硝苯地平臨床應(yīng)用與劑型研究進(jìn)展

赫志靜，秦懷國，常罡，顏東，黃翠萍，翟光喜

(1.山東大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，山東 濟(jì)南 250012；2.華潤雙鶴利民藥業(yè)<濟(jì)南>有限公司，山東 濟(jì)南 250200)

硝苯地平(nifedipine，NF)是一種二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。鈣通道阻滯藥廣泛應(yīng)用于心律失常、高血壓、心絞痛等疾病。其能選擇性地阻斷電壓門控性Ca2+通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，松弛阻力血管(小動脈)血管平滑肌，降低外周血管阻力，使血壓下降，可單獨或聯(lián)合用藥治療高血壓病[1]。近年來硝苯地平還廣泛應(yīng)用于膽絞痛、腎絞痛、支氣管哮喘、痛經(jīng)等的治療。

目前，市場上存在硝苯地平普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑，也有學(xué)者對硝苯地平分散片進(jìn)行研究。本文將對硝苯地平的臨床用途以及不同劑型做一綜合全面的報道。

1 硝苯地平不同臨床用途

1.1 治療高血壓 硝苯地平對各型高血壓均有降壓作用，降壓作用快、強(qiáng)、短，但對正常人血壓影響不明顯。降壓時能反射性引起心率增快、心排出量增加、血漿腎素活性增高，但并不能抵消其直接擴(kuò)血管降壓作用，加用β受體阻斷藥可以對抗這些作用并增強(qiáng)降壓效應(yīng)[2]。對糖、脂質(zhì)代謝無不良影響。

王春良[3]選擇2013年1月至2014年9月的高血壓患者90例，隨機(jī)平均分成對照組和實驗組。實驗組患者服用硝苯地平，第1周劑量為10 mg/次，1天3次，1周后改為1天1次；對照組患者服用復(fù)方降壓片1次1片，1天2次。觀察患者服藥情況，定時取藥，6個月后分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，實驗組顯效30例(66.67%)，有效13例(28.89%)，無效2例(4.44%)，總有效率95.56%；對照組顯效18例(40%)，有效15例(33.33%)，無效12例(26.67%)，總有效率73.33%。實驗組與對照組的治療效果有顯著性差異(P<0.05)，說明硝苯地平在高血壓治療方面效果良好。

在妊高癥治療中，硝苯地平單獨用藥起效較慢，效果不佳，常與硫酸鎂或α、β受體拮抗劑拉貝洛爾聯(lián)合應(yīng)用以減少藥物使用劑量并增強(qiáng)控制血壓水平的效果。陸娟等[4]將88例重度妊高癥患者均分為兩組，對照組僅服用硝苯地平，治療組聯(lián)用硝苯地平與拉貝洛爾，觀察治療效果與母嬰結(jié)局、檢測治療前后血清同型半胱氨酸(Hcy)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。結(jié)果顯示，臨床治療總有效率治療組(93.18%)明顯高于對照組(77.27%)，不良母嬰結(jié)局發(fā)生率治療組(11.36%)明顯低于對照組(36.36%)，Hcy與CRP水平兩組均降低且治療組降低更明顯(P<0.05)，表明拉貝洛爾與硝苯地平聯(lián)合用藥可以明顯改善妊高癥患者的母嬰結(jié)局，取得滿意的治療效果。

1.2 治療心絞痛 心絞痛是缺血性心臟病的主要臨床癥狀，正常情況下心肌耗氧量增加可以通過增加冠脈供血而代償，但冠狀病變后由于管腔狹窄、管壁硬化及血管內(nèi)皮損傷，冠脈舒張功能減弱，冠脈循環(huán)的儲備能力下降，不能滿足增加心肌耗氧量的需要，引起心肌需氧與供氧失衡，導(dǎo)致心肌相對或絕對缺血、缺氧，代謝產(chǎn)物堆積，刺激心肌神經(jīng)末梢引起疼痛[5-6]。硝苯地平對血管平滑肌的舒張作用較明顯，能擴(kuò)張冠狀動脈緩解冠脈痙攣，減輕患者心臟負(fù)荷，改善心肌微循環(huán)，對穩(wěn)定型心絞痛伴高血壓患者效果顯著。

