乙狀結(jié)腸混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合并肝轉(zhuǎn)移1例

閆 晨，劉樹洋，李亮亮，劉 彤，季福建

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 胃腸結(jié)直腸外科，吉林 長(zhǎng)春130033)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Neuroendocrine neoplasia,NEN)是指起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和肽能神經(jīng)元的腫瘤，可發(fā)生于全身各種組織和器官中，其中以胃腸胰神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NEN)最常見。罕有發(fā)生于乙狀結(jié)腸合并肝轉(zhuǎn)移的病例報(bào)道。本文報(bào)道2021年4月25日吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胃腸結(jié)直腸外科收治的1例病例，初步診斷為乙狀結(jié)腸腺癌合并肝轉(zhuǎn)移。患者于同年4月29日行腹腔鏡下乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)、肝臟轉(zhuǎn)移病灶射頻消融術(shù)。術(shù)后病理：乙狀結(jié)腸腫物為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(中分化腺癌及NET G3)，肝臟腫物為腸癌轉(zhuǎn)移所致，轉(zhuǎn)移成分為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

1 病歷資料

患者男性，54歲，因半年前排便習(xí)慣改變，主要表現(xiàn)為排便困難，排便次數(shù)減少，大便變細(xì)就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行腸鏡檢查，腸鏡報(bào)告：乙狀結(jié)腸潰瘍型病變。遂為求進(jìn)一步診治于2021年4月25日就診于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胃腸結(jié)直腸外科。既往體健，無高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。入院查體未見明顯異常。初步診斷：乙狀結(jié)腸腫物。入院后予以完善相關(guān)輔助檢查。腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原CA19-9：140.7 U/ml(正常范圍0-37 U/ml)。纖維結(jié)腸鏡檢查：乙狀結(jié)腸潰瘍型病變，病理：腺癌，不除外腺瘤癌變；腹部CT平掃：乙狀結(jié)腸占位，伴腹腔及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝右葉前上段、后下段占位；肝臟MRI平掃+增強(qiáng)+彌散：肝右葉前上段、后下段占位，考慮轉(zhuǎn)移瘤；超聲造影：肝右前葉可見大小7.5 cm×6.3 cm低回聲腫物；肝右后葉可見大小5.4 cm×4.9 cm低回聲腫物。因患者存在不全梗阻癥狀，2021年4月29日于我院行腹腔鏡下乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)、肝轉(zhuǎn)移灶射頻消融術(shù)，術(shù)程順利，術(shù)后患者恢復(fù)良好，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，順利出院。

術(shù)后病理：大體所見：腸管一段，長(zhǎng)13 cm，兩切端周徑7及6 cm，距前者切端3.5 cm，后者切端6 cm，見潰瘍型腫物，大小6 cm×3.7 cm×3 cm，切面灰白淡褐質(zhì)略韌，肉眼侵及腸壁全層，漿膜面粗糙，粗糙區(qū)面積6 cm×5 cm，腸周脂肪中找到可疑結(jié)節(jié)21枚，直徑0.3-0.6 cm。

病理診斷：(乙狀結(jié)腸腫物)惡性腫瘤伴廣泛壞死(大小6 cm×3.7 cm×3 cm)結(jié)合免疫標(biāo)記結(jié)果為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(中分化腺癌及NET G3)侵及腸壁全層達(dá)脂肪，脈管內(nèi)見瘤栓，神經(jīng)未見侵及，兩切端未見瘤，環(huán)周切緣未見瘤(鏡下距瘤約2.5 mm)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(6/20)，轉(zhuǎn)移灶最大徑0.6cm，PTNM：T3N2aMx，H片免疫組化：Her-2(-)；P53(80%+)；Ki-67(30%+)；MLH1(+) MSH2(+)；MSH6(+)；PMS2(+)；Syn(+)；CgA(弱+)；CD56(-)；CEA(+)；CD20(+)；CDX-2(+)；EMA(+)；SATB2(+)；CK7(-)；Villin(+)；

