腸道菌群和膽汁酸交互作用在2 型糖尿病中的研究進(jìn)展

潘 婷，陳春海，李雪峰，錢 鑫，陳新華*

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春 130021）

2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）是以高血糖狀態(tài)、胰島β 細(xì)胞功能受損、胰島素分泌相對或絕對不足及胰島素抵抗為主要特征的一種疾病[1]。在2019 年第九版全球糖尿病概覽中顯示，全球糖尿病的患病率正逐年升高，全球4.63 億的糖尿病患者中我國患病人數(shù)居于首位，其中T2DM 患者占90%。在糖尿病相關(guān)醫(yī)療支出中中國位居第二，大約為1 090 億美元[2]，T2DM 已經(jīng)成為影響我國人民健康的重要問題，也給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。關(guān)于T2DM 的發(fā)病機(jī)制及其防治方法仍在探索研究中,近年來研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群和膽汁酸可以相互作用影響T2DM 的發(fā)生發(fā)展。BA 的代謝依賴于腸道菌群，膽汁酸的代謝也影響著腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。因此，本文就近年文獻(xiàn)進(jìn)行整理，探討了腸道菌群與膽汁酸的相互作用，以及對T2DM 的影響，希望對T2DM 的診治提供新的思路。

1 T2DM 腸道菌群變化

腸道菌群是指寄居于人體腸道內(nèi)的微生物，其組成極其復(fù)雜。這些微生物與人類形成共生關(guān)系，共同維持著人體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)[3]。腸道菌群主要由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成。厭氧菌中98%為厚壁菌門和擬桿菌門，其次為變形菌門、放線菌門、疣微菌門。雙歧桿菌和乳酸桿菌是人體內(nèi)的益生菌，可以降低腸道的pH 值，同時還具有抑制致病菌生長的作用。擬桿菌在維持腸道菌群穩(wěn)定方面起著重要作用。腸桿菌、酵母菌以及腸球菌是人體腸道內(nèi)最為常見的致病菌，他們會威脅人類健康[4-5]。當(dāng)益生菌因各種原因減少，致病菌增多時，腸道微生態(tài)環(huán)境將被破壞，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。健康人體內(nèi)腸道菌群的種類和數(shù)量相對穩(wěn)定，并與宿主保持動態(tài)平衡。研究表明與正常人相比，糖尿病患者腸道菌群中雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌和厚壁菌的數(shù)量減少[6]，擬桿菌和β-變形桿菌顯著增加，擬桿菌/厚壁菌門比率與血糖水平呈正相關(guān)，證實它們與糖耐量降低有關(guān)。研究表明老年糖尿病患者雙歧桿菌和乳桿菌的數(shù)量以及雙歧桿菌和腸桿菌科的比例都會大幅度下降[7]。在動物實驗中，T2DM 組與正常大鼠相比腸道中擬桿菌門數(shù)量下調(diào)，而厚壁菌門數(shù)量上調(diào)，厚壁菌門/擬桿菌門明顯升高[8]。也有實驗結(jié)論與之相反，即大鼠腸道中厚壁菌門數(shù)量減少，擬桿菌門豐度增加[9-10]。原因可能是菌群間相互作用所導(dǎo)致，例如擬桿菌會加快脂多糖的分泌從而引起胰島素抵抗，同時也會刺激短鏈脂肪酸的分泌，緩解胰島素抵抗[11]?？梢娔c道菌群參與T2DM 的發(fā)生發(fā)展，但仍需大樣本量的、全面的研究策略對菌群變化加以驗證。

