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    免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致肝臟不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

    2022-11-25 14:11:58李釗穎劉成海
    臨床肝膽病雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:肝炎單抗毒性

    王 宇, 李釗穎, 李 爽, 劉成海

    1 上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 消化科, 上海 201999; 2 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 成都 610000;3 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 a.肝病二科, b.肝病研究所, 上海 201203;

    腫瘤的發(fā)生與抑癌基因突變及免疫監(jiān)視失能相關(guān)[1]。基因突變重新編輯后的癌細(xì)胞抗原性較弱,而且在腫瘤微環(huán)境局部存在復(fù)雜的免疫抑制或免疫逃逸,這些均是造成難以有效激發(fā)免疫反應(yīng)的原因。腫瘤的免疫療法通過(guò)再次激活免疫抑制,恢復(fù)免疫系統(tǒng)的免疫監(jiān)視功能從而達(dá)到抗腫瘤作用,但會(huì)破壞機(jī)體免疫耐受平衡,從而出現(xiàn)免疫相關(guān)的不良反應(yīng)(immune-related adverse events, irAE),其中免疫介導(dǎo)的肝炎(immune-mediated hepatitis,IMH)是重要事件之一。本文從腫瘤免疫療法作用機(jī)制及類型,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)肝損傷的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素、損傷機(jī)制、病理模式、治療措施方面進(jìn)行論述。

    1 ICI抗腫瘤作用機(jī)制及類型

    免疫檢查點(diǎn)是指位于效應(yīng)T淋巴細(xì)胞上的一些激活性和抑制性受體調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān),激活可以使得T淋巴細(xì)胞處于效應(yīng)狀態(tài),抑制可以使得T淋巴細(xì)胞處于沉默狀態(tài)。T淋巴細(xì)胞要完全激活,需要多個(gè)步驟,包括抗原特異性細(xì)胞的克隆選擇、淋巴組織中的激活和增殖,然后在靶組織中執(zhí)行它們的效應(yīng)功能,這些步驟中的每一個(gè)都受免疫檢查點(diǎn)蛋白的調(diào)節(jié)[2]。腫瘤突變負(fù)荷產(chǎn)生腫瘤新生抗原,腫瘤上調(diào)程序性死亡受體(programmed death-1 receptor,PD-1)等免疫檢查點(diǎn)的表達(dá),從而發(fā)生免疫逃逸[3]。目前臨床上應(yīng)用的ICI有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)和PD-1及其配體(programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)的單克隆抗體。

    ICI通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞沉默抗體,激活T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答從而發(fā)揮抗腫瘤作用。CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑抗癌作用機(jī)制一方面增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷效應(yīng)的T淋巴細(xì)胞活性;另一方面抑制調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞活性,使輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞重新識(shí)別腫瘤新生抗原。PD-1廣泛存在于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和Th上,PD-1的PD-L1和PD-L2兩種配體,除了存在于巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的表面,其在腫瘤細(xì)胞表面也有分布,腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1和PD-L2配體會(huì)抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞,并上調(diào)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的活性從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。PD-1與PD-L1的抗腫瘤機(jī)制在于重啟淋巴細(xì)胞增殖以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生,激活對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫再識(shí)別及殺傷[4]。

    2 ICI的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素

    目前依據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)對(duì)肝臟免疫相關(guān)不良事件的嚴(yán)重程度分為4級(jí):1級(jí)(ALT 或 AST>1×ULN~3×ULN),2級(jí)(ALT或AST>3×ULN~<5×ULN),3級(jí)(ALT或AST>5×ULN~<20×ULN)和4級(jí)(ALT或AST>20×ULN)[5]。ICI肝損傷主要在首次治療后2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn),2%~5%的病例出現(xiàn)AST或ALT升高,而肝損傷中1%~4%的病例中檢出了3~4級(jí)的轉(zhuǎn)氨酶升高[6]。