肝臟病灶穿刺組織病理診斷：穿刺組織內(nèi)見腺癌伴壞死，結(jié)合病史及免疫標(biāo)記結(jié)果符合腸癌轉(zhuǎn)移所致，轉(zhuǎn)移成分為神經(jīng)內(nèi)分泌癌；

A片免疫組化：CgA(弱+) Syn(+) CD56(-) Ki67(70%+) Hepatocyte(-) CK20(-) Villin(+) CDX-2(+) Cadherin17(+)。

B片免疫組化：CgA(弱+) Syn(+) CD56(-) Ki67(70%+)。

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Neuroendocrine neoplasia,NEN)是指起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和肽能神經(jīng)元的腫瘤，可發(fā)生于全身任何組織和器官中，其中以胃腸胰神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NEN)最常見[1]。根據(jù)WHO(2019)最新的消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類及命名規(guī)范，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)以腫瘤細(xì)胞的核分裂像及Ki-67指數(shù)為分類標(biāo)準(zhǔn)，可分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)，低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)以及混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(MiNEN)[2]。MiNEN是由神經(jīng)內(nèi)分泌和非神經(jīng)內(nèi)分泌成分組成的混合上皮性腫瘤，并且兩種成分中每種成分至少各占30%。MiNEN根據(jù)組織學(xué)形態(tài)可分為三種類型：混合性癌、碰撞性癌和雙性癌[3]。其中混合性癌是指兩種成分混雜在一起，二者沒有明顯的分界線；碰撞性癌是指兩種成分相鄰但是界限清楚；而雙性癌則是指腫瘤細(xì)胞同時(shí)具有上述兩種成分。

關(guān)于胃腸道MiNEN的組織起源的研究主要分為以下四種學(xué)說：①多能干細(xì)胞起源學(xué)說：Thompson等利用原位雜交技術(shù)在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌細(xì)胞與其他腸道細(xì)胞譜系具有相同的克隆起源，認(rèn)為胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞與胃腸道其他上皮細(xì)胞均來源于內(nèi)胚層多能干細(xì)胞，腫瘤在發(fā)生、發(fā)展過程中，來源于內(nèi)胚層多能干細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和上皮細(xì)胞，可能受機(jī)體微環(huán)境及基因穩(wěn)定性的影響而產(chǎn)生雙向分化，與腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)[4]。②雙原發(fā)學(xué)說：Furlan等對(duì)1例直腸碰撞瘤進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌和非神經(jīng)內(nèi)分泌兩種成分檢測(cè)到完全不同的等位基因型，認(rèn)為碰撞瘤是由兩個(gè)相互獨(dú)立的腫瘤克隆產(chǎn)生的。該學(xué)說主要針對(duì)碰撞瘤，認(rèn)為它們可能來源于兩個(gè)同時(shí)發(fā)生的癌變事件[5]。③腺癌起源學(xué)說：Vanacker等對(duì)1例結(jié)直腸MiNEN兩種成分進(jìn)行二代測(cè)序，結(jié)果顯示SMARCA4基因突變只在神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分中發(fā)生(R849W)，而缺失/重復(fù)突變形式在腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌中無明顯差異，從而認(rèn)為SMARCA4基因錯(cuò)義突變是導(dǎo)致腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)化的原因。該學(xué)說認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌成分來源于腺癌，腺癌表型在染色體及基因突變過程中，逐漸轉(zhuǎn)化為神經(jīng)內(nèi)分泌表型[6]。④神經(jīng)內(nèi)分泌癌學(xué)說：Ishii等報(bào)道1例直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移的病例，發(fā)現(xiàn)直腸原發(fā)性腫瘤和肝轉(zhuǎn)移病灶CK19呈陰性，而肝臟轉(zhuǎn)移灶中伴有膽管細(xì)胞癌生長(zhǎng)方式的腫瘤CK19呈彌漫陽性。因此，認(rèn)為伴有膽管細(xì)胞癌生長(zhǎng)方式的腫瘤含有腺癌成分，鄰近膽管上皮細(xì)胞的癌變可能由神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤引起，腺癌的成分可能來源于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[7]。以上學(xué)說雖然能夠從不同角度解釋一些免疫學(xué)、病理學(xué)和分子生物學(xué)特征，但大都缺乏直接的證據(jù)，仍然需要進(jìn)一步深入的探究。

