基于中醫(yī)“精”“氣”“神”理論探討利鈉肽系統(tǒng)在心力衰竭中的作用機(jī)制

田文得，張 賀，鞠建慶，徐 浩

心力衰竭是由多種原因?qū)е碌挠尚呐K結(jié)構(gòu)和(或)功能異常改變、心室收縮和(或)舒張功能障礙引起的一組復(fù)雜臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏、液體潴留等，是高血壓、冠心病、心肌病等多種疾病的晚期階段。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約6 430萬例心力衰竭病人；《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020》指出，我國心力衰竭病人約890萬例，因心力衰竭發(fā)病率和死亡率較高，病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，因而成為引起廣泛關(guān)注的健康問題[1-2]。

2017年，治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭的新型藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉在我國上市，該藥是首個(gè)上市的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor inhibitor，ARNI)，與傳統(tǒng)藥物相比，ARNI通過抑制腦啡肽酶(neprilysin，NEP)活性，抑制利鈉肽(natriuretic peptide system，NPs)分解，從而增強(qiáng)NPs，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)，抑制血管平滑肌增生，改善心臟重構(gòu)等。有研究顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低心力衰竭病人風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)改善病人心力衰竭癥狀和體力受限等[3]。

NPs主要是由心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、B型利尿鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)和C型利尿鈉肽(C-type natriuretic peptide，CNP)等組成，由心臟、脈管系統(tǒng)、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到壓力性牽張或其他刺激時(shí)產(chǎn)生，通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌方式與顆粒狀鳥苷酸環(huán)化酶(guanylyl-cyclase，GC)受體結(jié)合，激活第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)及效應(yīng)分子蛋白激酶G，發(fā)揮保護(hù)心臟，改善心力衰竭的作用，包括利尿、舒張血管、減緩心肌重構(gòu)等[4]。陳可冀院士提出：“在深入了解心力衰竭的病因、發(fā)病機(jī)制及病理基礎(chǔ)上，從中西醫(yī)理論入手進(jìn)行分析探討，尋求互補(bǔ)或結(jié)合點(diǎn)，從而指導(dǎo)用藥，才能取得更好的療效”[5]?，F(xiàn)基于“精”“氣”“神”理論，探討NPs與心力衰竭的關(guān)系，為NPs注入中醫(yī)理念，對心力衰竭的中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)行深度理論解析。

1 似精，心之泌也

精是關(guān)于生命本原的基本認(rèn)識，《素問·金匱真言論》記載：“夫精者，身之本也。”人體之精，指藏于臟腑之中或流動于臟腑之間的液態(tài)精華物質(zhì)，由先天之精和后天之精構(gòu)成。臟腑之精是指藏于各臟腑的液態(tài)精華物質(zhì)，可滋養(yǎng)、濡潤本臟及其所屬的形體官竅，推動并維持臟腑的正常生理功能[6]。著眼于心，心所藏之精，化陰化陽，化氣化血，使得陰平陽秘，氣足血充，心神安寧，不受邪擾?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，心臟由心房、心室組成，特殊心肌細(xì)胞發(fā)出沖動，從而引起心房肌、心室肌興奮，使心臟有節(jié)律地收縮、舒張，維持正常的生理功能。主要由心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞分泌的NPs也在維持心臟功能過程中發(fā)揮著重要的作用。

NPs似精，原因有三。其一，NPs為心臟等器官分泌的激素[4]，為液態(tài)物質(zhì)，而精是人體內(nèi)一切有形液體的總稱[7]，故其似精。其二，NPs主要由心肌細(xì)胞分泌，是調(diào)節(jié)自身和其他細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)，通過與GC結(jié)合，激活第二信使cGMP及效應(yīng)分子蛋白激酶G，發(fā)揮排鈉利尿、舒張血管、抑制SNS及RAAS等作用，從而改善心力衰竭，預(yù)防心臟重構(gòu)。馬迎民等[8]研究顯示，“臟腑之精”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)組織器官中的細(xì)胞間信號分子密切相關(guān)。NPs作為細(xì)胞間信號分子，通過與相應(yīng)受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生命活動，因此NPs具有“臟腑之精”的本質(zhì)屬性。其三，在人類基因中，NPs系統(tǒng)的3個(gè)成員均有專屬的編碼基因，具有遺傳變異性[4]，可見其稟受于父母，與生俱來，與先天之精不謀而合。

