急性缺血性腦卒中溶栓治療的研究進(jìn)展

陳曦,尤梅桂,2,田華,2,陳瀟怡,林敏,蘭興鵬

(1.廈門醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部,福建 廈門 361023;2.廈門醫(yī)學(xué)院機(jī)能與臨床轉(zhuǎn)化福建省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,福建 廈門 361023)

腦卒中俗稱“中風(fēng)”或腦血管意外急性腦血管病，是由于腦血管突然破裂或因血管堵塞導(dǎo)致腦部血液循環(huán)障礙，引起局部神經(jīng)功能缺失的一組疾病，包括缺血性和出血性腦卒中，最為多見的缺血性腦卒中占腦卒中的 80% 以上。臨床可表現(xiàn)為意識障礙及腦局灶癥狀缺血性，具有高致殘率、高死亡率等癥狀。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國腦卒中每年新發(fā)病例約200萬人，每年死于腦卒中超過150萬人,是繼缺血性心臟病之后的第二大全球死亡原因，占全球總死亡人數(shù)的11.8%[1]。直接間接地影響著人們的生活水平，不僅在宏觀上對社會還是微觀上對患者本身造成的傷害都非常大。

1 急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)的發(fā)病機(jī)制

急性缺血性腦卒中是腦卒中最常見的類型。引起AIS的因素有很多，常見的有動脈粥樣硬化、心房顫動、糖尿病、飲食等。

AIS發(fā)生機(jī)制可用“損傷級聯(lián)反應(yīng)”來闡述,具體表現(xiàn)為能量障礙和興奮性氨基酸毒性、梗死周圍去極化、炎癥以及凋亡，它們彼此相互聯(lián)系[2]。其中，級聯(lián)反應(yīng)一般以興奮性毒性開始，發(fā)生時(shí)間較短，谷氨酸受體為興奮性氨基酸毒性的引發(fā)點(diǎn)；在缺血灶中心因能量供應(yīng)缺乏觸發(fā)梗死周圍去極化，重復(fù)去極化以不規(guī)則間歇擴(kuò)散到梗死周圍區(qū)，進(jìn)而使半暗區(qū)細(xì)胞發(fā)展成梗死；大約6～24 h時(shí)，機(jī)體中大量細(xì)胞毒性成分以及活化的血小板釋放血管緊張素、炎癥介質(zhì)等物質(zhì)以啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)[3]；在數(shù)天或數(shù)周后，在腦中可出現(xiàn)相關(guān)凋亡基因如：Caspases基因、Bax基因等，使病變逐漸轉(zhuǎn)化為細(xì)胞程序性死亡即凋亡且最終發(fā)展成不可逆性細(xì)胞損傷。

因此，治療急性腦血性腦卒中已成為近年來的研究熱點(diǎn)，針對其病理生理情況以及發(fā)病機(jī)制，臨床上可有多種藥物治療，如溶栓藥物、抗凝劑、自由基清除劑、抗血小板劑等，都已有了相關(guān)研究進(jìn)展[4]。其中，早期溶栓治療是目前較有效的治療方法。

2 溶栓治療現(xiàn)狀

AIS發(fā)病急、預(yù)后差，臨床上治療AIS的關(guān)鍵是采用及時(shí)疏通梗死血管、改善腦部微循環(huán)、恢復(fù)缺血區(qū)域血流灌注。常見的兩種手段包括靜脈溶栓和動脈溶栓，但是關(guān)于二者的療效，目前尚存在諸多不同看法。范丹丹[5]的研究結(jié)果顯示，若應(yīng)用rt-PA靜脈和動脈治療可達(dá)到安全、長期治療的效果，兩種方法均能有效改善患者神經(jīng)功能損傷，預(yù)后較好。

2.1 靜脈溶栓治療 靜脈溶栓是通過外周靜脈或中心靜脈將溶栓藥物靜脈注射，溶解閉塞血管內(nèi)血栓的過程[6]。針對AIS溶栓治療，臨床上多以靜脈溶栓為主。截至目前，溶栓藥物已發(fā)展至第三代，rt-PA仍為靜脈溶栓常用藥物，其效果得到廣泛認(rèn)可，且不良反應(yīng)較少，具有一定的推廣價(jià)值。