2 T2DM 膽汁酸變化

膽汁酸的代謝經(jīng)過肝腸循環(huán)，即膽汁酸在肝細(xì)胞中合成后進(jìn)入腸腔，在回腸末端，通過門靜脈高壓作用再次回流入肝臟，膽汁酸被重新吸收，剩下的部分則經(jīng)由糞便排出體外。膽汁酸是一種控制葡萄糖和脂質(zhì)代謝的信號分子。與膽汁酸合成相關(guān)酶的表達(dá)可以影響膽汁酸的組成以及膽汁酸池的大小[12]。法尼醇X受體（farnesoid X receptor,FXR）是膽汁酸的天然受體，膽汁酸可以激活FXR 和G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（G protein coupled bile acid receptor 1,TGR5），受體被激活后可調(diào)節(jié)肝臟糖代謝的信號分子。FXR 在肝臟和小腸中的表達(dá)量最高，不同的膽汁酸種類對FXR 的激活作用不同，首先以鵝去氧膽酸（CDCA）最為有效，其次為脫氧膽酸（DCA）、石膽酸（LCA）和膽酸（CA）[13]。TGR5 是一種新型BA 受體，屬于G 蛋白偶聯(lián)受體之一，其活性以LCA 的最強(qiáng)，其次為DCA、CDCA 和CA[14]。WANG S 等[15]研究顯示，正常人與T2DM 患者血漿膽汁酸譜中，T2DM 組中熊去氧膽酸（UDCA）較低，LCA 和牛磺膽酸（TCA）較高。T2DM 患者總膽汁酸水平與甘油三酯、胰島素抵抗指數(shù)、血壓、BMI 呈正相關(guān)，提示總膽汁酸含量與T2DM 相關(guān)。在動物實驗中，T2DM 組總膽汁酸濃度較非糖尿病對照組顯著升高[16]。此外，總膽汁酸濃度的升高與飼料脂肪含量的增加呈正相關(guān)[17]。這些發(fā)現(xiàn)表明，總膽汁酸濃度傾向于在糖尿病的環(huán)境中增加。盡管這些實驗的重復(fù)性和可靠性需要進(jìn)一步驗證，但總膽汁酸水平的提高與2 型糖尿病發(fā)生密切相關(guān)。

3 腸道菌群與膽汁酸的相互作用

3.1 腸道菌群對膽汁酸的影響 在膽汁酸代謝的腸肝循環(huán)中，有部分膽汁酸未參與其中，他們在腸道內(nèi)經(jīng)過腸道菌群的作用生成次級膽汁酸，腸道菌群在初級膽汁酸到次級膽汁酸的轉(zhuǎn)化過程中起重要作用。SAYIN S I 等[18]發(fā)現(xiàn)無菌小鼠與常規(guī)小鼠相比，其膽汁酸的組成成分多樣性增加，其中以結(jié)合型膽汁酸為主。WATANABE K 等[19]的研究是通過向高脂飼料中添加大豆蛋白，結(jié)果改變了小鼠的腸道菌群，主要作用是增加了促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)化的菌種，從而增加了盲腸中的次級膽汁酸。LIU Q 等[20]研究表明有機(jī)氯農(nóng)藥OCPs 有改變腸道菌群相對豐度和組成的作用，其主要是增加了乳酸桿菌，從而使膽汁酸組成發(fā)生變化，增加了肝臟中膽汁酸合成基因的表達(dá)，降低了回腸末端膽汁酸重吸收基因的表達(dá)。HUANG F 等[21]研究發(fā)現(xiàn)普洱茶能夠改變小鼠腸道菌群，并抑制膽鹽水解酶活性相關(guān)的微生物，同時增加回腸中膽汁酸水平。膽鹽水解酶（bile salt hydrolase,BSH）是影響膽汁酸解偶聯(lián)的重要物質(zhì)。BSH 分布于絕大多數(shù)腸道細(xì)菌中，包括擬桿菌、腸球菌、乳桿菌等[22]。BSH 不僅可以保護(hù)腸道菌群的細(xì)胞膜，而且可以對宿主起到有益的作用。高活性的BSH 菌群也能夠調(diào)節(jié)膽汁酸的排泄。膽汁酸的排泄增加將反饋和調(diào)節(jié)膽固醇代謝，膽汁酸的生物合成改變，并降低血漿中的膽固醇水平[23]。因此各種病理性因素可導(dǎo)致腸道的微生物菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)，從而影響膽汁酸代謝最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

