急性胰腺炎液體復(fù)蘇的臨床研究進(jìn)展

尼亞孜艾力·薩伊提 綜述，張敏，李倩 審校

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

急性胰腺炎(AP)是多因素引發(fā)的胰腺的炎癥性病變，以組織學(xué)上腺泡細(xì)胞及周圍細(xì)胞的水腫，受損以及胰腺消化酶的過早激活為主的急診科常見的急癥之一，以局部炎癥性病變?yōu)橹鳎∽儑?yán)重時以炎癥“級聯(lián)效應(yīng)”蔓延到全身引起器官功能的減退[1-2]。研究顯示盡管多數(shù)病人以輕度胰腺炎為主，但20%的病人會出現(xiàn)胰腺的壞死性病變，并且死亡率比輕度胰腺炎患者的死亡率高，分別為45.63%和2.22%[3]。目前診斷為“急性胰腺炎”入院患者暫無特效的治療方案，主要是以針對性的保守治療為主。入院患者通過適當(dāng)?shù)妮斠簩嵤┮后w復(fù)蘇(FL)，以恢復(fù)胰腺實質(zhì)內(nèi)的毛細(xì)血管網(wǎng)循環(huán)是處理急性胰腺炎(AP)的基礎(chǔ)。本文旨在討論急性胰腺炎(AP)的誘發(fā)因素，潛在的發(fā)病機(jī)制以及急性胰腺炎(AP)的補液時期，所輸液體類型和補液途經(jīng)等具體問題。

1 急性胰腺炎的發(fā)病過程

與創(chuàng)傷或出血引起的低血容量體征相比，急性胰腺炎(AP)的低血容量是特殊的炎癥反應(yīng)引起的。膽道系統(tǒng)阻塞、飲酒、ERCP、外傷、高脂血癥、藥品以及自身免疫性疾病以單獨或協(xié)同的方式刺激腺泡細(xì)胞，使其分泌IL-1β和IL-6等炎癥因子誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞侵入胰腺實質(zhì)內(nèi)分化為IL-17，并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集到炎癥區(qū)域使腺泡及周圍細(xì)胞損傷[4]。損傷的腺泡細(xì)胞激活補體和激肽系統(tǒng)，并促進(jìn)酶原，細(xì)胞因子及血管活性物質(zhì)的釋放，使其參與胰腺及全身的炎癥反應(yīng)，炎癥因子促進(jìn)管腔內(nèi)的電解質(zhì)及小分子蛋白質(zhì)滲出到組織間隙，造成血管腔內(nèi)容量不足，血液濃縮，彈力蛋白酶水解血管壁彈性蛋白，使微循環(huán)栓塞，導(dǎo)致胰腺及終末器官灌注不足，嚴(yán)重時出現(xiàn)多臟器的功能障礙[5]。因此，適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇(FL)糾正液體流失，維持足夠的血管內(nèi)容量，改善微循環(huán)灌注和組織氧合，恢復(fù)胰腺及腸道的微循環(huán)灌注，有助于逆轉(zhuǎn)腸道及胰腺因缺血而導(dǎo)致的細(xì)菌易位和胰腺繼發(fā)性感染，因而液體復(fù)蘇是急性胰腺炎治療的基礎(chǔ)。

2 急性胰腺炎的液體復(fù)蘇

有效的補液治療不僅能糾正低血容量，還能穩(wěn)定微循環(huán)滲出，減輕炎癥反應(yīng)，恢復(fù)腸粘膜屏障。因此，在所有的指南中都強調(diào)補液治療重要性。擬診斷為“急性胰腺炎”入院的患者早期生命體征，臨床表現(xiàn)處于平穩(wěn)狀態(tài)，但隨后的幾個小時內(nèi)病情迅速惡化，若錯過了最佳的補液時間將會加重患者的病情[6]。補液時要定期監(jiān)測和評估患者對補液療法的敏感性。建議至少每6小時檢測患者的呼吸頻率、氧飽和度、生命體征及尿量，以避免過度水腫而引起的器官衰竭。

2.1 液體復(fù)蘇的時機(jī)及適應(yīng)癥

急性胰腺炎(AP)的患者入院后4 h內(nèi)開始補液并持續(xù)12～24 h，補液時首選乳酸林格液并且每8～12 h的時間間隔評估患者的生命體征，尿量，尿素氮和紅細(xì)胞比容[7]。液體療法適用于發(fā)病后的72 h內(nèi)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的血容量不足并符合以下3個或以上的指標(biāo)：心率(HR)120≥次/分鐘、平均動脈壓(MAP)≥85 mmHg或≤60 mmHg、血乳酸濃度(BLC)≥2 mmol/L、尿排出量(UO)≤0.5 mL/(kg·h)、紅細(xì)胞比容(HCT)≥44%[8]。液體復(fù)蘇時要動態(tài)檢測動脈血氣分析和血乳酸值，若補液后的6～12 h內(nèi)以上異常指標(biāo)未改善，即患者對靜脈補液無反應(yīng)，結(jié)合病人的臨床表現(xiàn)和敏感性，給予必要的治療措施。