    CTLA-4抑制劑引起肝炎發(fā)生率小于10%,PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生率約5%,聯(lián)合使用2種免疫藥物(CTLA-4和PD-1/PD-L1)的患者更容易發(fā)生肝毒性[7]。使用抗PD-1、PD-L1抗體治療后,任何級(jí)別的IMH發(fā)生率為7.4%~14%,聯(lián)合治療為12.2%~37.8%[8]。具體涉及單藥品種而言,接受常規(guī)劑量伊匹單抗、納武單抗和派姆單抗單藥治療的患者肝炎發(fā)生率為5%~10%(其中3級(jí)反應(yīng)1%~2%)。伊匹單抗 3 mg/kg和納武單抗 1 mg/kg聯(lián)合治療的患者肝炎發(fā)生率為25%~30%(其中3級(jí)反應(yīng)15%)[9]。

    在接受ICI治療的患者中,4%的患者觀察到≥3級(jí)irAE肝炎,其中女性和ICI治療史與≥3級(jí)irAE肝炎的發(fā)生率顯著相關(guān)[10]。日本一項(xiàng)研究[11]發(fā)現(xiàn),使用ipilimumab和初始ICI給藥后24 h內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱是免疫相關(guān)肝損傷的預(yù)測(cè)因素。IMH風(fēng)險(xiǎn)可能是劑量依賴型[12],且聯(lián)用ICI可增加IMH風(fēng)險(xiǎn),當(dāng)抗CTLA-4和抗PD-1藥聯(lián)用,肝損傷總體發(fā)生率28.8%,3~4級(jí)不良反應(yīng)可達(dá)17%[13]。腫瘤本身也會(huì)影響其發(fā)病率,惡性黑色素瘤患者往往更容易發(fā)生IMH[14]。此外既往的自身免疫病史以及肝臟疾病如非酒精性脂肪性肝病亦是IMH的風(fēng)險(xiǎn)因素[15-16],而且人白細(xì)胞抗原也在ICI的療效和肝損傷易感性中發(fā)揮重要作用[17]。

    3 ICI導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制

    在發(fā)生irAE的患者中一般抗腫瘤效果較好,這或表明誘導(dǎo)抗腫瘤免疫與自身免疫不良反應(yīng)之間存在共同機(jī)制[18]。ICI導(dǎo)致irAE的機(jī)制為活化的T淋巴細(xì)胞攻擊正常肝組織、自身抗體的產(chǎn)生、CTLA-4脫靶效應(yīng)導(dǎo)致的抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用以及免疫細(xì)胞釋放炎性因子介導(dǎo)組織免疫損傷[19]。

    有證據(jù)[9]表明,PD-L1/PD-1通路以及CTLA-4對(duì)肝臟環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)很重要,通過(guò)調(diào)節(jié)CD8+T淋巴細(xì)胞活化和凋亡有助于維持耐受性。其中,CTLA-4基因多態(tài)性與肝臟自身免疫疾病之間存在關(guān)聯(lián),例如原發(fā)性膽汁性膽管炎和AIH。在正常的生理?xiàng)l件下,免疫檢查點(diǎn)通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的CTLA-4 途徑的活化或通過(guò)在炎癥部位誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞衰竭PD-L1/PD-1途徑來(lái)預(yù)防自身免疫事件的發(fā)生。ICI通過(guò)靶向阻斷腫瘤免疫逃避發(fā)揮作用,但會(huì)破壞機(jī)體免疫耐受平衡,從而引起IMH,ICI所致IMH是間接藥物性肝損傷,為免疫反應(yīng)增強(qiáng)所致。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在免疫治療相關(guān)肝炎的發(fā)病機(jī)制中起核心作用[20],其機(jī)制為細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的破壞,并從正常組織中釋放腫瘤抗原、新抗原和自身抗原。這被稱為表位傳播并導(dǎo)致免疫耐受性降低。這種效應(yīng)與Th1和Th17 T淋巴細(xì)胞的激活一起導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,包括IFNγ和IL-17[21]。因此,細(xì)胞毒性的CD8+T淋巴細(xì)胞的錯(cuò)位攻擊以及炎癥因子的釋放可能是造成肝損傷的機(jī)制。

