特發(fā)性快速眼動期睡眠行為障礙與多系統(tǒng)萎縮的相關性研究進展

王 鈺 白麗鵬 劉 崴 朱曉冬

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津 300052

通信作者：朱曉冬

多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）是一種進行性神經退行性疾病，作為α-突觸核蛋白病之一，其臨床特征是自主神經功能障礙、小腦綜合征、對左旋多巴反應差的帕金森綜合癥和錐體束征的特異性組合［1］，包括兩種表型：帕金森綜合征型（MSA-P）和小腦型（MSA-C）。MSA患者睡眠障礙發(fā)生頻率較高且表現形式多樣，包括快速眼動睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）、不寧腿綜合征、周期性肢體運動、日間過度嗜睡或睡眠相關呼吸障礙［2］，其中MSA 患者最為常見的睡眠障礙是RBD［3］。RBD的特點是在REM期患者出現軀體肌張力失遲緩現象，并出現與夢境相關的暴力或攻擊行為，可導致傷人或自傷行為。多導睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）發(fā)現患者在REM 睡眠期出現下頦肌強直形式肌電活動和（或）頻繁的相位形式肌電活動顯著增加，即快速眼動睡眠期肌張力失弛緩（REM sleep without atonia，RSWA）。RBD 可分為特發(fā)性RBD（idiopathic RBD，iRBD）和繼發(fā)性RBD（secondary RBD，sRBD）。目前研究顯示，iRBD與α-突觸核蛋白病關系密切，是潛在的α-突觸核蛋白病有力的標志物之一，被認為是α-突觸核蛋白病的預警征［4］。盡管大量文獻記錄了iRBD在MSA中的高發(fā)率，但很少有研究系統(tǒng)地調查以iRBD 作為MSA 前驅期癥狀的患病率及其在疾病進展中的作用。隨著研究者們越來越關注早期干預MSA的療法，檢測MSA患者前驅階段的iRBD的特點變得至關重要。迄今為止，在iRBD患者群中識別預測哪些患者將來會轉化為MSA特定亞型仍然是一個挑戰(zhàn)。

本綜述重點歸納、總結近年來國內外的研究文獻，從以下方面進行分析：（1）MSA 發(fā)生發(fā)展過程中iRBD 的流行病學特點；（2）以iRBD 為初始表現的MSA 患者的進展和預后；（3）MSA 伴iRBD 患者的臨床特征；（4）在iRBD 患者中轉化為MSA 的轉換率及其標志性作用，旨在為今后MSA 的早期診斷和治療提供指導意義。

1 MSA患者中iRBD的流行病學表現

1.1 MSA患者中iRBD的患病率由于診斷方法的不同，iRBD在人群中的患病率差異較大。很少有研究使用PSG 調查人口隊列中iRBD 的患病率。以下的研究應用PSG 對人口隊列中iRBD 的患病率進行調查，發(fā)現結果有很大的差異。韓國的一項研究表明，iRBD患病率約為1.15%［5］。另一項針對西班牙社區(qū)539 名60 歲以上人群的研究估計iRBD 的患病率為0.74%［6］。HABA-RUBIO在瑞士的HypnoLaus研究入組3 043名受試者，估計iRBD的患病率為1.06%［7］。

MSA患者中iRBD具有很高的患病率，18項前瞻性和回顧性研究調查了MSA在疾病過程中臨床診斷iRBD 的患病率為25%～100%，其中經PSG 證實的iRBD 患病率為68.8%～100%，在匯總的樣本中iRBD患病率為88%［8-10］。

值得注意的是，一些研究發(fā)現，一些MSA患者未出現iRBD的臨床癥狀，但在v-PSG中卻發(fā)現患者存在iRBD 的典型特征，這些結果提示僅通過iRBD 的臨床表現診斷iRBD會出現漏診的情況［11］。

1.2 iRBD作為MSA的前驅表現的發(fā)生率在α-突觸核蛋白病中，iRBD經常在運動癥狀和認知障礙之前出現［12］。盡管iRBD在MSA中的發(fā)生率較高，但以iRBD 作為MSA 前驅表現的發(fā)生率的研究卻很少。迄今共有12項研究報告了iRBD在MSA出現臨床癥狀前的發(fā)病情況，在所有MSA 患者中，iRBD 作為前驅癥狀的發(fā)生率10%～60.0%［8，11，13］。這種結果的差異性可能是由于研究設計、樣本量、研究方法、人口特征、隨訪時間和iRBD的診斷標準不同造成的。

MCKAY 等［13］的研究認為，iRBD 是MSA 第三大最常見的初始癥狀，僅次于男性性功能障礙和體位性低血壓。最近的一項針對158名MSA患者的大型單中心研究發(fā)現，iRBD 是MSA 最常見的初始癥狀。在這個大型隊列中，臨床上疑似iRBD 的患者通過PSG來確診［26］。

