仝小林院士治療甲巰咪唑過敏甲狀腺功能亢進癥驗案1 例

鮑婷婷，張 偉，于曉彤

（1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；3.甘肅中醫(yī)藥大學，蘭州 730101）

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是指甲狀腺腺體本身產生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥，多見神經、消化、循環(huán)等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進的一系列表現(xiàn)。治療上首選藥物為抗甲狀腺藥物，如甲巰咪唑等。甲巰咪唑能通過對過氧化物酶活性的抑制，使甲狀腺素合成速度降低，并使甲亢高代謝的癥狀得到緩解。然而，甲巰咪唑治療容易引發(fā)甲狀腺功能衰退等不良反應，且部分患者應用后出現(xiàn)嚴重不良反應，限制了其臨床使用。本案是仝小林院士基于其提出的“態(tài)靶因果”處方策略治療甲巰咪唑過敏的甲亢患者驗案，收效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 典型病案

黃某，女，44 歲，2021 年4 月6 日初診。身高158 cm，體質量43 kg，BMI 17.22 kg/m2。主訴：心慌、心悸2 年，加重2 個月?，F(xiàn)病史：患者2 年來月經不調，量少，延期，運動后易出汗，稍感心悸、胸悶，2021年2 月17 日爬山途中再次出現(xiàn)心動過速，休息后不能緩解，于北京大學人民醫(yī)院確診甲亢，服用甲巰咪唑每次15 mg，每日 3 次，隨后出現(xiàn)嚴重過敏反應（全身皮疹，高燒39.5℃，休克）于北京大學第三醫(yī)院急診搶救?；颊咄Ｓ眉讕€咪唑后甲狀腺腫大，心率快（約每分鐘100 次），體質量下降（較發(fā)病前減輕5 kg）等癥狀明顯?？滔掳Y見：乏力，四肢無力，心慌，胸悶，稍動則心悸加重，眠差，入睡難，納差，大便每日2～3次，不成形，且黏膩，易急躁焦慮。舌紅，細顫，齒痕，苔薄黃，脈細弦數(shù)，略硬。自2 月份停經至今。輔助檢查，（2021 年2 月24 日 北京大學人民醫(yī)院）a-TG：130.1 IU/mL（＜60 IU/mL），a-TPO：505.1 IU/mL（＜60 IU/mL），TRAb：11.8 IU/L（0～1.75 IU/L）；甲狀腺超聲示：甲狀腺腫大；核醫(yī)學示：甲狀腺腫大伴總體攝锝功能增強。（2021 年3 月11 日 中日友好醫(yī) 院）TSH ＜0.005 μU/mL（0.27～4.20 μU/mL），F(xiàn)T3：11.60 pg/mL（2.00～4.40 pg/mL），F(xiàn)T4：3.34 ng/dL（0.93～1.70 ng/dL），T3：2.90 ng/mL（0.80～2.00 ng/mL），T4：14.26 ng/mL（5.10～14.10 ng/dL），TRAb：11.6 IU/L（＜1.75 IU/L）；ALT：38 IU/L（0～40 IU/L），AST：72 IU/L（0～42 IU/L）。血壓：105/60 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa），心率：每分鐘101 次。西醫(yī)診斷為甲狀腺功能亢進癥。結合以上癥狀、體征及病史情況，中醫(yī)診斷為癭病（肝火旺盛，氣滯血瘀證），處方予：夏枯草120 g，貓爪草30 g，木賊15 g，醋莪術15 g，三七6 g，浙貝母9 g，黃藥子30 g，徐長卿15 g，炒酸棗仁15 g，煅紫石英60 g，黃連15 g，生姜15 g，大棗9 g，綿茵陳30 g，醋五味子30 g，甘草15 g，劉寄奴15 g，西洋參6 g。14 劑，水煎服，每日1 劑，分早、中、晚、睡前4 次口服。

2021 年4 月20 日2 診：服上方半月，心情低落、胸悶、入睡困難較前改善50%，仍易醒，醒后難以再次入睡，四肢乏力，心慌心悸，納差，食少。大便較前略成形，稍黏，每日2～3 次，小便調，手掌紅，手心熱，易焦慮急躁，舌紅，苔薄黃，脈細弦硬數(shù)。月經未至。TSH：0.000 8 μU/mL，F(xiàn)T3：5.8 pg/mL，F(xiàn)T4：1.50 ng/dL，TT3：2.09 ng/mL，TT4：13.75 ng/dL，a-TG：12.34 IU/mL，a-TPO：49.73 IU/mL，A-TSHR：5.57（0～1.75 IU/mL）；肝功能：ALT：28.7 IU/L，AST：31.6 IU/L。BP：107/53 mm Hg，心率：每分鐘96次。治療：在原方基礎上，黃藥子、綿茵陳以及醋五味子各減量至15 g，增加苦參9 g，山藥15 g。21 劑，服法同前。