    4 ICI導(dǎo)致肝損傷的臨床表現(xiàn)及組織學(xué)特征

    RUCAM量表與結(jié)構(gòu)性專家診斷程序?qū)τ贗CI的診斷是支持性診斷而非排除性診斷,因此IMH的診斷更多需要排除其他造成肝損傷的混雜因素。如果患者患有基礎(chǔ)病毒性肝炎或AIH,則IMH的診斷則具有很大復(fù)雜性。HBV DNA陽(yáng)性的患者應(yīng)在ICI治療之前進(jìn)行抗病毒治療。肝功能Child-Pugh A級(jí)或者B級(jí)(≤7分)、HBV DNA小于500 IU/ml并且ECOG PS評(píng)分在0~1分的晚期肝惡性腫瘤患者可以一線選擇阿替麗珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行治療[34],并且治療期間很少出現(xiàn)HBV DNA再激活但I(xiàn)CI對(duì)于晚期肝癌的療效仍有待提升[22]。對(duì)于未經(jīng)治療的HCV和其他原因?qū)е赂蚊干?,?yīng)進(jìn)行肝活檢進(jìn)行區(qū)分[23]。

    累及肝臟的irAE臨床表現(xiàn)相當(dāng)異質(zhì),類似于自身免疫性藥物性肝損傷。肝臟irAE患者與AIH或移植物抗宿主病 (GVHD) 患者在臨床病理特征方面:血清轉(zhuǎn)氨酶水平無(wú)顯著差異,但AIH患者的血清IgG和抗核抗體水平高于GVHD 或肝臟irAE患者。肝臟 irAE患者表現(xiàn)為肝小葉的炎癥,而AIH 患者表現(xiàn)出門(mén)靜脈和小葉炎癥。免疫組化分析顯示,在肝臟irAE和GVHD患者的小葉區(qū)域中,CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)占主導(dǎo)地位,并且表達(dá)叉頭框蛋白P3(FOXP3)的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞積累有缺陷。相比之下,AIH患者的門(mén)靜脈周圍病變的特征在于CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、CD20 B淋巴細(xì)胞和FOXP3調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)[24],浸潤(rùn)細(xì)胞主要由CD8+T淋巴細(xì)胞組成,并且與肝細(xì)胞壞死呈正相關(guān)[25]。臨床上,偶爾會(huì)出現(xiàn)右上腹部的疼痛和發(fā)熱,而影像學(xué)檢查無(wú)特征性意義[26]。

    由于發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,irAE相關(guān)的肝組織學(xué)表現(xiàn)是異質(zhì)性的,包括小葉性肝炎、脂肪變性和脂肪性肝炎以及膽管損傷[27]。但組織學(xué)除了在診斷和評(píng)估肝損傷的嚴(yán)重程度外,也可區(qū)分抗PD-1/PD-L1單克隆抗體和抗CTLA-4單克隆抗體的毒性[28]。抗PD-1抗體引起的肝實(shí)質(zhì)損傷主要表現(xiàn)為伴有輕度小葉浸潤(rùn)的小葉性肝炎[28-29],但在使用抗PD-1抗體治療期間膽管損傷可能導(dǎo)致由淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性膽管炎引起的膽管消失綜合征[30]。派姆單抗和阿替麗珠單抗不僅表現(xiàn)出小葉性肝炎,還表現(xiàn)出硬化性膽管炎、淋巴細(xì)胞管損傷和肉芽腫性肝炎,其原因或是PD-1與PD-L1相互作用受阻導(dǎo)致CD8+T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞紊亂亢進(jìn)造成[31]。在較嚴(yán)重IMH的病例中,較多CD8+的T淋巴細(xì)胞聚集在匯管區(qū)及肝竇內(nèi),且有部分肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)PD-L1[32]。顯著的肝竇內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和中心靜脈損傷伴血管內(nèi)皮炎癥可能有助于診斷伊匹單抗造成的肝組織學(xué)損傷[33]。CTLA-4抗體肝損傷病理特征顯示活動(dòng)性全小葉肝炎,伴有肝小葉大量淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集的組成的混合炎性浸潤(rùn)。巨噬細(xì)胞可形成松散的“微肉芽腫”,并見(jiàn)分散的嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,還可見(jiàn)融合性壞死灶、多灶性肝細(xì)胞凋亡和氣球樣變性[29]。