2 似氣，心之本也

“氣者，人之根本也?！睔馐菢?gòu)成和維持人體生命活動的基礎(chǔ)，是體內(nèi)活性較強(qiáng)，運(yùn)動不息的極細(xì)微物質(zhì)，以升、降、出、入的運(yùn)動形式，流行全身，推動人體的各項(xiàng)生理活動。《素問·六微旨大論》記載：“出入廢則神機(jī)化滅，升降息則氣立孤危，故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏，是以升降出入，無器不有”。《類經(jīng)·攝生類》云：“人之有生，全賴此氣?！笨梢姡瑲庠谌梭w中至關(guān)重要，發(fā)揮著推動、溫煦、防御、固攝及中介等作用[9]。

張錫純在《大氣詮》記載：“元?dú)庹撸A受先天，為胚胎之根基；大氣肇始于先天，而培養(yǎng)于后天，為身體之楨干?！笨梢姡佑谛刂兄髿馀c根源于腎中之元?dú)鈱θ梭w至關(guān)重要，二者在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。心力衰竭的病機(jī)演變規(guī)律，初起為心，日久及腎，心氣根植于腎氣，心之氣陽虧虛日久，窮必及腎，后期而成陽氣虛竭、元?dú)馓撁撝C[10]。因此，心力衰竭初期責(zé)之于宗氣，后期責(zé)之于元?dú)狻?/p>

張錫純認(rèn)為大氣即為宗氣[11]?！端貑枴て饺藲庀笳摗酚涊d：“胃之大絡(luò)，名曰虛里，出于左乳下，其動應(yīng)衣，脈宗氣也?！薄鹅`樞·邪客篇》云：“宗氣積于胸中，出于喉嚨，以貫心脈而行呼吸焉?！毙闹疄椴。豢珊鲆曌跉庵⑺?。心力衰竭病人常因心之氣陽不足出現(xiàn)乏力、畏寒、舌質(zhì)紫暗、脈澀等癥狀；因肺主氣、宣發(fā)肅降功能失職而出現(xiàn)喘咳、胸悶、不能平臥、液體潴留等。心力衰竭常由外感誘發(fā)恰與肺衛(wèi)不固相通[12]。宗氣貫心脈以行氣血，走息道以司呼吸，是推動心肺功能的原動力，可撐持全身，振作精神，心思腦力[13]。NPs保護(hù)心臟，舒張血管，改善心力衰竭癥狀，猶如宗氣之功。

元?dú)?，《難經(jīng)》稱為“原氣”，根源于腎，是人體中最根本、最重要的氣。根據(jù)性質(zhì)不同分為推動、溫煦、興奮之元陽及寧靜、涼潤、抑制之元陰。氣行則血行，津液行；氣滯則血滯，津液滯。NPs利尿，可將體內(nèi)代謝廢物和多余的液體排出；NPs抗炎、降脂[14]、舒張血管，調(diào)節(jié)血液有形成分，使血液運(yùn)行通暢，如元陽推動之功，促進(jìn)機(jī)體津液及血液的運(yùn)行及輸布。Knowles等[15]研究顯示，A型利鈉肽受體(natriuretic peptide receptor-A，NPR-A)缺陷的小鼠心臟肥大程度高于NPR-A正常的其他遺傳模型。Barbee等[16-17]研究顯示，缺乏ANP的小鼠心臟較大，基因過度表達(dá)ANP的小鼠心臟較小。Tamura等[18-19]研究顯示，BNP缺失的小鼠心室纖維化程度增加，CNP可減輕心肌梗死引起的心臟重構(gòu)?？梢姡琋Ps通過特定通路，產(chǎn)生心臟生長抑制信號[20]，從而減緩心臟重構(gòu)，使心臟發(fā)揮正常的生理功能。因此，NPs的負(fù)向調(diào)控作用與元陰抑制之效類似。