2.2 液體復(fù)蘇的選擇

我國急性胰腺炎診治指南中指出乳酸鈉林格液，生理鹽水等晶體液均用于急性胰腺炎的液體復(fù)蘇[9]。液體復(fù)蘇晶體液的選擇中，對應(yīng)用乳酸鈉林格液或生理鹽水不做傾向性的推薦。在一項隨機(jī)雙盲對照試驗中，Ali等[10]人比較了乳酸鈉林格液，生理鹽水對急性胰腺炎患者早期補液治療時的效果；相比于生理鹽水，使用乳酸鈉林格液時患者平均住院時間縮短，局部并發(fā)癥以及轉(zhuǎn)入到ICU的概率顯著降低。長期或高容量(>3 mL)灌注生理鹽水時血氯離子濃度升高，其收縮入球小動脈，使腎實質(zhì)灌注不足，導(dǎo)致腎小球濾過率下降[11]。因此，乳酸鈉林格液比生理鹽水更有優(yōu)勢。然而，急性胰腺炎伴肝腎功能減退的患者，乳酸鈉林格液中的乳酸根離子未能堿化而蓄積在體內(nèi)。乳酸根增多常伴[H+]升高并存，使多余的[H+]堆積在體內(nèi)，如原有酸中毒則使之加重，或引起一定程度的酸中毒，因此，急性胰腺炎伴肝腎功能不全的患者不建議輸乳酸鈉林格液。復(fù)方電解質(zhì)注射液(Ⅱ)為復(fù)方制劑，電解質(zhì)濃度接近于血漿電解質(zhì)濃度，在用于細(xì)胞外液丟失替代治療時不會引起電解質(zhì)失衡，水腫或腦內(nèi)壓升高，其不含有乳酸根，不會引起患者體內(nèi)乳酸蓄積，用于治療伴隨或預(yù)期出現(xiàn)酸中毒的等滲性脫水[12]。比較晶體液對急診室，重癥監(jiān)護(hù)室患者液體復(fù)蘇效果時，相比于鹽水，乳酸鈉林格液以及醋酸鈉林格液，輸注復(fù)方電解質(zhì)注射液后血清氯離子，乳酸濃度顯著降低，而堿剩余顯著升高[13]。另一項收住急診室的343例急性胰腺炎患者的臨床試驗中，相比于生理鹽水治療的患者，輸注復(fù)方電解質(zhì)注射液時患者48 h內(nèi)出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)的概率更低，住院時間縮短，30 d內(nèi)再入院率以及死亡率明顯下降的趨勢[14]?？紤]到每100 mL晶體液的成本效益時，復(fù)方電解質(zhì)注射液的平均獲取成本為生理鹽水的3～4倍，其他平衡液的1～2倍[15]。然而，使用復(fù)方電解質(zhì)注射液時，補充鎂的使用減少，一定程度減輕患者的經(jīng)濟(jì)壓力。復(fù)方電解質(zhì)注射液為等滲液，不會增加急性胰腺炎伴休克和肝腎功能不全患者的機(jī)體負(fù)擔(dān)，在急性胰腺炎液體復(fù)蘇及體征維持中起到重要作用，在臨床容量治療方面具有獨特優(yōu)勢。相比于羥乙基淀粉，右旋糖酐和明膠與危重癥患者的稀釋性凝血功能障礙，急性腎功能衰竭以及腎替代治療率相關(guān)，臨床上極其少用[16-17]。因此，胰腺炎液體管理中，膠體液多以羥乙基淀粉為研究對象與晶體液進(jìn)行對比。在一項納入1073病例的隨機(jī)對照試驗中，相比于乳酸林格液，輸注羥乙基淀粉時急性胰腺炎患者的住院時間，器官衰竭，腎替代治療以及死亡概率明顯升高[18]。此外，羥乙基淀粉與血小板和凝血級聯(lián)反應(yīng)相互作用，使Ⅷ因子和vWF含量減少，但其確切的機(jī)制尚未完全闡明。羥乙基淀粉增加多器官功能衰竭以及腎替代治療概率，且無明顯改善患者生存率，因此，我國2019年急性胰腺炎診治指南中不推薦使用羥乙基淀粉[19]。白蛋白是維持血漿膠體滲透壓的主要因素，具有抗炎癥和抗氧化作用，與血管內(nèi)皮及糖萼層結(jié)合防止其脫落和損傷，有助于維持血管通透性屏障，恢復(fù)微循環(huán)紊亂和炎癥性滲出。在比較復(fù)蘇液體對健康受試者有效性和安全性的臨床研究中，鹽水和醋酸鈉林格液損傷血管內(nèi)皮糖萼層，增加肺超聲B線及氣道阻力導(dǎo)致肺水腫，而白蛋白降低心臟后負(fù)荷增加心輸出量，對健康受試者既有效又安全[20]。在Cyr等[21]人的隨機(jī)對照試驗表明，相比于生理鹽水，灌注白蛋白時患者微循環(huán)灌注顯著改善，提前逆轉(zhuǎn)低血壓，高乳酸血癥，提高患者的生存率。然而，白蛋白、新鮮血漿獲取成本高，血源缺乏，并未在所有急性胰腺炎患者中得到廣泛應(yīng)用，而主要用于急性胰腺炎患者補液過程中的輔助治療。急性胰腺炎患者出現(xiàn)以下情況之一時酌情考慮灌注白蛋白及血漿制品：伴嚴(yán)重脫水或休克的患者；按規(guī)定速率和容量輸注晶體液時平均動脈壓仍在65 mmHg上下波動；靜推升壓藥后血流動力無明顯改善；伴嚴(yán)重毛細(xì)血管滲漏綜合征[22]。