加米拉古麗·吉力力等[7]選取2018年4月至2019年4月的穩(wěn)定型心絞痛伴高血壓患者46例，隨機(jī)分為對照組和實驗組，對照組患者以常規(guī)方法治療(對癥下藥，選用腸溶阿司匹林、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類等藥物)，實驗組患者服用硝苯地平控釋片進(jìn)行治療，對比兩組患者經(jīng)治療半個月后的臨床效果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療總有效率(91.30%)明顯高于對照組患者治療總有效率(78.26%)，表明硝苯地平控釋片能有效治療穩(wěn)定型心絞痛伴高血壓患者，改善患者穩(wěn)定型心絞痛的臨床癥狀。

1.3 治療晚期先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn) 晚期先兆流產(chǎn)是指在妊娠13～27周出現(xiàn)少量的陰道流血、陣發(fā)性下腹痛或腰痛等癥狀[8]，硝苯地平在產(chǎn)科晚期先兆流產(chǎn)臨床中得到廣泛應(yīng)用。馮月華[9]選取2015年10月至2016年10月的76例晚期先兆流產(chǎn)孕婦，隨機(jī)分為對照組和實驗組，對照組患者給予口服鹽酸利托君治療，實驗組患者給予服用硝苯地平治療。實驗組孕婦治療后止血時間為(6.09±1.32)d，比對照組(11.01±1.91)d 更短；實驗組孕婦治療后保胎成功率為94.74%，高于對照組的76.32%，表明硝苯地平有較好的止血和保胎作用，可改善分娩結(jié)局，應(yīng)用于先兆流產(chǎn)的治療。

硝苯地平阻斷子宮內(nèi)壁平滑肌細(xì)胞中的Ca2+通道，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+的游離濃度，使得子宮收縮頻率和幅度降低，達(dá)到延遲分娩的治療目的[10]。

先兆早產(chǎn)是指妊娠在28足周至不滿37足周之內(nèi)出現(xiàn)肚子痛、子宮不規(guī)律收縮以及陰道見紅的情況，臨床上常使用抑制宮縮的方式延長孕齡，減小早產(chǎn)的概率[11]。如前所述，硝苯地平可使子宮收縮頻率和幅度降低，因此在臨床上廣泛用于治療先兆早產(chǎn)。朱平[12]選取2014年6月—2016 年6月的80例先兆早產(chǎn)孕婦，隨機(jī)均分成實驗組和對照組，以硫酸鎂為對照藥物，觀察硝苯地平的療效。結(jié)果顯示，觀察組的保胎成功率(77.5%)和患者孕齡延長時間(延長時間>48 h及>7 d的比率分別為30.0%、45.0%)與對照組(保胎成功率75%，孕齡延長時間分別為27.5%、42.5%)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明硝苯地平與硫酸鎂治療先兆早產(chǎn)的效果相近，均可作為治療先兆早產(chǎn)的常用藥物。陳嘉玲等[13]也報道了硝苯地平與硫酸鎂治療先兆早產(chǎn)效果的對比，得到相似結(jié)論。

1.4 治療消化系統(tǒng)疾病 硝苯地平通過抑制Ca2+內(nèi)流及胞內(nèi)Ca2+釋放，使食管下端括約肌松弛以及胞內(nèi)環(huán)磷腺苷含量增加，從而緩解胃腸道痙攣疼痛[14]。

謝世民等[15]報道了硝苯地平治療嬰兒嚴(yán)重腸痙攣的療效分析，選取了2010年10月至2012年10月的168例嚴(yán)重腸痙攣患兒，隨機(jī)分組，實驗組患兒給予硝苯地平治療，對照組患兒給予氯苯那敏治療，治療3 d后對比效果，發(fā)現(xiàn)實驗組有效率90%，對照組為75%，實驗組患兒哭鬧時間縮短了約70%，對照組縮短了約56%，具有顯著性差異，表明硝苯地平有良好的解除嬰兒腸道平滑肌痙攣作用。

