卵巢彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤合并闌尾廣基鋸齒狀腺瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李寧寧,劉宗諭,吳 飛,邵瑛慧,宋 飛,范麗梅

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春130041)

1 病例資料

女性患者，51歲，自覺下腹腫物半個(gè)月來院就診。該患停經(jīng)6個(gè)月，出現(xiàn)尿頻癥狀及下腹不適感半個(gè)月，平臥時(shí)自覺下腹包塊，婦科超聲提示：盆腔正中見11.4 cm×8.8 cm的不均質(zhì)低回聲，形態(tài)尚規(guī)則，界限尚清，內(nèi)見分隔，內(nèi)無血流。門診以“盆腔腫物”收入院。自述尿頻，體重?zé)o明顯變化。否認(rèn)家族遺傳疾病史及類似病史。婦科檢查：外陰老年樣改變，陰道粘膜彈性略差，宮頸及子宮萎縮，表面光滑，活動(dòng)度可，盆腔內(nèi)可觸及一大小約11.0 cm×9.0 cm實(shí)性腫物，活動(dòng)度可，表面光滑，無壓痛，余查體未及明顯異常。腫瘤相關(guān)抗原CA125 36.60 U/ml；白蛋白 40.6 g/L。胸片未見明顯異常。

依據(jù)患者病情，經(jīng)與患者及家屬溝通后，行開腹探查術(shù)，術(shù)中探查全腹見：右側(cè)卵巢可見一腫物，呈實(shí)性，大小約15.0 cm×10.0 cm×10.0 cm，腫物呈灰白色，表面有豐富血管，部分呈壞死樣改變，雙側(cè)輸卵管缺如，左側(cè)卵巢萎縮，子宮萎縮，腸管、大網(wǎng)膜表面未見明顯病灶。右側(cè)盆壁處觸及約2.0 cm×2.0 cm結(jié)節(jié)。盆腔內(nèi)可見少量血性腹水。20 ml注射器吸取部分腹水送檢。將右側(cè)卵巢完整切除，快速病理回報(bào)：(右側(cè)卵巢)惡性腫瘤，考慮為低分化癌或未分化癌，待石蠟切片及免疫組化染色進(jìn)一步分析。術(shù)中與家屬溝通病情后，行經(jīng)腹全子宮及雙側(cè)卵巢切除術(shù)、盆腔病灶清除術(shù)、腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)、大網(wǎng)膜及闌尾切除術(shù)。

術(shù)后病理回報(bào)：(右側(cè)卵巢)圓形細(xì)胞惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化染色結(jié)果支持彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(生發(fā)中心源性)。免疫組化染色結(jié)果：CK(AE1/AE3)(-)、EMA(-)、Vimentin(+)、Ki67(陽性率85%)、Syn(-)、CgA(-)、CD56(-)、TTF-1(-)、PAX-8(+)、ER(-)、PR(-)、WT1(-)、P53(-)、CK8/18(-)、LCA(+)、calretinin(-)、α-inhibin(-)、CD30(散在+)、SALL-4(-)、SF-1(-)、CD20(+)、PAX-5(+)、CD3(-)、CD21(弱+)、Bcl-2(陽性率60%)、Bcl-6(陽性率70%)、CD10(+)、MYC定量(陽性率40%,弱陽性)、MUM1(散在+)、CyclinD1(-)、CD5(-)、EBER(-)、TdT(-)。子宮腺肌癥，萎縮型宮內(nèi)膜，慢性宮頸炎，鱗狀上皮增生，腺體有鱗狀上皮化生，(左側(cè)卵巢)內(nèi)見白體，未見腫瘤，(大網(wǎng))未見腫瘤，(闌尾)形態(tài)符合廣基鋸齒狀腺瘤，腹膜后淋巴結(jié)未見確切腫瘤轉(zhuǎn)移。常規(guī)細(xì)胞：(腹水)送檢標(biāo)本內(nèi)未見惡性細(xì)胞。明確臨床診斷為：卵巢彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、子宮腺肌癥、闌尾廣基鋸齒狀腺瘤。明確診斷后患者轉(zhuǎn)診血液內(nèi)科進(jìn)一步治療。

