雙側(cè)骶神經(jīng)調(diào)節(jié)治療特發(fā)性尿潴留的小樣本長期療效回顧性分析

常 冉，張建忠，吳栗洋，周 飛，王 菲，張朝華，張 鵬

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科，北京 100020)

無明顯誘因的排尿困難甚至尿潴留一直是臨床對下尿路功能障礙類疾患診治中的難點。多種病因可導(dǎo)致排尿困難，從尿動力學(xué)角度可分為梗阻性和非梗阻性[1]，梗阻性排尿困難的患者中，又可分為機械性梗阻及功能性梗阻。機械性梗阻的排尿困難患者一般可通過手術(shù)治療解除梗阻，但逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)、Fowler’s綜合征等功能性梗阻或其他多種因素引起的特發(fā)性尿潴留，采用傳統(tǒng)的膀胱出口梗阻外科治療方案均無明顯療效。故非機械性梗阻患者常用治療方案為患者自家清潔間歇導(dǎo)尿、留置尿管或恥骨上膀胱造瘺，但這些治療方案對于患者生活質(zhì)量及心理健康有極大的影響。骶神經(jīng)調(diào)節(jié)(sacral neuromodulation,SNM)是一種經(jīng)美國食品及藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)推薦的可用于治療傳統(tǒng)方法療效不佳的頑固性下尿路功能障礙的新療法[2]，其中，特發(fā)性尿潴留(或者稱為特發(fā)性逼尿肌無力)為其經(jīng)典適應(yīng)證之一。該療法在我國臨床應(yīng)用已有一定發(fā)展。目前臨床多應(yīng)用的單側(cè)骶神經(jīng)調(diào)節(jié)療法治療的部分患者在I期測試有效且植入永久刺激器后，隨時間推移表現(xiàn)出療效降低甚至消失并無法通過調(diào)整參數(shù)或設(shè)備恢復(fù)，對此類患者往往只能考慮采取其他一些勢必對生活及心理健康造成更大影響的治療方法(例如持續(xù)導(dǎo)尿、膀胱造瘺等)[2]。

迄今國內(nèi)外對于雙側(cè)SNM的應(yīng)用，如用于治療便秘、間質(zhì)性膀胱炎等已有一些報道，但治療頑固性、特發(fā)性逼尿肌收縮無力導(dǎo)致尿潴留的報道尚未見到。我們在這項小樣本的探索性、長期療效回顧的研究中，對4例保守治療無效的特發(fā)性尿潴留患者采用雙側(cè)SNM治療，初步分析了雙側(cè)SNM對特發(fā)性尿潴留患者的長期診治效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究納入了2016年5月-2017年12月因復(fù)發(fā)性排尿困難、尿潴留等癥狀就診于北京朝陽醫(yī)院、排除機械性梗阻并由影像尿動力學(xué)診斷為特發(fā)性尿潴留、保守治療無效行雙側(cè)SNM的4例患者(平均年齡34.7歲，術(shù)前平均病程為27.5月)。4例患者術(shù)前均存在排尿困難及不同程度尿潴留，尿潴留不定時發(fā)作，呈漸進性加重趨勢，需要間斷自行導(dǎo)尿處理。記錄患者術(shù)前藥物治療方案及病程(表1)，術(shù)前患者24 h排尿次數(shù)、殘余尿量、排尿困難程度、夜尿次數(shù)、平均尿流率，每次平均尿量、尿急程度等相關(guān)癥狀(表2)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前綜合檢查及尿動力學(xué)檢查結(jié)果顯示存在未控制的泌尿道感染；②低順應(yīng)性膀胱(膀胱攣縮)；③器質(zhì)性膀胱出口梗阻；④泌尿上皮系統(tǒng)腫瘤；⑤神經(jīng)源性膀胱疾病。

表1 保守治療無效的4例特發(fā)性尿潴留患者術(shù)前基本情況

1.2 研究項目及器械本組患者數(shù)據(jù)系1項臨床研究的前期數(shù)據(jù)總結(jié)。本研究課題系中國國家重點研發(fā)計劃“數(shù)字診療裝備研發(fā)”專項課題的“植入式脊髓刺激器的研發(fā)”項目，課題名稱為脊髓刺激治療尿失禁臨床試驗設(shè)計與組織(No.2016YFC0105505)。由北京品馳公司免費提供全部植入產(chǎn)品，本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會醫(yī)療器械臨床試驗審批(No.2015-12-23-4)。本研究植入電極型號為L331，植入骶神經(jīng)刺激器型號為Betterstim，G131。全部診療流程均獲得每位患者的完全知情同意。