另外，硝苯地平還可用于消化道潰瘍的治療。機(jī)制為阻斷消化道黏膜的血管平滑肌上的Ca2+通道，使血管平滑肌收縮程度減弱，處于相對擴(kuò)張狀態(tài)，從而增加消化道黏膜血流量，提高消化道黏膜的修復(fù)能力，加速潰瘍的愈合[16]。有研究[17]將74例胃潰瘍患者隨機(jī)均分為實驗組和對照組，分別給予硝苯地平和西咪替丁治療，4周后，潰瘍治愈率達(dá)81%，且兩組藥物治療效果相近。

腸易激綜合征(IBS)是一種臨床表現(xiàn)為腹脹、腹痛、排便習(xí)慣和(或)大便性狀改變的腸道功能紊亂性疾病，腸道雖無器質(zhì)性病變卻嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量[18]。硝苯地平可使腸道平滑肌收縮性下降，緩解腸道平滑肌痙攣；雙歧三聯(lián)活菌片可以補充腸道內(nèi)的有益菌群，恢復(fù)患者腸道微生態(tài)平衡[19]，兩者聯(lián)用對于IBS有較好的治療效果。

吳文華等[20]選取80例腹瀉型腸易激綜合征患者，隨機(jī)均分成實驗組和對照組，對照組給予雙歧三聯(lián)活菌片治療，實驗組在對照組基礎(chǔ)上加用硝苯地平治療，2周后，觀察療效，停藥4周后觀察復(fù)發(fā)率。結(jié)果顯示，實驗組的總有效率為85.0%，對照組為55.0%，實驗組患者的總有效率明顯高于對照組；停藥4周后，實驗組患者復(fù)發(fā)率為17.65%；對照組患者復(fù)發(fā)率為45.45%，實驗組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組。表明硝苯地平與雙歧三聯(lián)活菌片聯(lián)用治療腹瀉型腸易激綜合征的效果較好，且能大大降低復(fù)發(fā)率。

1.5 治療支氣管哮喘 支氣管哮喘是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病機(jī)制為支氣管膽堿能神經(jīng)功能亢進(jìn)，釋放大量乙酰膽堿，進(jìn)而激活呼吸道平滑肌細(xì)胞的Ca2+通道，平滑肌收縮，引發(fā)哮喘。而硝苯地平可以抑制乙酰膽堿的作用，擴(kuò)張支氣管及動脈血管，緩解哮喘[21]。

錢文潤[22]報道了硝苯地平治療哮喘的臨床效果研究，隨機(jī)分組后，對照組患者給予祛痰藥和平喘藥治療，實驗組患者在與對照組患者相同藥物治療的基礎(chǔ)上，加用硝苯地平進(jìn)行治療，8周后觀察治療效果，對照組總有效率為64.29%，實驗組總有效率90.48%，治療效果有顯著性差異；對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.7%，實驗組為7.1%，無顯著性差異。說明硝苯地平對支氣管哮喘的治療效果較好?？诐峓23]報道了類似研究，實驗組患者與對照組患者治療的總有效率分別為87.5%和51.6%，治療效果有顯著性差異。在李淑平[24]的報道中，8周治療后，實驗組患者與對照組患者治療的總有效率分別為90.0%和67.5%。治療前，兩組ACT評分相當(dāng)，治療后，實驗組ACT評分明顯優(yōu)于對照組，且具有顯著性差異?？梢?，用硝苯地平治療支氣管哮喘的效果確切，安全性較高，適合在臨床上應(yīng)用。

1.6 治療肝硬化 肝硬化是由一種或多種病因長期作用形成的肝損害，其臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，初期一般食欲不振、乏力、右上腹隱痛，后期則表現(xiàn)為因門靜脈壓力上升導(dǎo)致的食管胃靜脈曲張破裂出血(EGVB)、肝功能損害[25]。Ca2+通道阻滯劑硝苯地平具有抗氧化作用和降低門靜脈壓力的效果，使得擴(kuò)張的門靜脈收縮，改善肝臟微循環(huán)，可應(yīng)用于肝硬化的治療。