于血液科化療6個(gè)周期，采用CHOP化療方案。因患者免疫組化CD20(+)，建議聯(lián)合利妥昔單抗(美羅華)治療，由于經(jīng)濟(jì)原因，患者拒絕使用美羅華。術(shù)后化療復(fù)查腫瘤標(biāo)記物組套：第1次化療后：β2微球蛋白2.06 μg/mL，CA125 26 U/ml；第2次化療后：β2微球蛋白1.63 μg/mL，CA125 16.7 U/ml；第3次化療后：β2微球蛋白1.63 μg/mL，CA125 9.6 U/ml。后均為正常?；煹?周期，由于該患者復(fù)查CT提示肺占位及腎上腺占位，建議患者行PET-CT，明確病灶特征。(吉大一院PET-CT，2019-11-15)：雙側(cè)附件+子宮+大網(wǎng)膜淋巴瘤切除術(shù)后：①子宮及雙側(cè)附件術(shù)后，局部代謝稍高，考慮術(shù)后改變。②右腎血管旁、髂血管旁、右側(cè)盆壁高代謝灶，考慮淋巴瘤。③左側(cè)腎上腺高代謝團(tuán)塊，考慮淋巴瘤。④左側(cè)肱骨頭局部高代謝灶，考慮淋巴瘤。⑤左肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)，考慮早期周圍型肺癌。⑥甲狀腺右葉改變，建議結(jié)合超聲檢查；雙肺炎癥及炎性條索；左肺上葉陳舊性結(jié)核；縱膈小淋巴結(jié)，代謝稍高，密度增高，考慮炎性增生；主動(dòng)脈硬化；考慮膽囊炎，膽囊頸結(jié)石；直腸肛門區(qū)代謝增高，考慮炎性(痔瘡？)或生理性改變。余PET/CT顯像未見明顯異常。進(jìn)一步明確臨床診斷：惡性腫瘤維持性化學(xué)治療，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(ⅣA期)，肺占位性病變(考慮早期周圍型肺癌)，子宮術(shù)后，主動(dòng)脈硬化，膽囊結(jié)石伴膽囊炎，雙側(cè)肺炎，左側(cè)陳舊性肺結(jié)核，右側(cè)輸尿管擴(kuò)張，腎盂積水，盆腔積液。繼續(xù)CHOP治療方案。并對肺占位及腎上腺占位給予伽馬刀治療。至截稿時(shí)，患者術(shù)后16個(gè)月，化療周期結(jié)束后7個(gè)月，復(fù)查頭CT、胸CT、全腹CT、淺表超聲均未見明顯病變。

2 討論

DLBCL屬于非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin malignant lymphoma,NHL)的一類。NHL是一種血液系統(tǒng)疾病，而以卵巢腫物為首發(fā)臨床表現(xiàn)者比較罕見。卵巢NHL多為繼發(fā)性NHL，原發(fā)性卵巢NHL相比較少。有研究表明在低于1%的NHL患者中，發(fā)現(xiàn)卵巢NHL，而對NHL患者進(jìn)行尸檢顯示卵巢腫大的占7%-26%[1]。原發(fā)性卵巢NHL則更為罕見，在NHL中占0.5%，在所有的卵巢腫物中占1.5%[2]。

對于卵巢NHL是否原發(fā)于卵巢，F(xiàn)OX[3]等人給出了診斷標(biāo)準(zhǔn)：①局限于卵巢，包括僅擴(kuò)散至緊鄰的淋巴結(jié)或緊鄰結(jié)構(gòu)；②血液和骨髓中沒有疾病；③進(jìn)一步發(fā)生的卵巢外淋巴瘤病變時(shí)間與卵巢病變之間至少間隔幾個(gè)月。參照該診斷標(biāo)準(zhǔn)，本例患者屬于繼發(fā)性DLBCL。

卵巢中最常見的NHL類型是DLBCL，Burkitt’s和濾泡性淋巴瘤[4]。DLBCL屬于NHL中最常見的一種類型。DLBCL具有很強(qiáng)的個(gè)體差異，在臨床特點(diǎn)、治療效果和預(yù)后方面都變化很大。因卵巢DLBCL尚無特異的臨床表現(xiàn)及檢驗(yàn)檢查指標(biāo)，該疾病的診斷目前主要通過病理學(xué)檢查。肉眼觀察大體標(biāo)本，腫瘤通常很大，光滑，柔軟且易碎。它的顏色經(jīng)常被報(bào)道為淡灰色[5]。這與本例患者報(bào)道的腫瘤形態(tài)相似，腫瘤大小為15.0 cm×10 cm，色灰白。Blum、Lu等[6-7]發(fā)現(xiàn)卵巢惡性淋巴瘤中的B淋巴細(xì)胞表達(dá)Bcl-6，CD10，CD19，CD20，CD22和CD79a，Ki67表現(xiàn)高增殖活性。因此結(jié)合該患者免疫組化結(jié)果，符合DLBCL的免疫表型。

