特發(fā)性逼尿肌活動(dòng)低下的病因?qū)W研究進(jìn)展

林丹妮，王坤雄，白志明

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院泌尿外科,海南?？?570208)

逼尿肌活動(dòng)低下(detrusor underactivity,DU)屬于尿流動(dòng)力學(xué)討論范疇，一直是國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，臨床常表現(xiàn)為尿流緩慢、膀胱排空時(shí)間延遲。而特發(fā)性逼尿肌活動(dòng)低下(idiopathic detrusor underactivity,IDU)屬于DU中的一類，病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，且病因多不明確。近年來(lái)許多研究表明其發(fā)病機(jī)制和膀胱感覺(jué)功能障礙相關(guān)，而其中尿液前列腺素分子E2(prostaglandin E2,PGE2)可能起著重要的作用。故本文就DU的定義和流行病學(xué)、IDU的病因分型、尿液PGE2進(jìn)行綜述。

1 逼尿肌活動(dòng)低下的定義和流行病學(xué)

在過(guò)去的幾年里，DU被認(rèn)為是引起下尿路綜合征(lower urinary tract symptoms,LUTS)的常見(jiàn)原因，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了顯著的影響[1]。國(guó)際尿控協(xié)會(huì)2002年曾將其定義為：因逼尿肌收縮力的減弱及持續(xù)時(shí)間的縮短而導(dǎo)致膀胱排空時(shí)間的延遲或不能完全排空膀胱[2]。有學(xué)者提出了與DU相關(guān)癥狀綜合征的新定義，即膀胱活動(dòng)不足(underactive bladder,UAB)[3]。這種定義的提出可能類似于膀胱過(guò)度活動(dòng)綜合征(overactive bladder,OAB)。OAB的亞型則包括逼尿肌不穩(wěn)定(detrusor instability,DI)和過(guò)度活動(dòng)(detrusor overactivity,DO)[4]。很多學(xué)者認(rèn)為UAB可能是一個(gè)更為合適的術(shù)語(yǔ)。但筆者認(rèn)為在UAB的發(fā)病機(jī)制未闡明前，使用DU可能更為恰當(dāng)，畢竟DU是根據(jù)該病所呈現(xiàn)出的尿流動(dòng)力學(xué)的特征所定義的，況且臨床中有很多LUTS患者的尿動(dòng)特征表現(xiàn)為DU合并DI/DO，或DI/DO合并DU等，而此時(shí)單純將其定義為UAB可能不妥。

DU的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一，但大多數(shù)地區(qū)都基于尿流動(dòng)力學(xué)檢查時(shí)的最大尿流率(maximum flow rate,Qmax)及最大尿流率時(shí)的逼尿肌壓(detrusor pressure at the time of maximum flow,Pdet.Qmax)判斷[5]，即男性Pdet.Qmax<30 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，Qmax<10 mL/s；女性Pdet.Qmax<20 cm H2O，Qmax<12 mL/s。

DU的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，關(guān)于其發(fā)病率報(bào)道國(guó)內(nèi)外有所不同。有報(bào)道在接受LUTS評(píng)估的老年男性中其發(fā)病率高達(dá)48%，老年女性為45%[6]。我國(guó)對(duì)于DU的流行病學(xué)研究開(kāi)展甚少，國(guó)內(nèi)有學(xué)者開(kāi)展的納入1 049例LUTS患者的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)所有DU患者占LUTS患者的25.7%，其中男性為27.4%，女性為23.2%[7]。因此，對(duì)于不同地區(qū)的LUTS患者而言，男女患病率可能存在差異，但總體來(lái)說(shuō)，老年男性群體要高于女性群體。根據(jù)病因不同，DU大致分為3類，即神經(jīng)源性、肌源性和特發(fā)性。目前臨床尚缺乏不同DU類型的流行病學(xué)資料和尿流動(dòng)力學(xué)分析，故未來(lái)仍需大量關(guān)于不同DU類型的多中心大樣本臨床研究。

2 IDU病因：增齡性改變與神經(jīng)源性和逼尿肌源性機(jī)制

人體從膀胱感覺(jué)傳入至膀胱逼尿肌收縮的任何環(huán)節(jié)發(fā)生病變均可能導(dǎo)致逼尿肌收縮功能障礙。IDU雖然無(wú)明顯的神經(jīng)源性病因和肌源性誘因如膀胱出口梗阻、腦血管意外、糖尿病等，但其內(nèi)在的病理生理機(jī)制仍然和神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常及逼尿肌變性有關(guān)。早年就有證據(jù)表明膀胱的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能都隨著年齡的增長(zhǎng)而下降[8]，而本病有著老年患者發(fā)病率較高的流行病學(xué)特征，因此可推斷年齡相關(guān)的病理改變?cè)诶夏闕DU中扮演著重要的角色。因此，如能完全闡明膀胱增齡性改變的相關(guān)病理生理機(jī)制，則能為研究此疾病的診療指明方向。