2021 年5 月7 日3 診：服上方半月，心情低落、胸悶、入睡困難較前改善80%，焦慮急躁較前改善50%，仍感氣短乏力，心慌心悸，易出汗，納一般，食少。大便質偏干，每日1～2 次，小便偏黃，手掌紅，手心熱，舌偏紅，苔薄黃膩，脈細弦偏硬，澀數(shù)。月經未至。TSH：0.001 7 μU/mL，F(xiàn)T3：3.49 pg/mL，F(xiàn)T4：1.55 ng/dL，TT3：1.31 ng/mL，TT4：13.1 ng/dL，a-TG：11.69 IU/mL，a-TPO：56.61 IU/mL，A-TSHR：4.08 IU/mL；肝功能：ALT：29.4 IU/L，AST：29.2 IU/L。BP：106/51 mm Hg，心率：每分鐘83 次。治療：在前方基礎上，去徐長卿、劉寄奴、苦參，浙貝母增量為15 g，煅紫石英增量為75 g，加生地黃30 g。28 劑，服法同前。

2021 年6 月7 日4 診：服上方1 個月，心慌心悸減輕約20%，食欲改善50%，乏力氣短，多汗，動則加劇，余無其他不適。增重0.5 kg，手掌心紅，舌體胖嫩齒痕，苔淡黃而膩，舌底瘀，脈細弦而數(shù)。末次月經2021 年6 月3 日。查：TSH：0.003 6 μU/mL，F(xiàn)T3：4.18 pg/mL，F(xiàn)T4：1.50 ng/dL，TT3：1.29 ng/mL，TT4：13.75 ng/dL，a-TG：10.82 IU/mL，a-TPO：51.23 IU/mL，A-TSHR：2.83 IU/mL；肝功能：ALT：19.7 IU/L，AST：19.2 IU/L。BP：101/52 mm Hg，心率：每分鐘78次。治療：前方基礎上黃連減量為9 g，加黃芪24 g，穿山龍45 g，麩炒神曲15 g。28 劑，服法同前。

2021 年7 月9 日5 診：服上方1 個月，心慌心悸、乏力氣短好轉50%，多汗同前，余無其他不適。舌紅齒痕，舌干、少苔，舌底瘀滯，脈細弦偏硬。末次月經2021 年7 月8 日至今。查：TSH：0.002 5 μU/mL，F(xiàn)T3：2.61 pg/mL，F(xiàn)T4：1.01 ng/dL，TT3：0.82 ng/mL，TT4：9.07 ng/dL，a-TG：9.89 IU/mL，a-TPO：38.33 IU/mL，A-TSHR：1.95 IU/mL；肝功能：ALT：11.6 IU/L，AST：15.2 IU/L。BP：107/62 mm Hg，心率每分鐘78 次。治療：前方去黃藥子、煅紫石英、黃連、生姜、生甘草、大棗，加石斛30 g，穿山龍用量增至60 g，炒棗仁用量增至24 g。28 劑，服法同前。

以此方加減變化，至2022 年1 月10 日就診時，偶感乏力，否認其他不適。復查肝功及血脂正常，甲功八項示：a-TPO：33.82 IU/mL，A-TSHR：2.24 IU/mL，其余指標皆已恢復正常。予處方：黃芪24 g，當歸15 g，淫羊藿9 g，莪術15 g，三七粉6 g，浙貝母6 g，穿山龍60 g，山藥15 g。門診隨診。