3.2 膽汁酸對腸道菌群的影響 膽汁酸作為調(diào)節(jié)腸道菌群的重要因子，可直接或間接影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)。膽汁酸可以通過改變細(xì)菌細(xì)胞膜的水溶性，直接發(fā)揮相應(yīng)抗微生物的作用，他們也可以通過受體發(fā)揮間接作用[24]。XIONG F 等[25]發(fā)現(xiàn)，在食物中添加不同類型膽鹽，結(jié)果會改變腸道菌群的組成。初級膽汁酸的添加主要可以增加腸道菌群的多樣性，次級膽汁酸的添加可以增加厚壁菌門和擬桿菌門的比例，以及毒性次級膽汁酸的含量。FRIEDMAN E S 等[26]的研究證實了膽汁酸類似物的添加會使腸道菌群中革蘭陽性菌的含量增高。SISTRUNK J R 等[27]研究證實了膽汁酸可以使大腸埃希菌和沙門菌的突變速度加快。在另一項研究[28]中，研究者給小鼠喂養(yǎng)了一種腸道FXR激動劑，證實可激活TGR5 信號通路，從而改變小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)。并且PARSEUS A 等[29]分析了正常野生型小鼠和FXR 基因敲除小鼠的差異，主要從腸道菌群和膽汁酸成分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)2 種小鼠之間腸道菌群結(jié)構(gòu)差異顯著，進(jìn)一步證實了FXR對小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響。

4 腸道菌群和膽汁酸對T2DM 的影響

T2DM 患者腸道菌群會發(fā)生改變，血清和糞便膽汁酸池的組成也會改變，在改變過程中初級膽汁酸主要激活FXR 受體，次級膽汁酸主要激活TGR5 受體，二者均在維持糖代謝穩(wěn)態(tài)、改善胰島素抵抗過程中發(fā)揮重要作用。腸道菌群測序和膽汁酸譜測定技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于動物實驗和臨床中，進(jìn)行有針對性的代謝組學(xué)測定對膽汁酸的研究具有重要意義。XIAO S 等[30]經(jīng)過16SrDNA 測序技術(shù)與超高效液相色譜法質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對代謝物進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)大腸桿菌、志賀氏桿菌等降低會導(dǎo)致二級膽汁酸水平降低，從而降低血糖。CHEN H 等[31]用葛根交泰丸治療T2DM 大鼠后測得血糖水平下降，糖耐量和血脂水平改善，同時可調(diào)節(jié)腸道菌群組成，上調(diào)糖尿病有益菌門厚壁菌門和乳酸菌，結(jié)腸內(nèi)容物中膽汁酸含量增加，膽汁酸受體FXR、TGR5 表達(dá)上調(diào)，胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）濃度升高。提示葛根交泰丸可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、促進(jìn)膽汁酸的產(chǎn)生、上調(diào)FXR/TGR5/GLP-1 通路來緩解2 型糖尿病大鼠的癥狀。臨床研究表明，在減肥手術(shù)后，循環(huán)膽汁酸濃度增加，膽汁酸總濃度與餐后葡萄糖濃度呈負(fù)相關(guān)。膽汁酸濃度的增加部分有助于改善胰島素敏感性、腸促胰島素激素分泌和餐后血糖，從而導(dǎo)致T2DM 的緩解。FXR、TGR5和膽汁酸可能在人類減肥手術(shù)后的葡萄糖代謝中發(fā)揮類似的作用[32]。綜上可見，膽汁酸和腸道微生物群二者是相互作用的，可以改變代謝過程，并且對人體的葡萄糖穩(wěn)態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其作用的可能靶點為FXR 和TGR5 相互作用的結(jié)果。

5 小結(jié)

綜上所述，膽汁酸分解及代謝與機(jī)體糖代謝有著密切的關(guān)系，同時還需要腸道菌群的參與，通過調(diào)節(jié)腸道菌群的分布可以改變膽汁酸池的大小和組成譜。同樣膽汁酸的組成又影響著腸道菌群的多樣性，且二者相互作用，共同參與機(jī)體有關(guān)的糖代謝。然而腸道菌群的種類和數(shù)量龐大，二者對于T2DM 的確切發(fā)病機(jī)制目前仍不是特別清楚。因此，這也將成為今后研究的重點和新方向，以期為防治T2DM 提供新的作用靶點和證據(jù)。