2.1 IDU的神經(jīng)源機(jī)制逼尿肌的收縮力和持續(xù)時(shí)間是正常的傳出神經(jīng)和逼尿肌收縮力結(jié)合的結(jié)果，而這種收縮力反過(guò)來(lái)又依賴于感覺(jué)神經(jīng)的傳入，因此感覺(jué)傳入功能受損可能會(huì)導(dǎo)致IDU的發(fā)生。SMITH[8]已證實(shí)尿路上皮、逼尿肌、間質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)共同形成了一個(gè)機(jī)械敏感的傳感器和換能器系統(tǒng)，以激活傳入神經(jīng)纖維。上皮下感覺(jué)神經(jīng)表達(dá)了多種受體和離子通道，如毒蕈堿和嘌呤能受體。其中最為重要的就是嘌呤能受體-3(recombinant purinergic receptor,P2X3)，它在觸發(fā)排尿反射過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用[9]。這些受體可以對(duì)尿路上皮釋放的神經(jīng)遞質(zhì)作出反應(yīng)，從而興奮傳入神經(jīng)[10]。目前研究表明，傳入信號(hào)受損可能是由于尿路上皮受體功能、神經(jīng)遞質(zhì)釋放以及上皮下間質(zhì)細(xì)胞的敏感性和偶聯(lián)性的改變所引起。這些都和尿路上皮下炎癥、凋亡增加有關(guān)。除了上述機(jī)制外，大腦對(duì)于膀胱感覺(jué)的編碼也必須正常，比如大腦島葉對(duì)膀胱充盈的敏感性降低同樣能引起逼尿肌功能低下[11]。尿道內(nèi)的前饋機(jī)制也有助于增強(qiáng)和維持膀胱的收縮功能，COELHO[12]發(fā)現(xiàn)這一機(jī)制與五羥色胺(serotonin，5-HT)和尿道感覺(jué)傳入感受器的結(jié)合有關(guān)。在研究中，他經(jīng)尿道輸注5-HT引起了膀胱的強(qiáng)烈收縮，而經(jīng)尿道麻醉和輸注5-HT受體拮抗劑時(shí)，卻能夠減弱這種收縮。這提示尿道感覺(jué)障礙也能夠影響逼尿肌的收縮功能[13-14]。此外，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，動(dòng)物的傳入神經(jīng)密度隨著年齡增加有相應(yīng)的下降，而傳出神經(jīng)的密度卻可能不變[15]?？偟膩?lái)說(shuō)，目前需要建立大量衰老動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)支持傳入神經(jīng)受損這一結(jié)論。

除傳入神經(jīng)功能異常外，傳出神經(jīng)的異常同樣能引起IDU。早年GILPIN等[16]報(bào)道了逼尿肌年齡相關(guān)的形態(tài)學(xué)改變，比如逼尿肌軸突密度降低、自主膀胱神經(jīng)支配減少、乙酰膽堿酯酶陽(yáng)性神經(jīng)密度降低等。目前已有大量研究表明IDU的發(fā)生可能和逼尿肌周圍的神經(jīng)傳導(dǎo)功能降低有關(guān)。比如GRIFFITHS[17]研究表明隨著年齡的增加，釋放乙酰膽堿的副交感神經(jīng)的數(shù)目逐漸減少，腰骶背側(cè)神經(jīng)根表達(dá)降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)的能力下降。這些成分的異常均能夠引起逼尿肌的收縮力發(fā)生改變。

2.2 IDU的逼尿肌源性機(jī)制肌源性功能障礙和逼尿肌及其周圍基質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能的缺陷有關(guān)[18]。過(guò)去已有許多關(guān)于人類和動(dòng)物膀胱逼尿肌增齡性改變的實(shí)驗(yàn)研究。早期ELBADAWI[19]對(duì)人體逼尿肌活檢組織進(jìn)行了電子顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)它存在廣泛的軸突變性、肌成分減少和逼尿肌纖維化。然而，尚無(wú)法判斷這些超微結(jié)構(gòu)的改變是DU患者病理過(guò)程的起因還是結(jié)果。OSHIRO等[20]通過(guò)對(duì)3月齡和12月齡大鼠行膀胱測(cè)壓和蛋白印跡實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增加，逼尿肌肌細(xì)胞間縫隙連接的表達(dá)下降。最近ITOH等[21]證實(shí)了這些與年齡相關(guān)的變化，他們發(fā)現(xiàn)，老齡大鼠對(duì)卡巴膽堿類物質(zhì)表現(xiàn)出較弱的收縮反應(yīng)，這可能和逼尿肌組織M3受體mRNA表達(dá)降低以及逼尿肌條帶膠原沉積的升高有關(guān)。但也有研究否定年齡引起逼尿肌改變的觀點(diǎn)，比如BRIERLY[22]曾對(duì)14例IDU患者和17例對(duì)照者的尸檢組織進(jìn)行過(guò)研究，他發(fā)現(xiàn)逼尿肌細(xì)胞的破壞性改變(如肌漿空泡、細(xì)胞萎縮、細(xì)胞碎裂以及細(xì)胞間隙中存在細(xì)胞碎片)的數(shù)量與年齡無(wú)關(guān)。然而，他發(fā)現(xiàn)在IDU患者中觀察到的心肌細(xì)胞變性是對(duì)照組的4倍。