2.3 液體復(fù)蘇的途徑

急性胰腺炎伴嚴(yán)重血容量不足時皮膚松弛，血管彈性差，嚴(yán)重時出現(xiàn)靜脈塌陷，無法建立有效的靜脈通路而延誤搶救時機(jī)。經(jīng)結(jié)腸補液是主動吸收液體的過程，減少了靜脈穿刺相關(guān)性組織損傷，感染及血管栓塞的風(fēng)險，更適合機(jī)體的生理功能，用于腸道功能尚存的急性胰腺炎患者補液治療。在急性胰腺炎小鼠的對照實驗中，相比于經(jīng)靜脈補液，經(jīng)結(jié)腸補液時明顯抑制了炎癥因子TNF-α,IL-6和LPS的水平，進(jìn)而減輕胰腺，結(jié)腸及肺組織的損傷，均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[23]。在一項納入512例急性胰腺炎患者的臨床試驗中，相比于經(jīng)靜脈補液，經(jīng)結(jié)腸補液時能吸取更多的液體，提前取得液體復(fù)蘇目標(biāo)，并且機(jī)械通氣，高鈉血癥的發(fā)生概率顯著降低[24]。毛思強等[25]人指出急性胰腺炎伴極度血容量不足患者到達(dá)搶救室時，即可插入肛管(插入深度≥40 cm)，經(jīng)輸液泵向肛管內(nèi)輸注晶體液[輸注速率為5～10 mL/(kg·h)]進(jìn)行補液治療，膠體液經(jīng)靜脈灌注。此外，骨髓腔輸液是利用骨髓腔內(nèi)豐富的血管網(wǎng)，將液體和藥物經(jīng)骨髓腔輸入血液循環(huán)中，即使血容量不足發(fā)生靜脈塌陷的患者，骨內(nèi)靜脈通道仍保持開放，能與全身血液循環(huán)相通[26]。與常規(guī)的靜脈輸液相比，經(jīng)骨髓腔灌注時靜脈通路建立時間更短，一次穿刺成功率高、輸液速度快、留管時間長、易掌握、在臨床搶救效率和治療滿意度均高[27]。因患者靜脈塌陷且腸道功能障礙，無法實現(xiàn)有效的補液治療時，有條件的應(yīng)該實施骨髓腔內(nèi)通路。建議穿刺脛骨近端，輸液時根據(jù)患者癥狀采取輸液泵或加壓輸液袋快速擴(kuò)容血容量，快速補液時密切監(jiān)測穿刺部位是否壓力過高而滲出[27]620-624。