2 以iRBD 為初始表現的MSA 患者的疾病進展和預后

GIANNINI 等［9］的研究調查了以iRBD 為初始表現的MSA患者的疾病進展和預后，參加研究的患者是經PSG證實的iRBD患者，研究顯示，以iRBD為前驅表現的MSA患者亞組顯示疾病進展更快。比較MSA發(fā)病前出現iRDB亞組和MSA發(fā)病后出現iRBD亞組，前者在發(fā)病初始和病程中都表現出更多的自主神經功能障礙，而帕金森綜合征則較少。此外，以iRBD為主要癥狀的患者顯示出較早出現疼痛、錐體束征、頭暈、直立性低血壓和泌尿系統(tǒng)癥狀，并加速出現疾病進展的幾個特征性表現：尿潴留、嚴重吞咽困難和行動困難需要依賴輪椅。通過Kaplan-Meier分析估計，MSA發(fā)病前出現iRBD亞組的死亡風險較高［9］。

3 MSA伴iRBD患者的臨床特征

關于伴iRBD的MSA患者的臨床特征，MSA-C和MSA-P 亞組之間未發(fā)現差異［14］。由于帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）患者在RBD 發(fā)作期間帕金森癥的表現消失［15］，同一研究小組調查了MSA 患者的小腦癥狀和帕金森癥在RBD發(fā)作時的特點。研究者入組49 例MSA 患者和49 例PD 患者，比較了RBD發(fā)作期和清醒時患者的動作、語言和面部表情。在49 例MSA 患者中觀察到臨床RBD 發(fā)作43 例，其中81%的MSA患者在RBD發(fā)作期間與清醒時相比有某種形式的改善。73%的MSA 患者運動得到改善，包括速度（67%）、力量（52%）或平穩(wěn)性（26%）的提高。59%的病人語言得到改善，更易懂（17%），發(fā)音更好（36%）或音量更大（55%）。50%的患者在RBD 發(fā)作期間面部表情正常（微笑、皺眉或恐懼的表情消失）。PD 組的改善率高于MSA 組，但在MSA-P 和MSA-C 之間或在病程＜5 a 與≥5 a 的MSA 患者中未觀察到進一步的差異。此外，通過PSG 對49 名MSA患者的運動進行監(jiān)測發(fā)現，與清醒時的面部表情和運動相比，MSA 患者的面部表情和運動更有表現力，而且更充分。動作仍然有些生硬，但缺乏明顯的帕金森癥，而小腦的癥狀則無法評估。這些發(fā)現表明，MSA 患者仍存在某些功能通路支配語言和運動功能［16］。

4 iRBD患者向MSA的轉化

1996 年，SCHENCK 等［17-18］首次報告了29 名50歲以上男性由iRBD 轉化為某種神經退行性疾病的病例，之后研究團隊對這些研究對象進行16 a 的隨訪發(fā)現，iRBD 患者中80.8%的患者最終發(fā)展為帕金森綜合征或癡呆，轉化MSA的比率9.5%。另外兩個重要研究小組對iRBD 隊列人群的整個病程也進行了密切跟蹤，一個是POSTUMA 等［19-23］研究者入組154 名iRBD 患者，隨后發(fā)表了關于該隊列縱向發(fā)展的文章，在其研究中33.3%的iRBD 患者最終發(fā)展為神經變性疾病，這種風險隨時間升高，隨訪2 a 發(fā)展為神經變性疾病的風險是15%，3 a 后是25%，4 a 后是36%，5 a后是41%，轉化為MSA的比率為7.5%［24］。另外一個研究團隊來自西班牙的IRANZO 等［25-26］對203名iRBD患者進行平均5 a的追蹤隨訪，其中34%的患者發(fā)展為神經變性疾病，MSA的轉化率為2.9%。此外，其他國際研究團隊也在密切關注這個課題。

雖然幾乎所有最終被診斷為MSA的患者在疾病發(fā)展的某個階段都出現iRBD 癥狀，但在對iRBD 患者中轉換為突觸核蛋白病的表型轉化率的研究表明，那些轉化為α-突觸核蛋白病的患者中發(fā)展為MSA 的比例很低。iRBD 和MSA 之間的這種密切聯系在疾病的早期階段非常有意義，因iRBD往往比其他明顯的表現早幾十年。在過去幾年中，一些國際研究小組對iRBD 隊列進行了隨訪研究，重點關注iRBD 轉化為明確的神經退行性疾病的比率以及表型轉化的臨床特點和標志物的預測作用。

