關(guān)于COVID-19、膜脂質(zhì)與公眾健康

Yi-qun WANG, Mark JOHNSON, Walter F. SCHMIDT, Hong-wei REN,Michael A CRAWFORD?

（1. 帝國理工學(xué)院 代謝、消化和生殖學(xué)系 切爾西和威斯敏斯特醫(yī)院校區(qū)，倫敦 SW10 9NH，英國；2. 美國農(nóng)業(yè)部 農(nóng)業(yè)研究署，貝茨維爾，MD 20705，美國；3. 劍橋大學(xué) 病理學(xué)系病毒學(xué)教研室，劍橋 CB2 1QP，英國）

縮寫詞

BAME：Black, Asian and Minority Ethnic, 黑人、亞裔和少數(shù)族裔

SARS-CoV：Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus, 嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒

MERS-CoV：Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, 中東呼吸綜合征冠狀病毒

S：Spike, 刺狀

ACE2：Angiotensin-Converting Enzyme 2, 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2

LA：Linoleic Acid, 亞油酸

ArA：Arachidonic Acids, 花生四烯酸

DHA：Docosahexaenoic Acid, 二十二碳六烯酸

EPA：Eicosapentaenoic Acid, 二十碳五烯酸

PE：Phosphatidyl Ethanolamine, 磷脂酰乙醇胺

PD：Protecin, 保護素蛋白

FADS：Fatty Acid Desaturase, 脂肪酸去飽和酶

OPH：Optimum Physics Hypothesis, 最優(yōu)物理假說

NCD：Non-Communicable Disease, 非傳染性疾病

1 冠狀病毒和必需脂肪酸

本文旨在讓人們關(guān)注必需脂肪酸對細胞膜的重要性及其可能參與冠狀病毒進入細胞內(nèi)部的途徑，以及病毒在復(fù)制過程中引發(fā)對脂質(zhì)膜的需求。由于必需脂肪酸參與該過程，因此作為膜完整性決定因素的飲食背景對感染的敏感性及其后果將變得相當重要，這可能與黑人、亞裔和少數(shù)族裔（BAME）人群的易感性、以及男性相比女性更易治療相關(guān)。

最近《科學(xué)》雜志有篇關(guān)于高致病性嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）刺狀（Spike，S）糖蛋白結(jié)構(gòu)的研究，描述了受體結(jié)構(gòu)域如何在三個復(fù)合結(jié)合位點中結(jié)合亞油酸（Linoleic acid，LA）。而在SARS-CoV和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）上也出現(xiàn)了類似的結(jié)合位點。

體外研究表明，LA的結(jié)合導(dǎo)致血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）相互作用減少?！霸谌祟惣毎校琇A補充劑與COVID-19藥物瑞德西韋協(xié)同作用，抑制了SARSCoV-2的復(fù)制。在這種LA和S直連結(jié)構(gòu)，為LA結(jié)合靶向SARS-CoV-2的干預(yù)策略奠定了基礎(chǔ)[1]”。

Yan等[2]也在2019年初報道了脂肪酸對人類冠狀病毒229E（Human coronavirus 229E，HCoV-229E）的干預(yù)特性，稱其為一種“模型冠狀病毒，可全面表征宿主細胞對冠狀病毒感染的反應(yīng)”。他們闡明了LA和花生四烯酸(ArA)等脂肪酸對病毒復(fù)制的抑制作用，并指出這種抑制作用也“適用于高致病性MERS-CoV”。這份報告是在Covid-19爆發(fā)前發(fā)表的，但由于它們同屬一個病毒家族，因此，可能具有相關(guān)性。他們的評論如下：“數(shù)據(jù)進一步表明，脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)將成為冠狀病毒感染的一個常見和可藥物治療的目標”。

ArA是LA的一種代謝產(chǎn)物，但它優(yōu)先進入細胞膜，尤其是內(nèi)皮[3]，免疫細胞[4-5]和大腦[6-7]。代謝將包括參與 LA轉(zhuǎn)化為 ArA的脂肪酸去飽和酶（FADS），這種酶被認為是有風險的一個可能變量[8]。

2 病毒與細胞、脂質(zhì)膜的重要性

細胞質(zhì)膜是一種脂質(zhì)雙分子層，它是細胞與外界環(huán)境的交界面。大約 1/3的已知細胞蛋白都在脂質(zhì)雙層里。它們是轉(zhuǎn)運蛋白、離子通道、抗氧化劑、受體、細胞識別、信號系統(tǒng)，包括核受體的配體[9]。在細胞特異性類型上，其組成是高度保守的。冠狀病毒的感染性，首先取決于宿主細胞成分與病毒包膜和細胞質(zhì)膜融合間的相互作用[10]。