據(jù)王景景等[26]報道，將91例肝硬化合并EGVB患者隨機(jī)分為44例對照組和47例實驗組，前者給予質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑治療，后者在對照組基礎(chǔ)上給予硝苯地平進(jìn)行聯(lián)合治療，1周后觀察治療效果，對比止血時間、再出血率等，結(jié)果顯示，對照組總有效率77.27%，實驗組總有效率93.62%，實驗組明顯高于對照組且差異有顯著性；對照組止血時間和再出血率分別為31.72 h和27.27%，實驗組止血時間和再出血率分別為26.52 h和8.51%，可見實驗組止血時間明顯縮短、再出血率顯著降低，說明泮托拉唑與硝苯地平聯(lián)合治療肝硬化合并EGVB的效果良好。Uehara等[27]報道，Ca2+通道阻滯劑不僅能夠止血，且可在一定程度上預(yù)防再出血，這與上述實驗結(jié)果也相吻合，但其具體機(jī)制仍不明確。

1.7 治療糖尿病腎病 糖尿病腎病主要指糖尿病性腎小球硬化癥，一種以血管損害為主的腎小球病變[28]。糖尿病患者早期腎小球濾過率增加，出現(xiàn)微量蛋白尿，后期出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿、水腫、高血壓，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能不全甚至尿毒癥，嚴(yán)重者危及生命。硝苯地平可以作用于腎小管上皮細(xì)胞、增加心房鈉尿肽分泌、加強(qiáng)腎小球的過濾，且硝苯地平能夠改善線粒體鈣負(fù)荷對腎小球的損害，減慢腎小球硬化進(jìn)程，故可應(yīng)用于糖尿病腎病的治療[29]。

胡薇薇[30]研究了前列地爾聯(lián)合硝苯地平用藥對糖尿病腎病患者血清中Cys-C、Hcy、TGF-β1的影響。將89例糖尿病腎病患者隨機(jī)分為45例對照組和44例實驗組，前者進(jìn)行纈沙坦聯(lián)合硝苯地平治療，實驗組進(jìn)行前列地爾聯(lián)合硝苯地平治療，8周后，測定兩組患者血清相關(guān)指標(biāo)和腎功能指標(biāo)進(jìn)行效果比較。治療前，對照組患者血清中Cys-C、Hcy、TGF-β1的含量分別為21.08 μmol·L-1、2.11 mg·L-1、284.31 pg·mL-1，實驗組分別為21.07 μmol·L-1、2.12 mg·L-1、285.07 pg·mL-1，兩組無顯著性差異；治療后，對照組患者血清中Cys-C、Hcy、TGF-β1的含量分別為15.34 μmol·L-1、1.69 mg·L-1、201.36 pg·mL-1，實驗組分別為11.60 μmol·L-1、1.48 mg·L-1、155.71 pg·mL-1，均有明顯下降，且實驗組下降更為明顯，兩組結(jié)果有顯著性差異。實驗組腎功能指標(biāo)Alb、BUN、Ser均優(yōu)于對照組。說明前列地爾聯(lián)合硝苯地平治療可以顯著降低患者血清因子從而保護(hù)腎功能不被損害。

1.8 治療慢性腎炎 慢性腎小球腎炎簡稱慢性腎炎，臨床表現(xiàn)為高血壓、血尿、蛋白尿、水腫等[31]。硝苯地平可使得血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度下降，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，從而增加腎臟的血流量；且硝苯地平可減少生長因子對細(xì)胞的有絲分裂，從而減輕腎臟內(nèi)部的炎癥反應(yīng)，延緩腎臟硬化進(jìn)程，同時可有效降低慢性腎炎的發(fā)生率，因此可用于慢性腎炎的治療[32]。