最近的一項研究中，國際RBD 研究小組進行了迄今最大型的iRBD 隊列的研究，為來自24 個中心的1 280 名iRBD 患者的前瞻性隨訪數據，顯示其中352 名（28%）轉換為明顯的神經退行性病變，表型轉換的中位時間為8 a，其中16名患者（4.5%）轉化為MSA［27］。在這項研究中研究者還詳細調查了iRBD患者表型轉化的預測因素，這在以往的研究中很少涉及。研究認為細微的運動癥狀、客觀運動檢查、嗅覺障礙、輕度認知功能障礙、勃起功能障礙、DAT 掃描異常、色覺異常、便秘、RSWA和年齡為標志物［27］。然而，這項研究考慮了從iRBD到神經退行性疾病的轉化率的預測因素，但未考慮轉化為MSA 的特定預測因素。FERESHTEHNEJAD等［23］的研究分析了154名PSG 證實的iRBD 患者，55 例轉化為神經變性疾病，其中25例轉化為PD，4例轉化為MSA，26例轉化為路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）。與其他突觸核蛋白?。―LB/PD）相比，最終發(fā)展為MSA的4 名患者明顯年輕（54.2±7.8 vs 70.4±7.5，P=0.001）；認知功能保留（MoCA：26.8±2.5 vs 21.3±5.5，P=0.044），與其他突觸核蛋白病相比，MSA的認知能力通常保持相對完整，特別是在疾病的早期階段，癡呆通常只在MSA 的晚期階段出現［28-29］；色覺異常較少（FM100：87.0±60.1 vs 227.0±122.9，P=0.005），同時也較少出現嗅覺障礙，相對保留的嗅覺可作為一個診斷標志，有利于MSA 與其他突觸核蛋白病的鑒別。最近一項前瞻性研究也證實了這一點，與那些發(fā)展為PD和DLB的患者相比，所有轉化為MSA的患者在賓夕法尼亞大學的嗅覺識別測試中都保留了嗅覺功能［30］，說明嗅覺測試的鑒別價值。轉化為MSA的患者還會出現較嚴重的泌尿系統(tǒng)癥狀［23］。

綜合來看，這些觀察性研究表明，最終發(fā)展為明確的神經退行性疾病的iRBD病人，幾乎都被診斷為α-突觸蛋白?。?1-32］。這些研究的表型轉換率從12.5%到80.8%不等。這種結果的變化可能與研究方法和隨訪時間的異質性有關［33-36］。

5 結論

iRBD 是MSA 的一個主要特征，在疾病的前驅期、進展和預后中起重要作用。幾乎所有的MSA 患者在病程的某個階段都經歷過iRBD［37］。MSA-C 組和MSA-P 組之間的iRBD 患病率無明顯差異。盡管大多數MSA患者經常出現疑似iRBD的臨床癥狀，但目前的結果表明，需要進行V-PSG檢查確診iRBD，尤其是未明確的iRBD 癥狀或失眠患者［38］。盡管iRBD在MSA病程中的發(fā)病率很高，但iRBD作為MSA前驅期表現的發(fā)生率和轉化為MSA的預測因素卻未得到很好的研究，目前只有少數研究關注這方面的問題［39］。在MSA中，iRBD作為發(fā)病初始癥狀的發(fā)生率從10%到60%不等。最近的一項研究，根據目前的診斷標準和iRBD 的發(fā)病情況，認為iRBD 是MSA 最常見的初始癥狀，患病率為27%［26］?？傮w來說，iRBD 在MSA中的發(fā)生率和iRBD 作為疾病的初始癥狀的研究表明，iRBD可以被列為MSA診斷的支持特征。

2008 年最新版本的MSA 診斷標準增加了支持/不支持的額外特征，允許在較早階段對尚未滿足“可能的MSA”要求的病人進行早期診斷［1］。盡管支持/不支持額外特征的引入提高了疾病早期的診斷準確性，首次就診的陽性預測值高達89%［1］，但由于MSA和其他的突觸核蛋白病很難鑒別，特別是在早期階段，所以這些指標總體敏感性仍不理想［40-42］。正如最近一項針對203例MSA患者的研究顯示，其中160例（78.8%）患者臨床診斷MSA，得到病理證實，而其余43例（21.2%）患者臨床診斷MSA，但病理診斷并不支持［43］。因此，在疾病早期引入iRBD作為MSA的支持特征可以提高診斷的準確性。

此外，研究表明，iRBD 可作為MSA 特征性前驅表現寫入即將出臺的共識中，以評估疾病的發(fā)病和持續(xù)時間，也可作為MSA 運動癥狀和自主神經功能紊亂前的臨床特征［44-45］。MSA的前驅期診斷標準是早期診斷所必需的。前驅期MSA的診斷標準應更具敏感性，以捕捉到在“可能的MSA”診斷之前的階段出現的潛在特征性指標，同時，也應具有足夠的特異性區(qū)別于PD和DLB［46-47］。MSA的前驅診斷標準可以保證在臨床研究中選擇同質化的病人，同時采用能夠延緩或預防神經退行性變的療法。然而，盡管iRBD 是潛在的α-突觸核蛋白病的有力標志物之一，但iRBD 并不能對這些不同的神經退行性疾病進行分層，除iRBD外的其他臨床和（或）影像學特征也應該得到進一步的驗證，以提高診斷的準確性。