2 討論分析

“態(tài)”是人體內環(huán)境的狀態(tài)、動態(tài)、態(tài)勢，是中醫(yī)認識疾病的獨特視角，疾病的發(fā)生是機體內、外環(huán)境被破壞，導致機體穩(wěn)態(tài)失衡，而出現(xiàn)的一種偏態(tài)?！鞍小庇小鞍Y靶”和“標靶”之分，“癥”指疾病的癥狀，“標”指現(xiàn)代醫(yī)學指標，對癥狀或現(xiàn)代醫(yī)學指標具有特殊療效的處方或藥物，稱之為“靶方”和“靶藥”?！耙颉笔遣∫颍讣膊〉脑搭^，審因論治是中醫(yī)辨證思維中的重要部分?！肮笔侵讣膊〉陌l(fā)展預后，是中醫(yī)治未病思想在治療中的體現(xiàn)?！皯B(tài)-靶-因-果”辨治策略，即參考現(xiàn)代醫(yī)學對疾病的診斷，按照中醫(yī)辨治思路，審視疾病全過程，厘清疾病發(fā)展各階段，以確定理法方藥量，兼顧前因后果，調態(tài)打靶，實現(xiàn)對疾病全方位的掌握[1]。

2.1 調態(tài)：清肝火，斂肝氣，解肝毒 本案例患者甲亢診斷明確，當屬中醫(yī)“癭病”范疇。中醫(yī)學認為甲狀腺疾病的發(fā)病與情志密切相關。

夏枯草為清肝散結第一圣藥，對各類甲狀腺疾病均有顯著療效。研究表明，夏枯草治療Graves 病有利于改善臨床癥狀、體征，縮小甲狀腺腫大，降低TRAb水平[2]；治療橋本甲狀腺炎可明顯降低患者Thl7 細胞水平及血清自身抗體滴度，改善甲狀腺功能，提高臨床療效[3]。貓爪草化痰散結，解毒消腫，可以有效消除甲亢癥狀，且在調節(jié)人體細胞免疫方面顯示出獨特優(yōu)勢[4]。“火郁發(fā)之”，木賊草透熱散邪，利熱外達。此方中夏枯草用量至120 g，與貓爪草，木賊草合成三味小方，清肝火，疏肝氣，解肝毒，散結消腫，共調痰火郁結之態(tài)。此外，夏枯草合方中五味子、黃藥子，亦為治療甲亢態(tài)靶同調的三味小方，其中黃藥子涼血降火、消癭解毒，是調節(jié)甲狀腺功能、抑制甲狀腺結節(jié)的特效藥，合方中保肝中藥五味子以“增效減毒”，且黃藥子其性寒，配伍夏枯草既可清熱涼血，改善機體“肝火旺盛”的態(tài)勢，又能消癭解毒，五味子又可斂肝氣，以恢復肝的疏泄條達之性。三藥合用以清肝解毒、斂肝、保肝[5]。劉寄奴和徐長卿是仝小林院士常用解毒藥對，用于甲亢患者，也取調態(tài)之意，以改善甲狀腺內環(huán)境。

2.2 打靶：改善主要癥狀，降低檢驗指標 通過靶藥迅速改善患者的主要癥狀，即“癥靶”。黃連、苦參、紫石英是仝小林院士治療心動過速常用的三味小方。黃連和苦參皆為苦寒之藥，苦味藥能泄、能降，心者浮也，陽之極，苦味入心降火，潛陽穩(wěn)心配合紫石英重鎮(zhèn)寧心，共同改善心悸的癥狀[6]。該患者初診時查心率每分鐘101 次，予煅紫石英60 g，黃連15 g，半個月后復診時查心率為每分鐘96次，心悸緩解不明顯，故增加靶藥苦參9 g，患者納差、食少，考慮苦寒之藥長期服用有敗胃之虞，故加山藥15 g 以保護胃黏膜；此后根據(jù)患者心率，不斷調整降心率靶藥，門診隨診至今，患者心率穩(wěn)定在每分鐘76 次，心慌心悸癥狀完全消失。醋莪術、三七、浙貝母是仝小林院士治療大血管不通常用三味小方。莪術、三七配伍，可化瘀消癥；配伍浙貝母，又可祛痰散結，三藥相伍，可祛痰散結消瘀，對甲狀腺結節(jié)、甲狀腺腫大有較好的治療作用[7]。此外，在改善癥狀方面，氣短多汗者，多用黃芪以補氣，煅龍骨和煅牡蠣以斂汗；胃納不適者，可配伍山藥、炒神曲，保護胃黏膜；口干者加西洋參、石斛，以滋陰生津等。

