重型再生障礙性貧血的臨床診治進(jìn)展

閆宇辰 李振宇

再生障礙性貧血是由多種病因造成的一種骨髓造血功能衰竭性疾病，外周血全血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、骨髓低增生免疫介導(dǎo)是其臨床特點(diǎn)。而重型再生障礙性貧血(以下簡(jiǎn)稱重型再障)患者的病情更加兇險(xiǎn)，危害性更大，血小板計(jì)數(shù)極度減少和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)極度缺乏是其主要特點(diǎn)，隨時(shí)發(fā)生可危及生命的嚴(yán)重出血，感染疾病風(fēng)險(xiǎn)極高，為此需要及時(shí)診治病癥[1]。因缺少白細(xì)胞抗原(HLA)相合的同胞供者、年齡在40歲以上或者同時(shí)患有其他軀體異常病癥者不適合接受造血干細(xì)胞移植治療，大部分重型再障患者應(yīng)用免疫抑制方案治療。抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白同環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用是治療重型再生障礙性貧血患者的有效方案之一，也是臨床上常用的免疫抑制治療方案。

隨著臨床研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞應(yīng)用于重型再生障礙性貧血患者治療，有效率在70%左右，患者的5年生存率約為85%，但是隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，疾病復(fù)發(fā)率較高(約40%)，而且采用這種方案治療的患者有部分最后發(fā)展為克隆性疾病[2,3]。目前，還有許多其他的藥物應(yīng)用于重型再生障礙性貧血的臨床治療，例如，血小板生成素類似物艾曲波帕治療重型再生障礙性貧血具有較理想的臨床效果，阿倫單抗應(yīng)用于部分重型再生障礙性貧血患者治療中效果理想。本研究針對(duì)重型再生障礙性貧血在臨床上的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞制劑的療效

抗胸腺細(xì)胞球蛋白制劑刺激T淋巴細(xì)胞后可以產(chǎn)生抑制效應(yīng)，但這種效應(yīng)對(duì)于不同動(dòng)物來說是存在明顯差異的，因此應(yīng)用于重型再生障礙性貧血臨床治療中所獲有效率各不相同[4]。在重型再生障礙性貧血臨床治療中，馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞制劑所獲有效率約為60%，兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞制劑應(yīng)用于該病癥治療中，成人患者有效率約為70%，兒童患者有效率僅約為10%。在直接對(duì)照試驗(yàn)過程中，兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白對(duì)于急性腎移植排斥反應(yīng)具有良好的抑制和逆轉(zhuǎn)作用，因此兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白常應(yīng)用于接受過馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療但是無效或者疾病復(fù)發(fā)的重型再生障礙性貧血患者中，且可獲得理想的治療效果；與馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白的治療比較，兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白不僅具有極強(qiáng)的體外細(xì)胞毒性，促使正常體細(xì)胞發(fā)育為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而且還可以有效降低體內(nèi)淋巴細(xì)胞[5]。

對(duì)于馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白和兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白的臨床治療效果，許多臨床研究者進(jìn)行了一系列比較，認(rèn)為在重型再生障礙性貧血的治療方面，兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白和馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白療效相似，都具有較好的臨床效果[6]。國(guó)外亦有研究表明，兩種藥物與一線治療中的總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。然而美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院將兩種藥物于疾病治療中所獲療效進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白的治療半年有效率(68%)高于兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白的有效率(37%)，未接受造血干細(xì)胞移植治療患者的3年總生存率分別為76%和96%，后續(xù)接受造血干細(xì)胞移植治療患者的3年總生存率為70%和94%，均為馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白更占據(jù)優(yōu)勢(shì)。

進(jìn)口兔、馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白的費(fèi)用極為昂貴，為減輕疾病治療所致經(jīng)濟(jì)壓力，近年來，國(guó)產(chǎn)豬抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素常用于治療重型再生障礙性貧血患者，這種方案不僅可獲得理想的臨床療效，且藥物一個(gè)療程的治療費(fèi)用僅為進(jìn)口兔、馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白的1/2甚至1/3[8，9]。但是國(guó)產(chǎn)豬抗淋巴細(xì)胞球蛋白應(yīng)用于重型再生障礙性貧血治療還處于起步階段，關(guān)于這方面的臨床研究報(bào)道較少[10]。陳思言等[11]研究表明，接受國(guó)產(chǎn)豬抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白治療患者的總有效率(62.79%)顯著低于接受國(guó)產(chǎn)豬抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素治療的患者(83.72%)。結(jié)合以上研究，在臨床上，抗胸腺細(xì)胞球蛋白和環(huán)孢素聯(lián)合治療方案效果更明顯，目前仍然是重型再生障礙性貧血治療的較好方案，而關(guān)于馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白、兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療方案所獲療效之間的差別、豬抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白的確切臨床療效仍有待于在今后臨床中進(jìn)一步研究。