據(jù)宋瑞龍[33]研究報道，47例患有慢性肝炎的患者給予硝苯地平治療2個月，測量患者治療前后腎功能的變化情況，結(jié)果顯示，治療前患者血清中BUN、SCr、ALB分別為13.98 mmol·L-1、152.37 μmol·L-1、50.25 g·L-1，治療后下降為10.65 mmol·L-1、126.98 μmol·L-1和48.65 g·L-1，這些指標(biāo)的下降說明硝苯地平對于腎臟功能的改善有一定效果，但療效有待提高。

1.9 治療紫癜性腎炎 紫癜性腎炎是過敏性紫癜的基本癥狀，目前臨床實踐發(fā)現(xiàn)硝苯地平與肝素聯(lián)合治療紫癜性腎炎的效果較好[34]。

據(jù)王賽[35]報道，選擇52例紫癜性腎炎患者，隨機(jī)均分為實驗組和對照組，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，實驗組加以肝素和硝苯地平聯(lián)合治療。對照組患兒出現(xiàn)腎炎的時間平均為32.8 d，90.1%的患兒在3個月內(nèi)發(fā)生腎炎,其中54.5%的患兒在 1個月內(nèi)就出現(xiàn)了腎損害；實驗組患兒出現(xiàn)腎炎的時間平均為82.4 d，發(fā)病3個月內(nèi)發(fā)生腎損害者只有1例，說明實驗組明顯延緩了腎炎進(jìn)程且降低了紫癜性腎炎的發(fā)生率，對腎臟具有保護(hù)作用。

1.10 治療腎絞痛 硝苯地平可以降低泌尿道平滑肌細(xì)胞中的Ca2+濃度，使得泌尿道平滑肌松弛，同時抑制乙酰膽堿的釋放從而抑制輸尿管的收縮，因此可應(yīng)用于泌尿系統(tǒng)結(jié)石導(dǎo)致的腎絞痛治療[36]。鄧道華[37]選取80例腎絞痛患者，隨機(jī)均分為實驗組和對照組，對照組給予吲哚美辛治療，實驗組在對照組基礎(chǔ)上加以硝苯地平治療。結(jié)果顯示，實驗組有效率97.5%，對照組82.5%，具有顯著性差異，說明硝苯地平在解除泌尿道平滑肌痙攣方面具有較好的效果。常莉等[38]將42例腎絞痛患者隨機(jī)分為兩組，一組給予硝苯地平治療(A)，一組給予阿托品加鹽酸哌替丁治療(B)，兩組的總有效率分別為81.8%和85.0%，無顯著性差異，但B組出現(xiàn)嗜睡、頭痛、心悸、口干等不良反應(yīng)的例數(shù)明顯多于A組且具有顯著性差異，說明硝苯地平不僅具有較好的解除腎絞痛作用，且不良反應(yīng)少、用藥安全、患者生活質(zhì)量高，適合臨床應(yīng)用。

1.11 治療癲癇 Ca2+參與了癲癇的發(fā)生和發(fā)展過程，細(xì)胞外Ca2+通過鈣通道進(jìn)入神經(jīng)元，導(dǎo)致電壓門控性鈉通道的開放。Na+的內(nèi)流會引起重復(fù)動作電位的產(chǎn)生，從而引起癲癇發(fā)作。因此，如果能通過鈣通道阻滯劑阻斷鈣通道來阻止Ca2+流入神經(jīng)元，癲癇發(fā)作活動就可以被阻止[39]。Wari等[40]對鈣通道阻滯劑硝苯地平與丙戊酸鈉(具有多種作用機(jī)制的廣譜抗驚厥藥)在MES和PTZ誘導(dǎo)的白化大鼠驚厥中的抗驚厥活性進(jìn)行了評估和比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在MES模型中，硝苯地平劑量為5 mg·kg-1時可顯著縮短HLTE期(由13.66 s到8.16 s)、驚厥持續(xù)時間(由32 s到20.5 s)和CT后抑郁，P值<0.001；PTZ模型中，硝苯地平5 mg·kg-1劑量組癲癇潛伏期明顯延長，驚厥持續(xù)時間和發(fā)作后抑郁期明顯縮短，P值<0.001。硝苯地平與丙戊酸鈉相比具有中等程度的抗驚厥活性。