    5 ICI肝損傷的治療

    IMH是對(duì)肝組織過(guò)度免疫反應(yīng)或免疫耐受突破所致,停止ICI的腫瘤免疫療法是治療IMH的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。但除了停用肝損傷藥物外,由于闡述免疫發(fā)病機(jī)制的免疫基礎(chǔ)研究較少,導(dǎo)致治療選擇的困境及異質(zhì)性。有經(jīng)驗(yàn)表明,輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型藥物性肝損傷,炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑;炎癥較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸。有報(bào)道腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)[34]。目前絕大多數(shù)irAE推薦皮質(zhì)類固醇作為一線用藥選擇,對(duì)于二線治療依然推薦的是較為寬泛的靶向T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子和自身抗體的藥物,但由于缺乏依據(jù)免疫組織病理學(xué)進(jìn)行的分層治療選擇,而臨床應(yīng)用性不高[35]。

    皮質(zhì)類固醇通過(guò)降低T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的活化、增殖、促進(jìn)凋亡,來(lái)發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南根據(jù)《常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE) 4.03版》中AST、ALT或總膽紅素的分級(jí)對(duì)ICI相關(guān)肝臟毒性進(jìn)行分級(jí), G1指ALT/AST<3×ULN、TBil<1.5×ULN,通??衫^續(xù)使用ICI;G2(ALT/AST 3×ULN~5×ULN、TBil 1.5×ULN~3×ULN)需暫停ICI,予口服潑尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1,1個(gè)月內(nèi)逐漸減量;G3(ALT/AST 5×ULN~20×ULN、TBil 3×ULN~10×ULN)和G4(ALT/AST>20×ULN、TBil>10×ULN)需永久停藥,使用甲強(qiáng)龍1~2 mg·kg-1·d-1)靜注,若3 d后仍無(wú)改善則添加麥考酚酯0.5~1 g (2 次/d)或抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)等。但長(zhǎng)期、較高劑量地使用糖皮質(zhì)激素可能對(duì)治療產(chǎn)生負(fù)性影響且目前并沒(méi)有大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)證明免疫抑制劑的臨床獲益程度[36]。

    通常選擇單克隆抗體英夫利昔單抗作為對(duì)皮質(zhì)類固醇耐藥不良事件的補(bǔ)救治療,但不推薦英夫利昔單抗治療肝炎不良反應(yīng),因?yàn)橛⒎蚶魡慰褂兄赂渭?xì)胞毒性及肝衰竭的潛在風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。麥考酚酯通過(guò)耗竭T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞中的鳥(niǎo)嘌呤核苷酸抑制細(xì)胞增殖,因此可以抑制免疫應(yīng)答和抗體產(chǎn)生。有研究[39]報(bào)道,麥考酚酯可作為皮質(zhì)類固醇耐藥的補(bǔ)救治療措施。亦可以使用能使淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷性細(xì)胞耗竭的ATG治療皮質(zhì)類固醇耐藥的肝臟不良反應(yīng)。研究[40]顯示ATG應(yīng)用于IMH時(shí),外周循環(huán)淋巴細(xì)胞CD4+T淋巴細(xì)胞被ATG嚴(yán)重消耗,而CD8+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞相對(duì)較少。

    6 展望

    ICI通過(guò)激活抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞,從而控制腫瘤生長(zhǎng)和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的作用。但激活I(lǐng)CI往往在靶向調(diào)控途徑的同時(shí)也會(huì)破壞外周免疫的穩(wěn)態(tài),從而造成一系列免疫相關(guān)性疾病。ICI造成的肝損傷是免疫新時(shí)代抗腫瘤療法中不可回避的問(wèn)題。因此,隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展, ICI 對(duì)大多數(shù)癌癥的使用越來(lái)越多[42],其免疫相關(guān)肝毒性的發(fā)生率將繼續(xù)上升。但I(xiàn)rAE的臨床表現(xiàn)及影響多樣且復(fù)雜,ICI應(yīng)用患者的管理往往需要在療效、毒性和特定治療之間取得平衡,并積極開(kāi)展多學(xué)科協(xié)作。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:王宇負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),資料分析,撰寫(xiě)論文;李釗穎參與收集數(shù)據(jù),修改論文;王宇負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路,劉成海、李爽指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。

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