密連接在持續(xù)遭受破壞，同時(shí)腦白質(zhì)病變也在逐步加重。綜合以上研究結(jié)果可知，從腦白質(zhì)病變開(kāi)始發(fā)生就可能已經(jīng)有血-腦屏障的損害，但對(duì)于其如何進(jìn)一步加重腦白質(zhì)病變?nèi)晕传@得縱向研究驗(yàn)證。

2.3 靜脈膠原增生沉積既往有關(guān)腦白質(zhì)病變發(fā)病機(jī)制的研究很少考慮靜脈疾病的影響，隨著人們對(duì)腦白質(zhì)病變的重視，對(duì)其靜脈結(jié)構(gòu)也有了一定的認(rèn)識(shí)，認(rèn)識(shí)到靜脈相關(guān)疾病也可能與腦白質(zhì)病變存在相關(guān)性。與動(dòng)脈疾病不同，靜脈缺血是一個(gè)長(zhǎng)期的惰性過(guò)程，且靜脈系統(tǒng)的循環(huán)特點(diǎn)與雙側(cè)腦白質(zhì)的表現(xiàn)較為類(lèi)似。MOODY 等［31］首次提出了腦室旁靜脈膠原增生這一概念，其導(dǎo)致白質(zhì)區(qū)缺血改變的主要原因是靜脈管壁增厚。MOODY 等［31］通過(guò)回顧性觀(guān)察60 歲以上患病后死亡人群的大腦結(jié)構(gòu)后發(fā)現(xiàn)，存在腦室旁靜脈狹窄的患者占到65%，其中有一半患者具有嚴(yán)重的腦室旁靜脈膠原增生和腦白質(zhì)病變，這一結(jié)果表明腦室旁靜脈膠原增生與WMLs 的發(fā)生有密切的聯(lián)系。此外，有研究者通過(guò)觀(guān)察接受影像學(xué)檢查的腦白質(zhì)病變患者后發(fā)現(xiàn)，腦靜脈膠原沉積與腦白質(zhì)病變的進(jìn)展和嚴(yán)重程度具有顯著相關(guān)性?？赡艿脑蚴情L(zhǎng)期的靜脈膠原沉積使得靜脈血管狹窄、靜脈回流受阻，進(jìn)而引起腦靜脈血管壓力增高。長(zhǎng)期的靜脈高壓會(huì)使血管壁受損、腦血流量減少、腦組織代謝異常，最終導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的進(jìn)展。

2.4 遺傳因素隨著基因技術(shù)的快速進(jìn)展，遺傳因素在腦白質(zhì)病變發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的意義受到人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。在一項(xiàng)對(duì)家族史的觀(guān)察性研究中發(fā)現(xiàn)，在導(dǎo)致WMLs 發(fā)生的各種原因中遺傳因素可能占到55%～80%［32］。SACHDEV 等［33］通過(guò)對(duì)同卵雙生和異卵雙生的老年雙胞胎人群進(jìn)行觀(guān)察后發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變與遺傳因素呈顯著相關(guān)性，發(fā)生的嚴(yán)重程度還具有性別差異，尤其是對(duì)于存在深部白質(zhì)病變的女性患者這種結(jié)果更為明顯。有國(guó)內(nèi)研究顯示［34］，細(xì)胞間黏附因子-1 對(duì)于腦小血管病的進(jìn)展有著極為重要的作用，可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，從而導(dǎo)致局部病變的發(fā)生。而HUANG等［35］通過(guò)對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn)，有眾多基因與腦白質(zhì)病變呈顯著負(fù)相關(guān)，其中包括多胺調(diào)節(jié)因子1、結(jié)構(gòu)域蛋白65、和酰基輔酶A 氧化酶1 等。因此，目前尚未證實(shí)與腦白質(zhì)病變有關(guān)的基因類(lèi)型，未來(lái)還需要開(kāi)展大量的試驗(yàn)研究，為尋找腦白質(zhì)病變的可能機(jī)制提供依據(jù)。

3 總結(jié)與展望

腦白質(zhì)病變是卒中、認(rèn)知功能減退、運(yùn)動(dòng)障礙、情緒障礙等一系列臨床癥狀的重要病因，對(duì)老年人的身心健康有極大的影響，作為臨床醫(yī)生應(yīng)給予這方面更多的關(guān)注。目前WMLs仍有眾多未明確的危險(xiǎn)因素，需要在未來(lái)開(kāi)展更多的臨床和基礎(chǔ)研究去驗(yàn)證它們之間的相關(guān)性。WMLs 的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及多種病理生理機(jī)制，尚不能明確由哪種因素引起，也需大量設(shè)計(jì)合理的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探討，從而為腦白質(zhì)病變的早期診治提供臨床依據(jù)。