1.12 治療痛經(jīng) 硝苯地平可降低子宮平滑肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，阻斷細(xì)胞的收縮耦聯(lián)過程，抑制子宮平滑肌的收縮，緩解痛經(jīng)。李玉香等[41]以布洛芬為對照藥物，研究了維生素K3和硝苯地平聯(lián)合治療原發(fā)性痛經(jīng)的效果，結(jié)果表明，實驗組總有效率98.75%，對照組81.25%，說明維生素K3與硝苯地平具有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用顯著增強(qiáng)了緩解痛經(jīng)的效果。張文[42]報道給128例痛經(jīng)患者口服硝苯地平30 mg，結(jié)果102例患者服藥20～40 min后癥狀基本消失，18例服藥60 min后好轉(zhuǎn)，8例需二次服藥，表明硝苯地平作為口服鎮(zhèn)痛藥對于痛經(jīng)的治療效果顯著，且不良反應(yīng)未觀察到。

1.13 治療肛裂 肛裂是一種由肛門內(nèi)括約肌痙攣和肛管后中線供血不足所致的缺血性潰瘍。Klin等[43]回顧了2003—2012年間106例小兒急性肛裂治療的病例，評價硝苯地平凝膠聯(lián)合利多卡因治療兒童急性肛裂的療效和安全性，其中99例患者完成了硝苯地平凝膠聯(lián)合利多卡因4周療程(93.40%)，裂隙完全愈合，且復(fù)發(fā)率很低(6.60%)，說明0.2%的硝苯地平聯(lián)合利多卡因治療小兒肛裂療效顯著，未觀察到不良反應(yīng)。Shrestha等[44]選取90例肛裂患者并隨即均分成兩組，一組給予硝酸甘油酯軟膏治療(A)，另一組給予硝苯地平軟膏治療(B)，比較兩組的頭痛發(fā)生率、愈合和復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)A組16.6%的患者出現(xiàn)頭痛，B組則只有6.9%；A組愈合率為60%，B組為82.5%。說明在硝苯地平在頭痛、依從性、愈合及復(fù)發(fā)方面均優(yōu)于硝酸甘油酯。

1.14 治療腫瘤 硝苯地平在肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌中均表現(xiàn)出一定的抗腫瘤作用。Wu等[45]的研究表明，鈣通道的異常激活在大腸癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。硝苯地平抑制Ca2+內(nèi)流，從而損害NFAT2的去磷酸化激活和易位，阻止下游信號分子MMP2、TWIST1和COPS5的轉(zhuǎn)錄激活，進(jìn)而抑制結(jié)直腸癌的增殖和轉(zhuǎn)移。此外，硝苯地平可以降低結(jié)直腸癌細(xì)胞上PD-L1和CD8+T細(xì)胞上PD-1的表達(dá)，并重新激活了腫瘤免疫監(jiān)測，這可能會刺激或增強(qiáng)基于PD-1的抗腫瘤免疫治療。

周程等[46]研究了硝苯地平對肝癌細(xì)胞Huh-7增殖和自噬作用的影響，發(fā)現(xiàn)硝苯地平對Huh-7細(xì)胞的抑制增殖作用呈時間、濃度依賴性，并通過Western blot、激光共聚焦顯微成像實驗證明抗腫瘤機(jī)制為硝苯地平上調(diào)Beclin 1蛋白、促進(jìn)Huh-7細(xì)胞自噬小體的形成。

1.15 治療青光眼 青光眼是一種以高眼壓為特征的慢性眼病，可引起嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥，導(dǎo)致視力下降。硝苯地平可有效降低眼內(nèi)血管平滑肌血管擴(kuò)張引起的眼壓升高。El-Feky等[47]用冷卻法制備了負(fù)載硝苯地平的原位熱敏凝膠，在體內(nèi)應(yīng)用的結(jié)果顯示，與市售常規(guī)滴眼液相比，眼壓降低了45.83%±2.91%。制備的硝苯地平原位凝膠證明了其局部給藥的能力，由于眼部停留時間延長，給藥頻率降低，從而可以提高患者的接受度、增強(qiáng)治療效果。