3 PGE2與IDU的關(guān)系

既往研究認(rèn)為膀胱黏膜上皮在維持膀胱內(nèi)組織滲透壓、阻止尿液中毒性物質(zhì)的滲透、對(duì)化學(xué)刺激作出反應(yīng)等方面發(fā)揮作用[23]。然而越來(lái)越多的研究表明除了黏膜屏障功能外，膀胱黏膜在膀胱的整體收縮性及其細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用[24]。其中離子儲(chǔ)存及交換機(jī)制的異常、逼尿肌興奮收縮耦合機(jī)制的改變、細(xì)胞內(nèi)鈣處理能力的受損以及三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的生成障礙，都能夠使逼尿肌的收縮能力下降而引起DU[25]。相關(guān)的離子通道、受體蛋白以及信號(hào)分子通路網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，這其中研究較為深入的有ATP通路、膽堿能通路、一氧化氮(nitric oxide,NO)通路、神經(jīng)生長(zhǎng)因子通路等。而近年來(lái)認(rèn)為前列腺素分子與IDU發(fā)病密切相關(guān)。

對(duì)前列腺素參與膀胱功能調(diào)節(jié)的研究距今已有幾十年歷史。前列腺素是花生四烯酸的水解代謝產(chǎn)物，從普通細(xì)胞的細(xì)胞膜上釋放入血。其代謝主要涉及到的兩種關(guān)鍵酶環(huán)氧化酶1(cyclooxygenase-1,COX-1)和環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)在膀胱壁的尿路上皮細(xì)胞、固有層細(xì)胞和逼尿肌細(xì)胞內(nèi)的大量表達(dá)表明這些細(xì)胞能對(duì)前列腺素做出反應(yīng)。前列腺素主要包括五種，即前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、前列腺素D2(prostaglandin D2,PGD2)、前列腺素F2α(prostaglandin F2α,PGF2α )、前列環(huán)素(prostaglandin I2，PGI2)和血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)[26]。這些信號(hào)分子分別和9種G蛋白受體偶聯(lián)而發(fā)揮功能，即：前列腺素E2受體1-4(EP1-EP4)、前列腺素D2受體1(DP1)、前列腺素D2受體2(DP2)、前列腺素F2受體(FP2)、前列環(huán)素受體(IP)和血栓素受體(TP)。不同的結(jié)合方式在不同物種間能產(chǎn)生不同的膀胱收縮反應(yīng)[27]。研究者通過(guò)向膀胱內(nèi)給入PGE2發(fā)現(xiàn)人類、動(dòng)物的逼尿肌出現(xiàn)收縮[28]，表明PGE2參與泌尿系統(tǒng)平滑肌功能的調(diào)節(jié)。目前多認(rèn)為PGE2在調(diào)節(jié)膀胱收縮力方面是最有效的[29]。早年ANDERSSON[30]觀察到PGE2可直接通過(guò)接觸離體的膀胱逼尿肌條而引起逼尿肌收縮，且收縮力受PGE2的濃度影響，他還發(fā)現(xiàn)PGE2引起的收縮較乙酰膽堿引起者更慢和持久。后來(lái)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在兔和豚鼠動(dòng)物模型中，PGE2能增強(qiáng)逼尿肌對(duì)Ach和ATP的反應(yīng)[31]。這3種化學(xué)物質(zhì)之間存在著復(fù)雜的相互作用，比如，ATP可以通過(guò)P2X嘌呤受體增強(qiáng)PGE2的釋放，Ach同樣作為PGE2釋放的調(diào)節(jié)因子能調(diào)節(jié)其釋放[32]。這些介質(zhì)之間的相互作用可能會(huì)導(dǎo)致分子信號(hào)的放大，從而增加膀胱的收縮活性。近年來(lái)，PGE2被認(rèn)為可以通過(guò)調(diào)控膀胱的傳入信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)膀胱功能[33]，而具體機(jī)制則可能和它激活膀胱黏膜上皮細(xì)胞不同的PGE2受體亞型(EP1-EP4)有關(guān)。這4種受體亦廣泛存在于膀胱黏膜固有層和逼尿肌細(xì)胞中，甚至近年發(fā)現(xiàn)的膀胱間質(zhì)細(xì)胞中。