Covid-19是一種由脂質(zhì)膜包裹的蛋白質(zhì)組成的包膜病毒，它必須穿過宿主細胞膜。Yan等認為：“冠狀病毒精確地調(diào)節(jié)和重新排列宿主脂質(zhì)譜，以達到針對其復(fù)制優(yōu)化的復(fù)雜穩(wěn)態(tài)”。病毒復(fù)制是通過劫持宿主的工具、將病毒蛋白包裹在脂質(zhì)膜中、然后萌生、進而復(fù)制來實現(xiàn)的[11]。

因此，宿主脂質(zhì)譜與包膜結(jié)合病毒密切相關(guān)，Covid-19就是其中之一[12]。“任何擾亂均衡的外源性操作都可能干擾病毒的最優(yōu)復(fù)制”。如登革熱病毒復(fù)制研究表明，病毒外殼脂質(zhì)的合成對其復(fù)制至關(guān)重要[13]。似乎花生四烯酸和亞油酸能起作用①細胞膜中的花生四烯酸相伴二十碳三烯酸前體和四烯酸延伸產(chǎn)物腎上腺酸而生。前者與腎上腺的血流有關(guān)，后者與腎上腺皮質(zhì)激素的代謝有關(guān)。，盡管可能需要與其它脂肪酸協(xié)作[14]。

3 二十二碳六烯酸及其防護

二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA）和二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）也可能通過其抗炎和細胞保護特性發(fā)揮作用[15-16]。最近發(fā)現(xiàn)的新型保護素（Protectin，P）D1是DHA的一種衍生物，具有病毒保護特性[17]。研究表明，保護素蛋白1（PD1）抑制了病毒RNA和mRNA輸出蛋白NXF1之間的直接相互作用，從而抑制了病毒復(fù)制。有篇進展性綜述指出了 DHA對流感病毒療效的類似證據(jù)[18-19]。DHA衍生的脂質(zhì)介質(zhì)保護蛋白（即 PDX、PD1），已被證明可以通過一種阻止病毒 mRNA輸出的機制抑制流感病毒復(fù)制[9]。

宿主脂質(zhì)對于病毒包膜以及病毒體的結(jié)構(gòu)完整性和功能是必不可少的。人們普遍認為脂類是分子的隨機集合，但它們顯然不是，甚至核脂質(zhì)也被證明是高度有序的[20]。這種排序?qū)⒂心康牡貪M足局部職能需求：即已故的Myer Bloom將其描述為最優(yōu)物理假設(shè)（Optimal Physics Hypothesis，OPH）[21]。

4 細胞內(nèi)膜富含ArA和DHA

磷脂酰乙醇胺（Phosphatidyl ethanolamine，PE）是最主要的細胞內(nèi)膜脂質(zhì)，富含ArA。有趣的是，在一個高度免疫系統(tǒng)挑戰(zhàn)時期（即出生），免疫細胞乙醇胺磷酸甘油酯含有約47%的ArA，與功能性免疫系統(tǒng)相關(guān)[5]。

多烯脂肪酸處于磷酯的 sn2位，只有另外一個位置（sn1位）可供使用，但被飽和脂肪酸等占據(jù)。因此，47%接近到一個位置只能占有 50%的限度，這樣大自然是否在告訴我們一些關(guān)于ArA和免疫功能的信息[4]？

相比之下，在大腦的信號膜中，PE富含DHA。脂肪酸的平衡是高度保守的，且已發(fā)現(xiàn)在許多物種中本質(zhì)上是相同的[22]。成分守恒分布在不同的器官中，對不同的功能具有特異性，例如血管內(nèi)皮、線粒體和核膜，這與OPH的理念一致。這意味著ArA和DHA之間存在平衡，從而提供了最佳的膜功能和完整性。油酸已被發(fā)現(xiàn)與母體血液中自然殺傷細胞增多有關(guān)，并且是膜中這些脂肪酸的標志物[5]。

這些高度有序的脂質(zhì)在病毒感染宿主細胞及其復(fù)制過程中對膜融合至關(guān)重要。ArA和 DHA也將是脂質(zhì)排序的主要依據(jù)。ArA及其前體亞油酸與主要來自海洋中的 DHA一樣具有飲食依賴性。這兩種脂肪酸在陸地和水生資源中的平衡很可能伴隨著史前人類基因組的形成[23]。此外，男性死亡率相對女性更高是值得注意的，因為男性甚至在出生前就對必需脂肪酸不足更為敏感[24]。

5 與預(yù)防、治療和飲食系統(tǒng)的潛在相關(guān)性

盡管FAO和WHO的三次聯(lián)合磋商闡述了脂質(zhì)在健康和疾病中的重要性[25-27]，但遺憾的是，各國政府資源部門對健康、免疫、血管和神經(jīng)完整性的要求及其在食物鏈中的保護都沒有提供任何適當?shù)闹笇?dǎo)[28]。樂觀的是，他們在當前Covid-19大流行中的作用具有潛力，迫切需要評估[29]。盡管這種感染的患病率數(shù)據(jù)受到許多行為因素的影響，但同樣有意思的是，在工業(yè)化國家中，日本的死亡率/百萬感染率最低，雖然也與民眾遵守疫情防控政策的自覺性有關(guān)。如果從長期觀察患病率來看，日本也是心血管疾病、常見癌癥和重度抑郁癥死亡率最低的國家，人們認為代謝綜合征與感染嚴重程度之間存在聯(lián)系[30]。這種對比通常歸因于魚類和海鮮的高量攝入：即富含DHA、微量元素、維生素A和D的飲食系統(tǒng)。