2.4 液體復(fù)蘇的補液速度

液體復(fù)蘇(FL)的速度遵循“個體化，精準(zhǔn)化，限制性”原則，必須根據(jù)患者的年齡，身體質(zhì)量，先前存在的心腎功能狀況靈活的調(diào)整。急性胰腺炎(AP)伴休克或脫水的患者，入院后初始的30～45 min內(nèi)以20 mL/kg的液體量輸液，隨后的24 h內(nèi)以5～10 mL/(kg·h)的量輸液，晶體液/膠體液=3∶1，對無脫水患者予以適當(dāng)?shù)囊后w[28]。平均動脈壓持續(xù)<60 mmHg時，在30 min內(nèi)快速輸液的同時使用升壓藥將其恢復(fù)至60 mmHg以上，隨后輸注速率控制在5～10 mL/(kg·h)之內(nèi)[8]687。補液時每6 h評估患者對液體復(fù)蘇的需求，若血尿素氮呈下降趨勢或降低則補液速度可減半[29]。急性胰腺炎伴心腎功能不全的患者補液治療時尚無統(tǒng)一的臨床指南。在一項臨床研究中，伴心腎功能不全的患者，無論6 h內(nèi)補液量大于或小于30 mL/kg，患者機(jī)械通氣率、住院時間、呼吸機(jī)使用天數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)[30]。另一項研究中，每3小時內(nèi)補液量未達(dá)30 mL/kg時，患者的ICU住院時間，遲發(fā)性低血壓以及住院死亡率的風(fēng)險顯著升高，并建議每3小時補液量控制在35～45 mL/kg之內(nèi)時，能取得較好的治療效果[31]。針對心腎功能不全的危重癥患者，液體管理時需要維持足夠的心輸出量以預(yù)防腎灌注不足，并避免液體超載引起的不良反應(yīng)，以維持體內(nèi)液體分布的平衡狀態(tài)。然而，臨床上往往難以實現(xiàn)這種平衡的，特別是急性胰腺炎伴炎癥性病變的患者。因此，急性胰腺炎伴心腎功能不全的患者液體管理措施有待進(jìn)一步研究。

2.5 液體復(fù)蘇的目標(biāo)

在液體復(fù)蘇擴(kuò)容的同時，應(yīng)避免過度液體復(fù)蘇引起的組織細(xì)胞水腫及其影響器官功能。通過漂浮導(dǎo)管、脈搏輪廓心輸出量測定氧債是判斷補液治療是否成功的可靠依據(jù)，然而，該技術(shù)在臨床上極其少用。需要簡便易行的臨床指標(biāo)來評估液體復(fù)蘇的終點?；仡櫸覈毙砸认傺自\治指南，滿足以下指標(biāo)提示復(fù)蘇成功：尿量>0.5～1 mL/(kg·h)、平均動脈壓>65 mmHg、中心靜脈壓8～12 mmHg、中心靜脈血氧飽和度≥70%，心率<120次/分鐘、血尿素氮<7.14 mmol/L(若血尿素氮>7.14 mmol/L、在24 h內(nèi)下降至少1.79 mmol/L)、紅細(xì)胞比積在35%～44%之內(nèi)[9，19]730-739，2706-2711。液體復(fù)蘇達(dá)標(biāo)后，應(yīng)控制補液速度和補液量，必要時應(yīng)用小劑量利尿劑或腎替代治療排泄掉補液階段輸注的過量液體，以避免肺水腫和腹腔內(nèi)壓力升高。

3 結(jié)語和展望

從動物實驗?zāi)Ｐ秃团R床隨機(jī)對照試驗中獲得的研究結(jié)果仍然在很大程度上支持入院后的24 h內(nèi)進(jìn)行積極的液體療法，以維持胰腺的微循環(huán)，避免進(jìn)展為壞死性胰腺炎和多器官衰竭?；颊呷朐汉? h內(nèi)給予補液治療，補液首選晶體液，必要時聯(lián)合應(yīng)用白蛋白及血漿制品，避免使用羥乙基淀粉，尤其是腎功能及凝血功能障礙患者。經(jīng)腸道輸液和經(jīng)骨髓腔輸液是特殊情況下建立的補液措施，機(jī)體的不良反應(yīng)少，提前達(dá)到復(fù)蘇目標(biāo)，是安全的靜脈補液替代途經(jīng)，但其臨床應(yīng)用在國內(nèi)尚未普及，僅局限在部分地區(qū)，所使用裝置相對簡陋，醫(yī)護(hù)人員仍有持懷疑態(tài)度，應(yīng)該被廣泛的推薦和采用。補液速度根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和指標(biāo)靈活的調(diào)整，必要時予以利尿劑，縮血管類藥，避免微循環(huán)灌注相關(guān)性器官衰竭。急性胰腺炎液體復(fù)蘇達(dá)標(biāo)仍在爭論，作者認(rèn)為平均動脈壓和尿量在臨床監(jiān)測簡便易行，故應(yīng)作為評估患者補液是否充分的首選指標(biāo)。