2.1.1 促進(jìn)缺血半暗帶微循環(huán) 缺血半暗帶(IP)是梗死灶周圍尚有側(cè)支循環(huán)及存活神經(jīng)元可逆性損傷的腦組織，隨著腦卒中病程的進(jìn)展，梗死中心會不斷向缺血半暗帶擴(kuò)張，因此，盡可能地挽救缺血半暗帶是改善AIS患者預(yù)后治療的重要措施。目前已經(jīng)明確有效的缺血半暗帶治療措施主要是時(shí)間窗內(nèi)采用靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓技術(shù)，使閉塞血管再通并有效恢復(fù)血流灌注，促進(jìn)缺血半暗帶微循環(huán)[7]。依據(jù)急性腦梗死缺血半暗帶理論，3 h為靜脈溶栓治療的最佳時(shí)間窗，此時(shí)若給予靜脈溶栓可獲得理想效果[8]。楊瓊英等[9]通過線栓法建立大鼠腦卒中模型發(fā)現(xiàn)，腦組織微管相關(guān)蛋白MAP-2可作為神經(jīng)元的標(biāo)志物，當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞出現(xiàn)不可逆損傷時(shí)，MAP-2陽性表達(dá)消失。因此采用免疫熒光檢測MAP-2陽性可以準(zhǔn)確判定缺血半暗帶的出現(xiàn)及持續(xù)時(shí)間。MAP-2陽性表達(dá)的上調(diào)，可提高神經(jīng)元的可塑性，從而改善神經(jīng)功能損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[10-11]。除此之外，臨床上還通過CTP、ASL、磁共振及DIT聯(lián)合彌散加權(quán)成像對缺血半暗帶進(jìn)行評估[12-14]。

2.1.2 改善凝血功能 AIS通過溶栓治療后，可能會出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化這一嚴(yán)重的并發(fā)癥，并且在靜脈溶栓中發(fā)生的可能性更大。若使用rt-PA進(jìn)入靜脈，可在凝血系統(tǒng)產(chǎn)生影響，活化部分凝血活酶，降低纖維蛋白原水平。實(shí)驗(yàn)研究表明，靜脈輸注rt-PA可以選擇性的與血栓表面的纖維蛋白結(jié)合，促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶發(fā)揮溶栓的作用[15-16]， rt-PA作用后產(chǎn)生的纖溶酶可以繼而作用于纖維蛋白原肽鏈C一端的賴氨酸殘基，使其活化成為纖溶酶，降解血栓中的纖維蛋白，放大局部的纖溶作用，除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)rt-PA引起纖維蛋白原升高，可以作用于人體內(nèi)的血小板表面PAR1和PAR4受體(血小板表面凝血酶受體)，介導(dǎo)信號傳導(dǎo)，抑制人體內(nèi)血小板的聚集作用，延長凝血時(shí)間，改善凝血功能[17-18]。

2.1.3 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化調(diào)節(jié)作用失衡，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞衰老與死亡。在血栓性疾病中，氧自由基可以導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，對于血栓的形成具有重要作用。因此，對于治療此類疾病，氧化應(yīng)激是一項(xiàng)常見檢測指標(biāo)。鐘燕飛等[19]發(fā)現(xiàn)阿替普酶靜脈溶栓治療AIShs-CRP、IL-1β、TNF-α水平均降低，SOD、GSH-px水平升高，患者的神經(jīng)功能、動脈供血得到有效改善，實(shí)現(xiàn)血管的良好再通，臨床治療效果顯著。研究表明使用靜脈溶栓治療急性腦梗死可以有效增加SOD活性以及降低MDA和Ox-LDL水平，使得患者氧化應(yīng)激反應(yīng)降低，加快神經(jīng)功能的恢復(fù)[20-21]。因此，使用靜脈溶栓治療一些腦部血栓性疾病可以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善相關(guān)指標(biāo)，提高患者神經(jīng)功能，這為臨床上使用靜脈溶栓治療腦卒中提供重要參考價(jià)值。

2.2 動脈溶栓治療 將溶栓藥物通過動脈鞘注入血栓部位以溶解血栓，開通血管即為動脈溶栓。國內(nèi)腦血管防治指南指出，對于發(fā)病6 h以內(nèi)的腦梗死患者，在有條件和有經(jīng)驗(yàn)的單位可以考慮進(jìn)行動脈溶栓治療。但在臨床應(yīng)用中，動脈溶栓風(fēng)險(xiǎn)較大，醫(yī)生常根據(jù)病人具體情況進(jìn)行選擇。