1.3 手術(shù)方法術(shù)前囑患者記錄3 d排尿日記作為基線數(shù)據(jù)(表2)。手術(shù)均在局部麻醉下由同一手術(shù)經(jīng)驗豐富的術(shù)者施行，標(biāo)準(zhǔn)SNM倒刺電極I期植入手術(shù)和II期刺激器植入手術(shù)過程同時進行[1]。4例患者均同期植入雙側(cè)S3神經(jīng)根刺激電極，雙側(cè)電極不相互交叉，分別向穿刺骶孔同側(cè)臀部穿出皮下隧道，在同側(cè)臀部外上象限取合適位置建立皮下囊袋，置入II期永久刺激器，并將兩側(cè)倒刺電極分別同兩側(cè)的刺激器連接，術(shù)中測試電阻及系統(tǒng)回路正常后手術(shù)結(jié)束。

表2 保守治療無效的4例特發(fā)性尿潴留患者術(shù)前排尿情況

1.4 隨訪方法術(shù)后5年通過電話及品馳遠(yuǎn)程程控技術(shù)持續(xù)隨訪患者主觀感覺及排尿日記，比較患者術(shù)前與刺激器植入后的24 h排尿次數(shù)、殘余尿量、排尿困難程度、夜尿次數(shù)、每次平均尿量、尿急程度、平均尿流率、導(dǎo)尿次數(shù)及容量等相關(guān)癥狀及評分的差異，并且根據(jù)患者癥狀，通過調(diào)整兩側(cè)骶神經(jīng)刺激器的不同參數(shù)測試療效，適當(dāng)調(diào)節(jié)刺激器電壓以維持刺激感覺[3]。

1.5 調(diào)整參數(shù)原則先單側(cè)開機測試6～8周，若無效(患者記錄排尿癥狀如排尿次數(shù)、殘余尿量、排尿困難程度等癥狀對比術(shù)前改善<50%)，則關(guān)閉該側(cè)刺激器，同時開機對側(cè)刺激器以觀察療效，若6～8周后對側(cè)調(diào)節(jié)同樣無明顯療效，則同時開機雙側(cè)刺激器進行測試。同時使用兩側(cè)刺激器時，雙側(cè)刺激器的參數(shù)均需保持一致，且調(diào)整參數(shù)兩側(cè)同步進行。若術(shù)前患者服用口服藥物治療，術(shù)后則繼續(xù)予相同藥物治療方案，并根據(jù)患者病情調(diào)整口服藥物治療方案。

2 結(jié) 果

術(shù)前排尿日記作為基線數(shù)據(jù)見表2。術(shù)后1、2、4號患者完成了平均5年的隨訪，第3號患者隨訪數(shù)據(jù)截止到術(shù)后14個月，隨訪的排尿情況見表3。

表3 保守治療無效的4例特發(fā)性尿潴留患者隨訪的排尿情況

1、2、4號患者均先開機左側(cè)骶神經(jīng)刺激器，在后續(xù)6～8周的療效觀察中反復(fù)調(diào)整刺激器參數(shù)，其排尿困難、尿頻、尿急，夜尿增多等癥狀均無緩解。此3例患者關(guān)閉左側(cè)刺激器并開啟右側(cè)刺激器，同樣無效后開啟雙側(cè)刺激器并調(diào)節(jié)參數(shù)(表4)。截至末次隨訪1、2號患者排尿困難癥狀自述基本緩解，偶伴排尿困難需要間斷自家導(dǎo)尿，兩例患者的刺激器均已關(guān)閉且無口服藥物治療，但均可維持正常生活。4號患者雙側(cè)骶神經(jīng)調(diào)節(jié)開機后，截止末次隨訪時，各項排尿指標(biāo)參數(shù)均較術(shù)前明顯改善,隨訪時仍間斷口服α受體阻滯劑及米拉貝隆控制儲尿期癥狀。3號患者在植入雙側(cè)刺激器后選擇同時開機雙側(cè)刺激器，在術(shù)后持續(xù)1年的反復(fù)參數(shù)調(diào)整過程中自述治療無效，排尿日記示排尿癥狀無明顯改善，于術(shù)后14個月要求取出雙側(cè)骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)(圖1)，終止隨訪。

圖1 例3患者隨訪雙側(cè)SNM治療無效于植入14個月后取出雙側(cè)刺激器

表4 保守治療無效的4例特發(fā)性尿潴留患者雙側(cè)骶神經(jīng)調(diào)節(jié)(SNM)參數(shù)調(diào)整

3 討 論

正常排尿過程依賴于尿道外括約肌的自主松弛，解除對逼尿肌的負(fù)反饋抑制，逼尿肌收縮啟動從而正常排尿。逼尿肌-括約肌之間的平衡關(guān)系可因疾病或不良生活習(xí)慣失衡，出現(xiàn)“防御性反射”過強問題，誘發(fā)殘余尿增多，間斷性或漸進性尿潴留等問題[1]。這種防御性反射過強導(dǎo)致的尿潴留，是由于括約肌過度緊張或松弛不良，引發(fā)過度的神經(jīng)負(fù)反饋，從而抑制逼尿肌力量，導(dǎo)致逼尿肌力量繼發(fā)性減弱，形成特殊的功能性下尿路梗阻，尿動力表現(xiàn)為“逼尿肌低壓-低流”，這有別于傳統(tǒng)的下尿路機械性梗阻導(dǎo)致的“逼尿肌高壓-低流”的機械性梗阻的尿動力表現(xiàn)。國外研究也將這種無明顯誘因的“低壓-低流“導(dǎo)致的尿潴留稱為特發(fā)性尿潴留(特發(fā)性逼尿肌無力)[4]。