胃腸道MiNEN的臨床癥狀及相關(guān)輔助檢查不具有特征性表現(xiàn)，臨床診斷漏診率、誤診率較高。術(shù)前內(nèi)鏡活檢由于取材數(shù)量、深度及位置受限，很難取到包含兩種成分的組織，導(dǎo)致內(nèi)鏡取得組織的病理結(jié)果與手術(shù)后大體標(biāo)本的病理結(jié)果的一致率較低，誤診率比較高，誤診為腺癌的占大多數(shù)。李志彬等報(bào)道了35例胃MiNEN患者，手術(shù)前通過胃鏡鉗取組織獲得的病理結(jié)果，誤診為胃低分化腺癌的比率高達(dá)91.4%[8]。由于在胃腸道MiNEN中，神經(jīng)內(nèi)分泌成分和非神經(jīng)內(nèi)分泌成分混雜存在，沒有明確的分界線，因此最終需要通過術(shù)后病理標(biāo)本的多方位、深層次的取材，并且結(jié)合特異性的免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行確診?！吨袊?guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)》中規(guī)定的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物突觸素(Syn)和嗜鉻粒素(CgA)為必須檢測(cè)的指標(biāo)。上皮性腫瘤標(biāo)志物CEA、CDX2等有助于確認(rèn)MiNEN中的腺癌成分。本病例中乙狀結(jié)腸病灶術(shù)后病理免疫組化指標(biāo)中腺癌標(biāo)志物CEA、CDX-2陽性，乙狀結(jié)腸術(shù)后病理及肝臟轉(zhuǎn)移病灶穿刺病理免疫組化指標(biāo)中神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物Syn及CgA均為陽性，并且兩種成分各占30%以上，所以本病例明確了乙狀結(jié)腸MiNEN合并肝轉(zhuǎn)移的臨床診斷。

MiNEN的治療主要還是以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔助聯(lián)合化學(xué)治療，但整體療效欠佳，個(gè)體差異性較大[9]。由于結(jié)直腸MiNEN中含有腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩種組織病理成分，并且結(jié)直腸腫瘤及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均具有各自標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，所以結(jié)直腸MiNEN的術(shù)后化療方案的選擇多參照上述腫瘤的化療標(biāo)準(zhǔn)。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)直腸MiNEN的化療方案以結(jié)直腸癌的FOLFOX和FOLFIRI方案較常見[10-11]。潘軍等[12]報(bào)道了一例升結(jié)腸混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌肝轉(zhuǎn)移長(zhǎng)期生存的患者，患者升結(jié)腸原發(fā)病灶及肝臟轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)切除后，手術(shù)后先后選用FOLFOX和FOLFIRI兩種化療方案，患者獲得了長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月左右的無瘤狀態(tài)的生存期。進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，關(guān)于MiNEN基因突變及靶向治療的研究逐漸受到人們的關(guān)注，MiNEN最常見的基因突變位點(diǎn)主要有p53、KRAS、BRAF及APC等，針對(duì)這些基因突變靶點(diǎn)的靶向治療藥物也逐漸的被開發(fā)出來，比如針對(duì)p53突變靶點(diǎn)的APR-246，針對(duì)KRAS突變靶點(diǎn)的抑制劑如阿法替尼、奧西替尼等，隨著對(duì)基因研究的深入探索，確定分子突變亞型選擇合適的靶向治療將成為治療MINEN的關(guān)鍵[13]。