二、處于探索階段的免疫抑制治療方案

1.阿倫珠單抗治療：阿倫珠單抗作為一種人源性抗CD52單抗可以特異性識(shí)別CD52抗原，而且阿倫珠單抗在與靶細(xì)胞特異性結(jié)合后對(duì)靶細(xì)胞有理想的殺傷作用，藥物主要依靠補(bǔ)體依賴性細(xì)胞溶解以及抗體依賴性細(xì)胞毒性等途徑發(fā)揮作用。目前臨床中已有研究者在重型再生障礙性貧血臨床治療中應(yīng)用阿倫珠單抗治療[12,13]。阿倫珠單抗新型免疫抑制劑，單獨(dú)應(yīng)用或者同環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用于重型再生障礙性貧血治療中均可獲得較為可觀的療效，藥物使用便捷，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠且不良反應(yīng)少，可作為無法接受抗人胸腺細(xì)胞球蛋白或者無白細(xì)胞抗原相合同胞供患者的重要選擇之一[14,15]。但是仍未有大樣本量的臨床研究對(duì)于該藥物的治療效果加以證實(shí)，因此目前臨床將阿倫珠單抗作為治療疾病的二線方案。

2.環(huán)磷酰胺治療：環(huán)磷酰胺是一種常用的免疫抑制劑，它既能抑制淋巴細(xì)胞的增殖，還能殺傷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞分化所需的輔助細(xì)胞[16,17]。為此近年來臨床中有較多研究者嘗試在重型再生障礙性貧血臨床治療中應(yīng)用環(huán)磷酰胺，但是研究結(jié)果存在較大的差異。王書春等[18]研究表明，接受減低劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合環(huán)孢菌素A治療的觀察組患者中，基本治愈30例，緩解14例，無效4例，基本治愈率和緩解率分別為62.50%和29.17%，均顯著優(yōu)于環(huán)孢菌素A治療的對(duì)照組。

環(huán)磷酰胺應(yīng)用于兒童和成年人患者中均可獲得一定療效，但是藥物使用過程中極可能誘發(fā)系列不良反應(yīng)。關(guān)于環(huán)磷酰胺用于治療重型再生障礙性貧血這一臨床問題，目前專家尚未達(dá)成共識(shí)。臨床相關(guān)研究表明，環(huán)磷酰胺應(yīng)用劑量過大可延長(zhǎng)粒缺時(shí)間，提升嚴(yán)重感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及患者的病死率，因此針對(duì)抗人胸腺細(xì)胞球蛋白和環(huán)孢素聯(lián)合治療失敗患者不推薦使用環(huán)磷酰胺治療。

3.其他免疫制劑治療：其他免疫制劑包含他克莫司以及雷帕霉素等，這些藥物具有更強(qiáng)的免疫抑制活性，患者的依從性較好，無明顯嚴(yán)重的不良反應(yīng)。雷帕霉素可通過胞內(nèi)靶蛋白信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用，對(duì)mTOR/S6通路發(fā)揮抑制作用，常用于復(fù)發(fā)性再生障礙性貧血患者的治療。而他克莫司不僅可有效抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞亞群的增殖，而且對(duì)重型再生障礙性貧血患者機(jī)體當(dāng)中白介素-2具有很強(qiáng)的抑制作用，可以減低疾病對(duì)患者骨髓損傷的程度。

但是目前臨床當(dāng)中他克莫司以及雷帕霉素等藥物治療重型再生障礙性貧血的相關(guān)研究較少，因此該類藥物的臨床應(yīng)用價(jià)值仍需展開深入研究。

三、促進(jìn)造血治療

1.受體激動(dòng)劑血小板生成素治療：受體激動(dòng)劑血小板生成素(TPO)是一種造血生長(zhǎng)因子，TPO結(jié)合受體MPL對(duì)血小板的生成和釋放均有促進(jìn)作用，目前在臨床上應(yīng)用，具有較好的治療效果[19,20]。藥物于骨髓衰竭綜合征治療中亦可獲得理想的療效，但近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，MPL于造血干細(xì)胞、髓系細(xì)胞、紅系祖細(xì)胞中存在，提示為TPO治療可作為重型再生障礙性貧血患者的治療方案之一。重組TPO為第一代TPO，同內(nèi)源性TPO同源，因藥物同內(nèi)源性TPO可產(chǎn)生交叉反應(yīng)，而這種反應(yīng)可能影響血小板的生成[21]。艾曲波帕(eltrombopag)是第2代血小板生長(zhǎng)因子，屬于小分子血小板生成素激動(dòng)劑。艾曲波帕不僅可以將交叉抗原反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，同時(shí)對(duì)TPO有激活作用，而這種激活作用可以明顯提高臨床治療效果[22,23]。

2.雄激素治療:達(dá)那唑、司坦唑醇以及羥甲烯龍等均為目前臨床中極為常用的雄激素藥物，常用再生障礙性貧血患者的促造血治療，對(duì)骨髓紅系造血具有刺激作用[24]。臨床研究表明，為先天性骨髓衰竭性疾病(存在端粒缺陷者)患者使用雄激素治療可以獲得理想的療效，但是該藥物可損傷患者的肝腎功能，且可導(dǎo)致患者出現(xiàn)男性化表現(xiàn)[25]。雄激素藥物屬于重型再生障礙性貧血患者常用的輔助治療藥物，于女性患者中可獲得理想的療效。

四、展 望

目前臨床中重型再生障礙性貧血的治療已發(fā)展至較高的平臺(tái)期，如何提高患者的臨床治療效果為臨床研究者的重點(diǎn)研究課題之一。隨著臨床對(duì)于重型再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制、概念性問題等研究的深入以及治療方案逐漸豐富和完善，疾病的臨床療效將獲得進(jìn)一步提升。