當(dāng)容量及壓力超負(fù)荷時(shí)，ANP和BNP由心室及心房牽拉產(chǎn)生[4]，并釋放到血液中，發(fā)揮利尿、排鈉、誘導(dǎo)血管舒張的作用，從而降低心臟前后負(fù)荷，達(dá)到保護(hù)心臟的目的，該作用類似氣具有防御之能。NPs作為信號分子，不僅在體內(nèi)作為載體感應(yīng)傳導(dǎo)信息，同時(shí)也是診斷心力衰竭的生物標(biāo)記物，正如氣一般，發(fā)揮中介作用，是生命信息的載體。

3 似神，心之使也

人體之神有廣義和狹義之分，廣義之神指人體生命活動的主宰及其外在總體表現(xiàn)的統(tǒng)稱，狹義之神指意識、思維、情志等精神活動[9]。神對人體生命活動具有重要的調(diào)節(jié)作用，《素問·移精變氣論》記載：“得神者昌，失神者亡。”心與神的關(guān)系密不可分，《素問·靈蘭秘典論》記載：“心者，君主之官也，神明出焉”；《素問·六節(jié)臟象論》云：“心者，生之本，神之變也”；《靈樞·邪客》曰：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也，其臟堅(jiān)固，邪弗能客也?？椭畡t心傷，心傷則神去，神去則死矣”。由此可知，神藏于心，從生理看，心為神之主；從病理看，心得神則生，失神則死[21]。NPs受心臟功能的影響，也為心神之佐使。

“血-脈-心-神”一體觀是常用的心力衰竭辨證及治療理念，其中，“神”作為統(tǒng)領(lǐng)，可作用于血、脈、心的病變階段[22]。NPs似神，通過“神經(jīng)-內(nèi)分泌”調(diào)控心力衰竭的各個(gè)階段。SNS與NPs可調(diào)節(jié)心血管，二者相互作用。有研究顯示，心臟交感神經(jīng)刺激可促進(jìn)ANP和BNP釋放，ANP與BNP同時(shí)可抑制交感神經(jīng)興奮，從而保護(hù)心臟，改善心力衰竭癥狀[23]。伴隨心力衰竭的焦慮、抑郁狀態(tài)是治療的難點(diǎn)，隨著兼顧心臟與心理治療模式雙心醫(yī)學(xué)的提出，心理治療成為心力衰竭治療中的重要部分。

NPs似神，主宰焦慮、抑郁情緒。一項(xiàng)納入36項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，21.5%的心力衰竭病人有明顯的抑郁癥狀，30.0%在問卷中提示抑郁癥狀較治療前有加重趨勢，19.0%符合抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)，13.0%符合焦慮的診斷標(biāo)準(zhǔn)[24]。焦慮、抑郁可能增加心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性觀察研究顯示，診斷為抑郁障礙的病人，即使控制了其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，7年內(nèi)心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了18%[25]?？梢?，心力衰竭與焦慮、抑郁狀態(tài)關(guān)系密切。

有研究顯示，ANP及其受體異常是焦慮發(fā)生的重要原因[26]。促皮質(zhì)素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)可誘發(fā)焦慮、抑郁等不良情緒，是下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenocortical，HPA)軸的重要調(diào)節(jié)肽[27]。HPA軸功能亢進(jìn)導(dǎo)致焦慮、抑郁發(fā)生。有研究顯示，ANP通過阻斷促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和催乳素釋放，導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌延遲，同時(shí)減少血管升壓素釋放，進(jìn)而抑制CRH釋放，且對HPA軸有抑制作用，從而改善病人焦慮、抑郁狀態(tài)[28]。CNP與ANP作用相反，有研究顯示，在健康志愿者體內(nèi)施行CRH刺激期間，CNP通過增加CRH誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇和催乳素釋放，從而增強(qiáng)HPA軸的功能，發(fā)揮與ANP相反的作用[29]?！鹅`樞·本神》云：“心藏脈，脈舍神”，心通過血脈及神明調(diào)控臟腑機(jī)能及精神活動。NPs是由心所泌，為心所使，行于脈內(nèi)，功用似神，在心力衰竭伴抑郁、焦慮狀態(tài)中發(fā)揮著重要的作用。NPs與“神”相關(guān)理論的提出為疏肝解郁、養(yǎng)心安神等形神共治法在心力衰竭診治中的運(yùn)用提供了理論依據(jù)。