2.2.1 延長溶栓治療時(shí)間窗 腦卒中再灌注治療都有固定的時(shí)間窗，該時(shí)間窗可通過一系列的影像學(xué)檢查結(jié)合臨床癥狀來評估。與靜脈溶栓相比，動脈溶栓的適應(yīng)證范圍相對較寬，治療時(shí)間窗可以適當(dāng)延長，溶栓劑用量相對較少，且血栓局部藥物濃度較高，使全身對纖溶藥物的不良反應(yīng)減少[22]。6 h以內(nèi)是目前動脈溶栓的最佳治療時(shí)間窗。但是孫量[23]研究發(fā)現(xiàn)，若使用小劑量尿激酶動脈溶栓治療超時(shí)間窗6～12 h內(nèi)的前循環(huán)腦梗死患者，其總體療效會優(yōu)于常規(guī)藥物治療。所以，盡管目前血管內(nèi)治療尚不完善，其療效受多種因素影響，若能從各個(gè)方面，如溶栓技術(shù)改進(jìn)、介入材料創(chuàng)新等改善，將會為患者帶來巨大福音[24]。

2.2.2 提高血管再通率 動脈溶栓可通過動脈造影的方法對梗死部位進(jìn)行定位，準(zhǔn)確判斷閉塞血管的位置及程度，若提高局部溶栓的藥物濃度，可明顯增加血管再通率及治療的安全性。桂林英等[25]通過使用支架機(jī)械取栓的方法快速清除了中重度急性腦梗死患者病變的血管血栓，增加血管再通率。值得注意的是血管再通后，位于缺血半暗帶的可逆性損傷的腦組織可能因缺血再灌注損傷而導(dǎo)致這些腦組織的進(jìn)一步損傷、壞死。所以，在提高血管再通率的同時(shí)，治療再通后出現(xiàn)的并發(fā)癥，如腦水腫、腦出血、神經(jīng)元死亡等也是目前亟待解決的問題。

2.2.3 降低炎癥因子水平 AIS時(shí)腦細(xì)胞損傷，細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變，內(nèi)外離子發(fā)生紊亂，大量炎癥因子和自由基產(chǎn)生進(jìn)一步加劇損傷。王艷紅等研究報(bào)道指出，超選擇性動脈溶栓能夠顯著降低患者的神經(jīng)功能損傷，減少炎癥因子水平，改善凝血功能[26]。超選擇性動脈溶栓作用靶點(diǎn)明確，能夠特異性結(jié)合纖維蛋白原促進(jìn)血栓溶解，且不引起全身反應(yīng)，對凝血功能的影響小，同時(shí)恢復(fù)血流，降低損傷區(qū)的炎癥細(xì)胞數(shù)量，減輕各種炎癥因子如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白等[27]。

2.3 聯(lián)合用藥 臨床上有時(shí)單一的靜脈溶栓或動脈溶栓往往不能滿足患者的要求，因此往往運(yùn)用聯(lián)合溶栓的方法對疾病進(jìn)行治療。

在腦部血栓性疾病中，較常見的一種治療方法是采用Rt-PA(重組組織纖溶酶原激活劑)溶栓治療。對于聯(lián)合溶栓治療AIS疾病的研究中，王魚[28]發(fā)現(xiàn)丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合尿激酶溶栓治療比單獨(dú)使用尿激酶溶栓治療患者的大腦中動脈的血流速度更快、效率更高、臨床效果更好。董海等研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜脈注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療AIS可有效改善患者神經(jīng)功能損傷，改善患者認(rèn)知功能，減少不良反應(yīng)[29]。當(dāng)AIS進(jìn)展為急性腦梗死(ACI)時(shí)，由于神經(jīng)介入可以使支架和血栓接觸，多次取栓，提高血管再通率，使用神經(jīng)介入聯(lián)合rt-PA溶栓治療急性腦梗死使臨床療效增加，不良反應(yīng)以及NIH SS(神經(jīng)功能缺損程度評分)均降低，提高了臨床治療效果[30]。在顧體軍等[31]研究中，依達(dá)拉奉具有強(qiáng)效清除自由基、神經(jīng)保護(hù)的作用可以改善血液循環(huán)，且其聯(lián)合rt-PA溶栓治療ACI效果顯著，臨床價(jià)值高。此外，據(jù)馬紅彥等[32]報(bào)道，丁苯酞注射液聯(lián)合rt-PA靜脈治療可明顯降低BNP、CRP水平，增高血清中IGF-1水平，降低炎癥反應(yīng)損傷，保護(hù)腦細(xì)胞。由此看來，聯(lián)合用藥可以有效降低不良反應(yīng)率，治療效果好，臨床應(yīng)用價(jià)值高。

3 溶栓治療后存在的問題

溶栓治療是目前針對腦部血栓疾病的主要方法之一。在臨床上，它可以改善患者因血栓產(chǎn)生的癥狀，提高生活質(zhì)量，但也會因溶栓帶來一些缺陷。以下將圍繞出血性轉(zhuǎn)化、顱內(nèi)出血、以及其他溶栓后帶來的問題進(jìn)行闡述。