這四種受體的激活會(huì)產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)，EP1和EP3受體的激活與膀胱逼尿肌的興奮有關(guān)，而EP2和EP4的激活則可能會(huì)抑制逼尿肌的收縮[26]。EP1受體經(jīng)激活后，啟動(dòng)PLC-DAG-PKC-Ca2+通路從而誘發(fā)逼尿肌的收縮。而EP2和EP4受體則通過(guò)AC-CAMP-VDCC-Ca2+通路下調(diào)逼尿肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+水平，同時(shí)使其細(xì)胞膜超極化從而誘發(fā)逼尿肌的舒張。EP3受體則主要與G蛋白α亞基偶聯(lián)來(lái)抑制腺苷酸環(huán)化酶，從而下調(diào)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，激活HCN通道，產(chǎn)生內(nèi)向的Na+電流，導(dǎo)致膜去極化和t型電壓依賴性鈣通道的激活從而增加Ca2+水平，促進(jìn)肌肉的收縮[34]。四種受體相互依存從而調(diào)節(jié)正常的膀胱收縮功能。如這種平衡被破壞，往往會(huì)誘發(fā)膀胱逼尿肌的功能障礙，如收縮力減弱或過(guò)度活動(dòng)。比如當(dāng)膀胱黏膜存在炎癥的時(shí)候，PGE2可伴隨組胺在肥大細(xì)胞脫顆粒時(shí)大量釋放[35]，此時(shí)膀胱黏膜的EP1受體表達(dá)上調(diào)， 因此患者多表現(xiàn)為明顯的尿頻、尿急等膀胱刺激癥狀。研究者通過(guò)檢測(cè)膀胱過(guò)度活動(dòng)綜合征患者的尿液，發(fā)現(xiàn)PGE2的表達(dá)量明顯增高[36]，EP2受體的表達(dá)量明顯下調(diào)，患者多表現(xiàn)為難以忍受的尿急癥狀。因此，對(duì)于EP1和EP3受體的研究在未來(lái)可能有助于治療IDU，而對(duì)于EP2和EP4受體的研究則可能緩解逼尿肌過(guò)度活動(dòng)。目前臨床已經(jīng)開(kāi)發(fā)出相關(guān)的前列腺素激動(dòng)劑，比如，PGE2激動(dòng)劑dinoprostone和PGF2α激動(dòng)劑carboprost，它們被用于女性的分娩，能夠有效刺激子宮平滑肌的收縮[37]，因此今后可作為催產(chǎn)素的替代品。而EP1受體拮抗劑PF-2907617-02、ONO-8713則能顯著抑制膀胱的收縮活動(dòng)[38]?？诜﨩NO-8055(一種EP2/EP3激動(dòng)劑)則能顯著降低UAB大鼠的殘余尿、協(xié)調(diào)膀胱逼尿肌的活動(dòng)，但卻沒(méi)有增強(qiáng)正常大鼠的逼尿肌收縮力[39]。

膀胱在組織學(xué)上分為黏膜層(括上皮層和固有層)和肌層(包括淺肌層和深肌層)，各層均表達(dá)PGE2且對(duì)PGE2刺激作出收縮反應(yīng)[40]。IDU的病理生理機(jī)制除了和PGE2表達(dá)量降低相關(guān)以外，也可能和PGE2的受體激活障礙有關(guān)。因此未來(lái)除了可以研究膀胱各層組織PGE2表達(dá)的差異等之外，還可著眼于PGE2受體的致敏和脫敏機(jī)制，進(jìn)一步闡明IDU和OAB的發(fā)病機(jī)制。目前就PGE2信號(hào)通路是否可作為成為IDU藥物治療的可行靶點(diǎn)而言，仍需大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。

4 總結(jié)與展望

IDU發(fā)病人數(shù)逐年增多，嚴(yán)重影響中老年人群生活質(zhì)量。關(guān)于此病的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議，其發(fā)病機(jī)制仍不夠明確。為進(jìn)一步提高此類疾病的診療率，不僅需要從流行病學(xué)角度進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究，還應(yīng)從生理和解剖角度闡述膀胱的控尿和排尿機(jī)制、從病理生理角度探索其異常的發(fā)病機(jī)制、從分子生物學(xué)角度了解各種膀胱感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)信號(hào)通路等。相信隨著大量基礎(chǔ)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床探索的進(jìn)行，IDU的發(fā)病機(jī)制和治療策略終會(huì)被闡明。