卵巢惡性淋巴瘤的治療較為復(fù)雜，臨床上主要采用以手術(shù)治療為主，結(jié)合術(shù)后化療、生物靶向治療和放療的療法。因術(shù)前不容易診斷，易與晚期卵巢癌混淆，手術(shù)分期現(xiàn)仍依照原發(fā)性卵巢惡性腫瘤的手術(shù)分期，準(zhǔn)確分期并給予相應(yīng)手術(shù)范圍與患者良好預(yù)后密切相關(guān)。卵巢DLBCL化療方案多采用惡性淋巴瘤的R-CHOP化療方案。使用這種方案，大約60%-70%的患者治愈了疾病。然而，因DLBCL的異質(zhì)性，大約30%-40%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，或者在一小部分患者的亞群中，R-CHOP治療無效[8]。因臨床病例較少，術(shù)后輔助放療的效果需在今后臨床研究中進(jìn)一步確定。該患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，行6個(gè)CHOP化療周期，雖CD20+，但因經(jīng)濟(jì)原因未使用針對CD20 的單克隆抗體，即利妥昔單抗。

DLBCL預(yù)后受其組織學(xué)類型和表型、腫瘤分期，滿意的腫瘤細(xì)胞切除術(shù)以及化療方案影響[9]。研究表明，原發(fā)性淋巴結(jié)外淋巴瘤的侵襲性較差，與繼發(fā)性惡性淋巴瘤相比，5年生存率為80%，而繼發(fā)性惡性淋巴瘤的5年生存率僅為33%[10]。因根據(jù)DLBCL臨床特征進(jìn)行預(yù)后分析受限，現(xiàn)很多研究已轉(zhuǎn)向分子因素。基因表達(dá)譜分析區(qū)分DLBCL中對預(yù)后有利的生發(fā)中心B細(xì)胞(GCB)特征、對預(yù)后不利的活化B細(xì)胞(ABC)特征和中間不可分類的特征[11-12]。GCB 亞型患者通常比 ABC 亞型患者預(yù)后更好。此外，下一代測序(NGS)最近發(fā)現(xiàn)了MYD/CD79B(MCD亞型)、BCL6/NOTCH2(BN2亞型)、NOTCH1(N1亞型)或EZH2/BCL2(EZB亞型)中共同發(fā)生的點(diǎn)突變或重排的亞型[13]。與其他ABC淋巴瘤相比，MCD和N1亞型的無進(jìn)展生存期和總生存期明顯更差，而BN2亞型(主要來自ABC)預(yù)后有利。此外，多項(xiàng)研究報(bào)告，同時(shí)重排MYC和BCL2和/或BCL6基因的高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后不良[14-15]。此外，免疫組化同時(shí)表達(dá)MYC和BCL2(稱為“雙重表達(dá)者”)的DLBCL與較差的預(yù)后相關(guān)[16-17]。

本例患者同時(shí)合并闌尾廣基鋸齒狀腺瘤(sessile serrated adenoma,SSA)，SSA是近年逐漸認(rèn)識(shí)的一種多發(fā)于結(jié)直腸的癌前病變，發(fā)生于闌尾者國內(nèi)外罕見報(bào)道。SSA是一種鋸齒狀病變的息肉，伴有上皮異型增生。有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了一例SSA 病例，該病例在2.5年內(nèi)沒有顯示出顯著的形態(tài)變化，但最終在短短13個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為晚期癌癥[18]。目前認(rèn)為結(jié)直腸癌可通過3種不同的通路：腺瘤到癌的通路(約占癌癥的50%-70%)；通過突變體“林奇綜合征”通路(3%-5%)；以及最近發(fā)現(xiàn)的鋸齒狀通路(30%-35%)。SSA是通過鋸齒狀通路導(dǎo)致癌癥發(fā)展的前體病變[19]。整體切除SSA病變需仔細(xì)檢查邊界，黏膜下注射染料溶液(對于較大的病變)并且給予病變周圍正常組織的去除，可以確保完全根除這些病變。闌尾SSA缺乏典型臨床表現(xiàn)，僅表現(xiàn)肉眼觀的增粗，多漏診。該患者即為行腫瘤分期手術(shù)術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)闌尾廣基鋸齒狀腺瘤。