2 硝苯地平不同劑型

2.1 硝苯地平緩釋片、控釋片 硝苯地平緩釋片、控釋片是市面上較為常見的劑型，進(jìn)入到機(jī)體中均能長時間保持有效血藥濃度，屬于長效藥。郭維瓊[48]對這兩種硝苯地平片劑治療高血壓的效果進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，兩組患者治療后在血壓水平、血生化指標(biāo)、用藥不良反應(yīng)發(fā)生率的差異比較上均不具統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明這兩種片劑均可有效治療高血壓。

緩控釋片劑的優(yōu)點是可以延長給藥間隔時間、減少服藥頻率、能維持平穩(wěn)的血藥濃度以及提高患者的順應(yīng)性，不足是這種劑型臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性較低、不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案，以及起效較慢、不能用于急救；此外，硝苯地平緩控釋片劑制備過程需先采用固體分散體技術(shù)，較為復(fù)雜。

2.2 硝苯地平緩釋滴丸 硝苯地平緩釋滴丸是近年來新發(fā)展的一種劑型，其制備步驟為將緩釋材料、載體材料共同加熱熔融后，將硝苯地平加入，混合液滴入不相混溶的冷凝液中，最后收縮為硝苯地平緩釋滴丸。與硝苯地平緩控釋片劑相比，該劑型制備工藝簡單，為硝苯地平緩控釋制劑的研究提供了新的思路。

杜麗等[49]對緩釋載體材料、載體用量、PEG4000與PEG6000比例、載藥量進(jìn)行篩選，以體外釋放行為為考察指標(biāo)，確定了占總質(zhì)量9%的硬脂酸為緩釋載體材料，PEG4000∶PEG6000為1∶2，載藥量為25%時，硝苯地平緩釋滴丸符合緩慢釋放的特征。

2.3 硝苯地平分散片 硝苯地平分散片在體內(nèi)能迅速崩解并均勻分散，釋藥快，屬于速效藥物。王姿婧[50]設(shè)計了一種用固體分散體技術(shù)增加硝苯地平溶解度的硝苯地平分散片，篩選出最優(yōu)處方并探究其穩(wěn)定性，結(jié)果顯示加入崩解劑CMS-Na和PVPP的固體分散體與常規(guī)硝苯地平片劑相比，溶出行為顯著改善，10 min即達(dá)溶出峰值，而等量的市售片劑需60 min。快速崩解的硝苯地平分散片可以用于急救，臨床應(yīng)用前景較好。

2.4 硝苯地平固體自微乳化制劑 Bindhani等[51]以亞麻籽油為油相，吐溫80為表面活性劑，PEG400為助表面活性劑，制備了硝苯地平的固體自微乳化給藥系統(tǒng)，以達(dá)到提高硝苯地平溶解度和溶出度的目的。DSC和XRD結(jié)果表明，處方中的藥物為無定形態(tài)；掃描電鏡觀察結(jié)果顯示藥物分布均勻、表面光滑；體外溶出度研究表明，該制劑使硝苯地平的溶出度提高了98.70%(純藥物釋放度僅為6.72%)。結(jié)果說明固體自微乳化給藥系統(tǒng)在提高溶解度和藥物釋放度的同時，也提高了制劑的穩(wěn)定性。

2.5 硝苯地平脂質(zhì)體 Bi等[52]采用甲醇注射噴霧干燥法制備硝苯地平前體脂質(zhì)體以改善硝苯地平的口服生物利用度，采用響應(yīng)面法優(yōu)化處方以提高硝苯地平的包封率。形成前體脂質(zhì)體后，硝苯地平的溶解度提高了24.8倍；體外釋放實驗顯示，硝苯地平前體脂質(zhì)體具有控釋作用；在體內(nèi)，口服硝苯地平前體脂質(zhì)體的濃度-時間曲線下面積是硝苯地平的10倍左右，硝苯地平的消除半衰期從1.6 h增加到6.6 h，說明硝苯地平前體脂質(zhì)體能顯著提高硝苯地平的生物利用度。因此前體脂質(zhì)體是一種很有前途的口服給藥系統(tǒng)，值得進(jìn)一步研究。