通過特效的指標藥改善患者臨床檢驗指標的異常，即“標靶”。黃藥子、雷公藤、穿山龍等均是治療甲亢的重要靶藥。實驗研究證實，黃藥子高劑量具有免疫抑制的功能，低劑量具有免疫增強的功能[8]，在調節(jié)甲狀腺功能、抑制甲狀腺結節(jié)方面具有一定的優(yōu)勢[9]。黃藥子的主要成分薯蕷皂苷元可以降低Graves病小鼠模型血清中T3、T4、TT3、TT4，升高TSH，這些變化伴隨著血清中TG、TRAb 和TPO 表達的下調[10]。然而，黃藥子具有肝毒性，可引起急性中毒及蓄積性肝損傷[11]。仝小林院士運用黃藥子時，一般不超過15 g，并配伍大劑量“保肝類”靶藥，如茵陳、五味子、赤芍、甘草等，以減輕黃藥子對肝臟的損傷[7]。本案例患者初次就診時查AST：72 IU/L，故處方中在運用大劑量特效靶藥黃藥子的同時，配伍綿茵陳30 g，醋五味子30 g，甘草15 g 以降低黃藥子的毒性，至二診復查時，肝功指標已恢復正常，定期監(jiān)測肝功能，未見異常。雷公藤、穿山龍可以抑制細胞免疫及體液免疫，從而降低自身免疫性抗體的水平[12]。仝小林院士認為雷公藤是中藥免疫第一強藥[13]，然而雷公藤具有消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等的毒性，臨床使用時常配伍生甘草以加速雷公藤甲素和雷公藤內酯酮的體內代謝，從而發(fā)揮減毒增效的作用[14]。穿山龍使用安全性良好、療效確切[13]，對于有生育要求的患者，臨床上多用穿山龍代替雷公藤以降抗體[15]。該患者至四診時甲狀腺功能指標持續(xù)好轉，但抗體仍偏高，故加靶藥穿山龍45 g，配伍方中黃藥子，以調節(jié)免疫，降低抗體；五診時復查甲狀腺功能指標持續(xù)好轉，故去黃藥子，增大穿山龍用量至60 g，以進一步降抗體，隨診至今未見不良反應。

2.3 瞻顧因果 審因論治是中醫(yī)辨證思維中的重要部分，甲狀腺疾病的發(fā)病與情志密切相關，從肝論治，一為調態(tài)以截斷扭轉，疏肝，清肝，防止氣郁化火傷陰而致瘀致虛；二為去除病因以釜底抽薪，另外，甘草等調節(jié)免疫類中藥的運用，從西醫(yī)學的角度也體現(xiàn)了“治病求因”的思想。重視“果態(tài)”，先安未受邪之地，方中全程運用醋莪術，三七和浙貝母化瘀散結，通利大血管，以調節(jié)“氣滯血瘀”的內環(huán)境，并兼顧“果態(tài)”，防止病情遷延日久，化為瘀毒，邪深難治。此外，對于橋本氏甲亢患者，在治療過程中易出現(xiàn)抗甲藥導致的或自發(fā)的甲減，在治療過程中應定期監(jiān)測甲功以及時調整治療方案。

2.4 “量-效-毒”的合理把控 合適的劑量是“態(tài)靶辨治”用藥的療效基礎。一般來說，實證用量宜重宜大，虛證用量宜輕宜小。本案例患者為火郁之態(tài)，非重劑不足以化。夏枯草、穿山龍為調節(jié)機體免疫功能的重要靶藥，臨床使用安全性良好，故治療過程中夏枯草最大用量至120 g，穿山龍最大用量至60 g，起“重劑起沉疴”之意。黃藥子具有肝毒性，本案例患者在茵陳、五味子、甘草等保肝藥的合理配伍下，定期監(jiān)測，劑量漸增至30 g，治療過程中未見肝功能的異常，此即以效擇量，以毒限量，在保證用藥安全的基礎上，實現(xiàn)個體化用量以達到最佳療效。

3 小結

諸多甲狀腺疾病皆以情志失常為主要病因，并與稟賦、體質、水土等因素密切相關，其病機演變呈現(xiàn)“郁-瘀-虛”的發(fā)展過程，起病初期多見肝郁氣滯，日久則化熱化火，火熱煎灼津液成痰，痰氣焦灼，最終致瘀致虛。本案例甲亢患者，服用甲巰咪唑出現(xiàn)嚴重過敏反應，故尋求中醫(yī)藥治療，在整個診療過程中，以調態(tài)為總的治療大法，并根據(jù)患者癥狀及檢查指標的變化，不斷調整靶藥及用量，在辨證論治的基礎上，結合“態(tài)靶因果”處方策略，取得了滿意療效。