非機械梗阻性排尿困難普遍認(rèn)為與患者心理及支配排尿的神經(jīng)功能紊亂有關(guān)，骶髓是支配排尿的主要低級中樞，雙側(cè)骶神經(jīng)都會對排尿功能產(chǎn)生影響。SNM可通過調(diào)節(jié)骶神經(jīng)根的功能從而改善患者相關(guān)癥狀。目前單側(cè)SNM是FDA指南中骶神經(jīng)電刺激的標(biāo)準(zhǔn)療法，但是僅調(diào)節(jié)單側(cè)的骶段神經(jīng)功能在部分患者會出現(xiàn)療效減低甚至無療效的不良事件。而基于骶髓的解剖基礎(chǔ)，同時調(diào)節(jié)雙側(cè)骶段神經(jīng)有可能出現(xiàn)刺激效果的累積，故對于非機械梗阻性的特發(fā)性尿潴留患者，SEIF等[5]認(rèn)為雙側(cè)SNM療法效果要優(yōu)于單側(cè)SNM。

目前國內(nèi)外對于雙側(cè)SNM治療特發(fā)性尿潴留的研究較少，而我國國內(nèi)尚未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)報道。既往對神經(jīng)調(diào)控通路的少量研究已證明可以通過植入雙側(cè)骶神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的方法以增加對于膀胱過度活動、間質(zhì)性膀胱炎及小便失禁的療效[6-9]，但對于特發(fā)性逼尿肌收縮無力導(dǎo)致的排尿困難甚至尿潴留的對比研究較少，無法得出明確的結(jié)論[10]。CARLUCCI等[11]通過完整的人體骶神經(jīng)根活體定位的電生理學(xué)研究證明了膀胱支配神經(jīng)的有顯著的水平變異和垂直變異，為雙側(cè)SNM應(yīng)用提供了良好的理論基礎(chǔ)。KAUFMANN等[12]在豬模型中證明了雙側(cè)骶神經(jīng)刺激引發(fā)自主逼尿肌收縮幅度和數(shù)量明顯高于單側(cè)刺激，表明雙側(cè)刺激優(yōu)于單側(cè)刺激。MARY等[13]前瞻性研究了雙側(cè)SNM在單側(cè)神經(jīng)調(diào)節(jié)治療失敗的特發(fā)性尿潴留患者中的效果，8例患者中有5例初期植入后癥狀明顯改善并行Ⅱ期植入，長期隨訪中僅有1例患者明顯改善，這可能與他們?nèi)虢M不同術(shù)前診斷患者有關(guān)，但入組患者中2/3的功能性梗阻患者癥狀明顯改善。

但也有研究提出不同意見。PHAM等[14]研究中55例患者(44%)和69例患者(56%)分別接受了單側(cè)S3神經(jīng)孔和雙側(cè)S3神經(jīng)孔的SNM電極植入，結(jié)果示雙側(cè)SNM比單側(cè)SNM提供了更高的II期刺激器植入率。但其中非梗阻性尿潴留的患者，單側(cè)和雙側(cè)SNM術(shù)后分別有8/14和8/13例患者接受了II期植入，提示對于非梗阻性尿潴留，雙側(cè)SNM并無明顯優(yōu)勢。

臨床中應(yīng)用雙側(cè)SNM這一問題尚存在較多爭論，基于現(xiàn)階段的植入系統(tǒng)，除植入耗材數(shù)量翻倍使得費用增加、手術(shù)時間延長、創(chuàng)傷增大外，調(diào)節(jié)參數(shù)的過程也存在很多排列組合方式，目前尚無定論。而且根據(jù)指南要求及設(shè)備限制，I期測試的時間需要控制在1個月內(nèi)，同時非梗阻性尿潴留疾病I期測試起效時間較OAB、尿頻等疾病更長，調(diào)節(jié)參數(shù)后也需要一定的測試時間[15, 16]。綜合考慮以上因素，我們認(rèn)為按照傳統(tǒng)流程在1個月內(nèi)可能無法達(dá)到充分測試的效果。因此本研究在所有耗材免費提供、全面征得患者同意及倫理委員會批準(zhǔn)的前提下，探索性地對4例特發(fā)性尿潴留患者一次性植入永久雙側(cè)骶神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，將傳統(tǒng)的I期測試時間轉(zhuǎn)移到整體系統(tǒng)置入后進行，不僅避免了測試時間不足，無法充分達(dá)到測試效果的問題，且所有患者術(shù)后長期隨訪中均無植入部位感染，植入部位疼痛，無電極移位，無經(jīng)濟損失，3/4(75%)的患者長期測試有效，取得了令人鼓舞的長期療效。