4 基于“精”“氣”“神”理論對NPs治療心力衰竭的思考

中醫(yī)藥對心力衰竭的研究歷史悠久，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“心脹”“心痹”等類似心力衰竭的病名，并提出“思慮而心虛”“陽明不足”“病久而不去”“復(fù)感外邪”等病機(jī)[30]；張仲景《金匱要略》中提出“心水”病名，沿用至今，《水氣病脈證并治》記載：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫[31]?！碧谱诤ＵJ(rèn)為心力衰竭應(yīng)責(zé)之于瘀血，認(rèn)為“血積既久，其水乃成”[32]；郭維琴教授認(rèn)為，氣虛血瘀、陽虛水泛是心力衰竭主要病機(jī)[33]；陳可冀院士將病機(jī)概括為“虛”“瘀”“水”3個(gè)方面，心氣心陽虧虛，日久運(yùn)血無力，瘀血內(nèi)停，累及肺、脾、腎三臟，水液運(yùn)化失常，水飲泛濫[34]。

NPs似精、似氣、似神，心力衰竭病人NPs受體下調(diào)，腎臟對NPs反應(yīng)減弱，從而導(dǎo)致精氣神功能受損，精氣轉(zhuǎn)化失職，神明失主。腎主納氣，藏精，肺主氣，散精，《靈樞·決氣》云：“腎為髓之下源，而肺為髓之上源也?！狈文I陽氣充足可使精氣周流暢達(dá)全身，二者與精氣化生關(guān)系密切[35]。一項(xiàng)關(guān)于證型與BNP相關(guān)性的研究顯示，腎精虧損證病人BNP水平及再住院率高于氣陰兩虛、陽氣虧虛等證型[30，36-37]。多項(xiàng)臨床研究顯示，提升宗氣法可有效改善心力衰竭病人BNP水平及臨床癥狀[38-40]。焦慮與失眠是加重心力衰竭的重要因素，張伯禮院士提出治療心力衰竭應(yīng)重視調(diào)節(jié)病人神志，治心不忘調(diào)神[41]。目前治療心力衰竭多以益氣活血利水為大法，兼以溫陽或養(yǎng)陰，治則治法局限。以ARNI在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心力衰竭治療中的進(jìn)展為契機(jī)，結(jié)合“精”“氣”“神”與NPs的理論探討，在慢性心力衰竭、重癥心力衰竭治療中探討補(bǔ)腎益精、益氣升陷、養(yǎng)心安神等治法，深入研究代表方藥、臨床表現(xiàn)、作用機(jī)制、適用人群，對進(jìn)一步提高心力衰竭中醫(yī)治療效果具有重要的意義。

5 小 結(jié)

在傳統(tǒng)臨床發(fā)展過程中，中醫(yī)理論的每一次發(fā)展和創(chuàng)新，均帶來治療方法的改變和相應(yīng)疾病防治療效的進(jìn)步。NPs在心力衰竭的診治中至關(guān)重要，發(fā)揮著擴(kuò)張血管、拮抗RAAS、抗心肌肥厚、抗心肌纖維化的作用，同時(shí)主宰焦慮、抑郁情緒。將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論結(jié)合，基于“精”“氣”“神”理論將NPs在心力衰竭疾病中的作用進(jìn)行闡述，可見其在人體中充當(dāng)著似精、似氣、似神的重要角色，同時(shí)提示治療中不可忽視對腎精、宗氣、心神的調(diào)治，值得進(jìn)一步深入研究。