“脂質(zhì)在結(jié)構(gòu)和功能上的巨大多樣性，凸顯了它們在不同生命周期階段，作為宿主-病毒相互作用誘人靶標的巨大潛力[22]。”因此，它們既是營養(yǎng)預(yù)防和治療的目標，也是藥物預(yù)防和治療的目標。大腦、血管和免疫系統(tǒng)對花生四烯酸和 DHA的要求很高是因為他們細胞膜結(jié)構(gòu)、功能和完整性的需要。“盡管已有證據(jù)強調(diào)需要解決飲食系統(tǒng)及其與免疫、血管和心理健康的相關(guān)性，特別是在發(fā)育早期階段[23]，但沒有政府將這些原則納入飲食政策，也許當前的大流行敲響了警鐘?！?/p>

雖然DNA、RNA和蛋白質(zhì)組成不受飲食的影響，但脂質(zhì)膜受其影響。來自英國醫(yī)院Covid-19入院率的證據(jù)“同義于非傳染性疾病風險的上升”[31]，反映出BAME人群冠狀病毒導(dǎo)致的死亡率過高，凸顯出長期存在的健康不平等性。英國《衛(wèi)報》（2020年5月27日）援引布里斯托爾市長馬丁·里夫斯（Martin Reeves）的話稱，這場危機必須成為解決這種不平等現(xiàn)象的分水嶺。

毋庸置疑的高度依賴膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的系統(tǒng)是大腦、神經(jīng)、血管、免疫和生殖系統(tǒng)[32]。精神疾病是當今健康的頭號負擔，至少在英國和美國，有關(guān)低出生體重、非傳染性疾病和以BAME風險最高的精神疾病的失衡突出現(xiàn)象早已為人所知[33-34]。一項針對Covid-19急性神經(jīng)和精神并發(fā)癥的全國性跨專業(yè)監(jiān)測研究，使作者得出結(jié)論：“精神狀態(tài)改變是第二常見的表現(xiàn)，包括腦病或腦炎和原發(fā)性精神病，通常發(fā)生在年輕患者中[33,35]?！贝送?，由于 Covid-19，為在新政策中對這些失衡突出現(xiàn)象采取行動的呼聲越發(fā)強烈。

6 總結(jié)

自20世紀60年代以來，花生四烯酸和二十二碳六烯酸就被認為是細胞膜的主要成分，包括導(dǎo)致認知和視覺障礙的大腦缺陷[25-27]。這些膜成分表現(xiàn)出抗病毒、免疫、抗炎、血壓控制和消退素活性，因此有必要研究它們在Covid-19治療中的潛力。

我們針對此觀點發(fā)表了一篇評論，解釋了脂質(zhì)膜的關(guān)鍵作用，以及它們對多細胞生命起源所涉及的環(huán)境和化學(xué)多樣性變化的反應(yīng)。脂質(zhì)為細胞內(nèi)分區(qū)和細胞分化提供了結(jié)構(gòu)和功能手段，是呼吸生命初期發(fā)生的基礎(chǔ)[36]。在這種情況下，我們認為關(guān)注脂質(zhì)的證據(jù)很重要，因為Covid-19病毒依賴于其脂質(zhì)外殼的完整性、進入細胞和復(fù)制。

對于沒有考慮必需膜脂質(zhì)和大腦的膳食政策，也應(yīng)該重新評估。大腦使我們成為人類，它是一個富含脂質(zhì)的器官。毫無疑問，這些脂質(zhì)在幾百萬年來塑造人類基因組方面發(fā)揮了重要作用。由于大腦是人類成功的關(guān)鍵，而且主要是一個富含膜的系統(tǒng)，其數(shù)百萬年來在塑造人類基因組和腦形成方面具有重要意義。如果忽視這方面的重要性將使人類面臨精神疾病、非傳染性疾病和病毒感染的高風險，而且男性比女性風險更大。

Covid-19的諸多啟示，讓我們注意到改善食物系統(tǒng)的必要性。其中需要優(yōu)先關(guān)注對脂質(zhì)膜的最佳完整性和功能的要求，這對血管、免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的健康特別重要，而所有這些目前都處于潛在威脅之中。

致謝：本文撰寫中不涉及任何資金支持。然而，這些想法是從早期人類發(fā)展過程中膜脂的研究中產(chǎn)生的，這些研究是由英國母親與兒童基金會、萊特頓基金會、滑鐵盧基金會和波恩基金會資助的。我們感謝Ephraim Yavin教授和Laurence Harbige教授關(guān)于細胞核和免疫功能的討論，以及David E Marsh教授的校對。作者之間沒有利益沖突。