3.1 出血性轉(zhuǎn)化(HT) 出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)是AIS溶栓治療后最常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率約為13%～43%。按發(fā)生原因分為自發(fā)性HT和繼發(fā)性HT。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)可分為出血性腦梗死(hemorrhagic infarction,HI,低級別)和實(shí)質(zhì)血腫(parenchymal hematoma,PH,高級別)[33]。自發(fā)性HT即HI指未進(jìn)行治療的狀況下發(fā)生的HT，為腦梗死的一種類型。繼發(fā)性HT指再溶栓、抗凝等治療情況下發(fā)生的HT。依據(jù)癥狀表現(xiàn)有無分為腦實(shí)質(zhì)出血(parenchymal hemorrhage,PH) 的有癥狀HT和無癥狀HT[34]。諸多因素如患者年齡、血糖水平、使用的溶栓劑、給藥途徑等都會影響其發(fā)病率，尤其當(dāng)患者接受組織型纖溶酶激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)的溶栓再灌注治療時(shí)，HT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就會增加[35]。溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生機(jī)制是非常復(fù)雜的，白細(xì)胞聚集活化浸潤、氧化應(yīng)激、神經(jīng)血管基質(zhì)內(nèi)細(xì)胞外蛋白水解失調(diào)等共同作用導(dǎo)致[36-37]。已有報(bào)道指出球蛋白水平、C-反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白、血管纖維連接蛋白(fibronectin,Fn)等生化指標(biāo)都可以反映HT的發(fā)生程度[38]。

3.2 顱內(nèi)出血(ICH) 缺血性腦卒中經(jīng)過溶栓治療后，約有一部分患者會出現(xiàn)靜脈溶栓后并發(fā)癥，特別是大血管閉塞的患者，采用靜脈溶栓再通率低，治療效果不理想。顱內(nèi)出血是常見的并發(fā)癥，在NINDS試驗(yàn)中rt-PA治療后36 h內(nèi)與出血相關(guān)的任何神經(jīng)系統(tǒng)都可能惡化為顱內(nèi)出血。另外，年齡、飲酒、高血壓、糖尿病、心臟栓塞等都是導(dǎo)致顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，而腦卒中患者如合并危險(xiǎn)因素，其風(fēng)險(xiǎn)將大大增加[39]。而相關(guān)研究表明，使用rt-PA靜脈溶栓后使用阿司匹林進(jìn)行二級預(yù)防，可能會加重患者靜脈溶栓出血發(fā)生率，所以，并不建議在術(shù)后24 h內(nèi)給予阿司匹林[40]。但腦卒中與rt-PA靜脈溶栓后ICH的關(guān)系仍無法解釋清楚，還需進(jìn)一步研究。

3.3 其他 AIS在治療過程中因存在某些偶然因素如醫(yī)療水平和患者機(jī)體狀況等，其治療效果并不完全理想，可能存在某些潛在的并發(fā)癥，除出血轉(zhuǎn)化、顱內(nèi)出血，還有腦血管再閉塞、缺血再灌注損傷、腦血管痙攣等等。閉塞血管經(jīng)溶栓治療再通后仍有可能再次發(fā)生閉塞，可能系原位動脈粥樣硬化斑塊未清除干凈，造成狹窄進(jìn)而閉塞，也可能血管內(nèi)壁損傷導(dǎo)致新生血栓形成；溶栓時(shí)血液再灌注，當(dāng)腦血流超過治療時(shí)間窗，會導(dǎo)致腦損傷再次加重，產(chǎn)生再灌注損傷，可能與動脈閉塞部位側(cè)支循環(huán)差有關(guān)；血管痙攣即在溶栓過程中某些外在刺激對腦血管內(nèi)膜產(chǎn)生損傷，引起血管壁發(fā)生血管珠樣改變[41]。此外，溶栓時(shí)部分血栓脫落隨循環(huán)系統(tǒng)可至遠(yuǎn)端血管及其分支栓塞導(dǎo)致其他種種并發(fā)癥。

4 總結(jié)與展望

腦卒中治療被廣泛認(rèn)可且積極有效的主要治療方式是溶栓[42]，rt-PA作為目前FDA唯一指定的溶栓藥物，仍存在溶栓治療時(shí)間窗窄、不良反應(yīng)多等問題。在未來，減輕腦卒中不良反應(yīng)以及延長腦卒中后溶栓治療時(shí)間窗，完善溶栓藥物開發(fā)，為更多AIS病人贏得生存機(jī)會將成為研究熱點(diǎn)。