2.6 硝苯地平凝膠制劑 Bagci等[53]制備了含有硝苯地平的直腸用親水性、親油性凝膠并探究其性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)親油性凝膠表現(xiàn)出觸變行為，具有塑性流動特性和較高的黏度；反復(fù)凍融循環(huán)使親油性凝膠的微觀結(jié)構(gòu)和性質(zhì)發(fā)生顯著變化；而親水性凝膠的黏度隨聚合物、三乙醇胺和水的用量增加而增加；這些凝膠具有塑性流動，無觸變行為。

徐超斗等[54]用滴制法制備了硝苯地平海藻酸鈣凝膠緩釋微丸，并研究了該制劑在不同pH條件下以及不同制劑在相同pH條件下的體外釋放曲線，發(fā)現(xiàn)該制劑在低pH下幾乎不溶脹，在pH 6.8的PBS中溶脹、崩解，12 h藥物累積釋放率達(dá)92.5%，說明該制劑的藥物釋放行為與介質(zhì)pH有關(guān)；與常規(guī)緩釋片相比，該制劑的釋放均勻，維持時間更長(達(dá)10 h)，緩釋效果更好。

2.7 硝苯地平滲透推-拉制劑 Inan等[55]比較了硝苯地平速釋制劑和滲透推-拉制劑在治療先兆早產(chǎn)方面的作用，發(fā)現(xiàn)兩組患者在延長妊娠48 h以上或7 d以上、剖宮產(chǎn)術(shù)后總天數(shù)、分娩周數(shù)等方面無顯著性差異，表明硝苯地平的速釋制劑和滲透推-拉制劑治療先兆早產(chǎn)的效果相似。硝苯地平的滲透推-拉制劑由于其易于使用和劑量不會過載，可能成為一種替代性的藥物。

2.8 硝苯地平乳膏 口服硝苯地平與全身不良反應(yīng)相關(guān)，因此局部經(jīng)皮給藥可以降低藥物的不良反應(yīng)。然而，硝苯地平易于被光分解，阻礙了經(jīng)皮給藥的發(fā)展。Wasan等[56]在硝苯地平乳膏中加入抗氧化劑蘆丁和槲皮素，研究其對于硝苯地平乳膏光穩(wěn)定性的改善，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入0.5%(W/W)的槲皮素顯著改善了硝苯地平的穩(wěn)定性，紫外線照射3 h后，從原始藥物濃度的40%(不含槲皮素)提高到了77%(含槲皮素)。該種方法使得硝苯地平可以實現(xiàn)經(jīng)皮給藥，對于其不良反應(yīng)的減少具有重要意義。

3 總結(jié)

硝苯地平作為Ca2+通道阻滯劑，不僅可以抑制平滑肌細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，還可以抑制細(xì)胞內(nèi)儲存Ca2+的釋放，降低胞內(nèi)Ca2+濃度，使平滑肌松弛，可單獨或聯(lián)合其他藥物應(yīng)用于高血壓、心絞痛、腎絞痛、腎炎、早產(chǎn)、青光眼、胃腸道痙攣等多種疾病的治療，極大拓寬了硝苯地平的臨床應(yīng)用范圍，節(jié)約了研發(fā)新藥的時間和成本。

除了普通制劑，目前硝苯地平開發(fā)出了多種緩控釋制劑、速釋制劑、透皮制劑等，改善了硝苯地平的溶解性，并能根據(jù)患者病情需要合理選擇劑型，使得患者達(dá)到并維持有效血藥濃度的時間合適，增加了用藥的靈活性和患者的依從性。相信未來硝苯地平還會有更多新的用途與劑型，為合理用藥做出更大的貢獻(xiàn)。