本初步研究中，我們對4例特發(fā)性尿潴留患者雙側(cè)植入SNM后進行參數(shù)調(diào)整及長時間隨訪。其中，第1、2、4號患者在僅行單側(cè)骶神經(jīng)電刺激時效果癥狀改善不明顯，且出現(xiàn)了癥狀反復(fù)，但在雙側(cè)SNM同時開機后，排尿困難癥狀均改善明顯，甚至1、2號患者自述完全治愈，患者滿意度很高。4號患者雖未達(dá)到治愈效果，但其綜合癥狀均改善超過 50%，患者生活質(zhì)量明顯改善。綜上所述，我們的小規(guī)模探索性研究顯示，對于特發(fā)性尿潴留患者，雙側(cè)SNM較單側(cè)的治療效果更好。本研究的成功數(shù)據(jù)(75%)均好于目前已發(fā)表的其他研究效果，這與我們術(shù)前納入診斷明確，且術(shù)后通過品馳遠(yuǎn)程程控技術(shù)嚴(yán)密隨訪患者癥狀并及時調(diào)整參數(shù)有密切關(guān)系[3]。

本研究中3號患者對雙側(cè)SNM效果較差并取出刺激器，該患者術(shù)后隨訪中顯示單次排尿量較前上升，但總體下尿路癥狀改善不明顯，考慮與其合并膀胱過度活動及患者個人排尿習(xí)慣較差有關(guān)，該患者在術(shù)后14個月選擇取出雙側(cè)刺激系統(tǒng)(圖1)。無效原因也可能與術(shù)前病程較長(72月)有關(guān)，提示在下尿路障礙病程較長的患者中應(yīng)用雙側(cè)骶神經(jīng)電刺激療法仍需進一步研究，明確療法無效因素。

現(xiàn)階段雙側(cè)SNM應(yīng)用于臨床仍存在問題：作為有創(chuàng)治療方案，雙側(cè)植入刺激器存在增加手術(shù)風(fēng)險和經(jīng)濟壓力的問題并有一定幾率治療無效，即使采用II期試驗手術(shù)方法，仍可能在遠(yuǎn)期因電極移位等原因逐漸失效[17]。但是對于保守治療無效的頑固性下尿路功能障礙患者而言，如果單側(cè)SNM測試失敗后就放棄SNM療法，意味著患者后續(xù)只能接受較雙側(cè)SNM對生活質(zhì)量困擾更大的療法(例如長期導(dǎo)尿，自家導(dǎo)尿或膀胱造瘺)。后續(xù)我們需要開展更大樣本的相似研究，進一步明確其影響因素，以提高雙側(cè)SNM的收效。在未來SNM的技術(shù)發(fā)展及耗材研發(fā)過程中改進相關(guān)技術(shù)，如刺激器同時連接兩個刺激電極，可以更好地解決單側(cè)調(diào)節(jié)或是雙側(cè)調(diào)節(jié)的選擇難題。

本研究存在一定缺陷：①這是一個探索性的小樣本、長期療效的回顧性研究，納入研究的患者數(shù)據(jù)量很少，雖然長期效果令人鼓舞，但仍需要更大規(guī)模，或者是交叉對比研究，才能更好的明確雙側(cè)SNM對于特發(fā)性尿潴留的治療效果及影響因素。②本研究為實現(xiàn)長期隨訪調(diào)節(jié)單雙側(cè)參數(shù)并觀察療效，直接置入了雙側(cè)永久性骶神經(jīng)刺激裝置，與臨床手術(shù)前期實驗性置入習(xí)慣不同，可能影響雙側(cè)SNM起效概率，需要后續(xù)進行實驗方法改進或骶神經(jīng)刺激設(shè)備改良以解決該問題。③研究中納入1例術(shù)前病程較長的患者，其雙側(cè)SNM療效較差取出刺激器，故雙側(cè)SNM對術(shù)前長期特發(fā)性尿潴留患者的有效性及療效影響因素還需要進一步研究。

總之，通過對4例雙側(cè)SNM治療患者的長期隨訪，我們初步認(rèn)為對于保守治療無效的特發(fā)性尿潴留的患者，雙側(cè)骶神經(jīng)電刺激與單側(cè)骶神經(jīng)電刺激治療相比可能獲得更好的療效，值得進一步研究。