阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死的研究進展

劉慶

鄭州市第一人民醫(yī)院 河南 鄭州 450000

腦血管病在全球疾病死亡病因中居第2位[1]，近年來在中國已居首位[2]。據(jù)統(tǒng)計，2018年，腦血管病人數(shù)已達157萬人，且患病人數(shù)呈上升趨勢[3]。腦梗死是腦血管病的最常見類型，約占全部腦血管病的70%，也是患者死亡和終身殘疾的主要原因。它的高發(fā)生率給個人生活質(zhì)量和社會經(jīng)濟都帶來了不利影響[4-5]。腦梗死，臨床上又稱缺血性腦卒中，以中老年患者多見。該病的病理主要以因腦部血供障礙，腦組織缺氧、缺血所致的缺血性壞死或軟化為主要特征[6]。迄今為止對于腦梗死的分型方法有很多，主要以臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、病因等作為分型依據(jù)，而以病因為分型依據(jù)的TOAST分型使用最為廣泛[7]。目前臨床上對于治療急性腦梗死（Acute ischemic stroke，AIS）的方法，除一般治療外，有抗血小板聚集治療、溶栓治療、抗凝治療等，其中最有效的是靜脈溶栓和血管內(nèi)治療[8]，但靜脈溶栓受限于時間窗窄、適應證有限，所以積極尋求其他有效治療方法成為臨床關(guān)注的重點[9]。對于超窗的AIS患者而言，抗血小板治療雖已成共識，但因傳統(tǒng)抗凝藥物可增加出血風險而使AIS患者是否應立即啟用抗凝方案備受爭議。研究報道，肝素等傳統(tǒng)的抗凝劑可能使患者顱內(nèi)外出血的風險增加，且因其反應變化而需要頻繁監(jiān)測凝血指標使其應用受限[10]。近年來，阿加曲班開始在國內(nèi)外被運用于急性缺血性腦卒中的早期抗凝治療[11]。阿加曲班是直接凝血酶抑制劑中最小的抗凝劑分子，這種合成藥物的主要特性[12]是由其抗凝血酶作用的快速起效、抗凝作用的快速可逆性、對凝塊結(jié)合的凝血酶可有效抑制以及不形成抗體等決定的，這些特性使阿加曲班成為可預測的抗凝劑。目前國內(nèi)外臨床上相繼開展了許多新型抗凝藥物阿加曲班與阿司匹林聯(lián)合用藥治療AIS的相關(guān)研究。然而有關(guān)二者的聯(lián)系研究雖多，但缺乏較新的系統(tǒng)評價進行匯總、歸納?；谝陨舷嚓P(guān)試驗，本文從阿加曲班的藥理作用、二藥聯(lián)用的有效性及安全性等研究進展進行綜述，以期為AIS患者的早期治療提供有針對性的參考。

1 藥理作用

急性期腦梗死會致微血管閉塞和血流減少，而凝血酶是用于動脈血栓形成和微循環(huán)障礙的關(guān)鍵因素[13]。以往急診常規(guī)用肝素、低分子量肝素或類肝素進行抗凝治療[14]。然而，立即抗凝治療因不可預測的抗凝作用增加了出血并發(fā)癥的風險，故早期抗凝治療一直備受爭議[15]。阿加曲班是一種選擇性直接凝血酶抑制劑，已先后在中國、日本被批準為用于非腔隙亞型AIS患者48h內(nèi)出現(xiàn)缺血癥狀的治療選擇[16-17]。阿加曲班是一種合成的小分子化合物[18]，與間接凝血酶抑制劑（如肝素）不同，其不需要輔助因子抗凝血酶Ⅲ，而是通過可逆地與凝血酶的活性位點結(jié)合并抑制其下游作用[19-20]。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，阿加曲班有可預測的抗凝作用，不增強肝素誘導的血小板減少癥[21]。研究報道，阿加曲班可拮抗局部高凝狀態(tài)，降低繼發(fā)微血栓形成，減少側(cè)支循環(huán)閉塞，保護缺血半暗帶，改善局部血流[22]。此外，還有報道表明阿加曲班還能對內(nèi)皮因子系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用，改善血管內(nèi)皮功能，并減輕由炎癥反應造成的血管內(nèi)皮細胞損傷，保護腦血管，促進腦部微循環(huán)，進而為腦組織修復提供有利條件，改善神經(jīng)功能缺損[23]。阿司匹林是迄今為止臨床應用最為廣泛的抗血小板聚集藥物，主要是通過對患者體內(nèi)的血小板環(huán)氧化酶進行抑制，從而阻斷血栓素A2的合成，達到抗血小板聚集的目的，進而實現(xiàn)預防血栓形成及血栓擴大的作用[24-25]，其用于心腦血管缺血性事件的一級和二級預防效果確切[26]。

2 二者聯(lián)用可有效改善神經(jīng)功能缺損

344例AIS患者[27]在入院后48h內(nèi)被隨機分為治療組和對照組，每組172例。對照組接受阿司匹林抗血小板聚集治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上接受阿加曲班注射液治療。7d后通過對所選患者治療前后的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進行分析，比較2組神經(jīng)系統(tǒng)變化、日常生活活動能力。經(jīng)過為期7d的治療后，結(jié)果顯示，治療組和對照組的NIHSS評分分別為（7.05±1.97）分和（8.30±1.79）分，治療組和對照組的總有效率分別為90.70%（156/172例）和74.41%（128/172例），2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示治療組NIHSS及mRS評分較對照組較治療前下降更明顯，且治療組總有效率高于對照組。表明二藥聯(lián)用時患者神經(jīng)功能缺損評分改善和神經(jīng)功能改善有效率可能優(yōu)于單用阿司匹林。在一項回顧性觀察性研究中，CHEN等[28]使用該院的前瞻性卒中數(shù)據(jù)庫，納入1325例在卒中發(fā)病48h內(nèi)診斷為急性非心源性卒中的患者，并將患者隨機分為阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療組和單用阿司匹林的對照組。通過比較2組病例和不同卒中亞型的早期神經(jīng)功能惡化、NIHSS評分、mRS評分結(jié)果，運用有序邏輯回歸分析評估了阿加曲班使用90d時與mRS評分之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，阿加曲班組治療7d后NIHSS評分改善幅度較對照組更大，治療90d時mRS評分0～2的百分比較對照組更高，表明二藥聯(lián)用更有益于改善神經(jīng)功能缺損癥狀及恢復日常生活能力、提高生活質(zhì)量。韓國一項回顧性研究[29]選擇80例AIS患者，并根據(jù)病情程度分為輕度卒中患者、中度卒中患者和重度卒中患者。所有患者在使用抗血小板藥物阿司匹林的基礎(chǔ)上應用阿加曲班靜脈注射7d并在入院2周內(nèi)出院后，于門診隨訪。該研究記錄了所有患者在入院時、出院時和3個月后的NIHSS評分。本研究中，研究者將良好結(jié)果定義為以入院初始基線為標準，NIHSS評分下降≥4分。結(jié)果顯示，出院時44例輕度卒中患者中80%取得良好的結(jié)果，86%的中度卒中患者和50%的重度卒中患者也獲得良好的結(jié)果；3個月后隨訪時，大部分患者NIHSS評分較入院時顯著降低，獲得良好的預后。以上分析結(jié)果表明，二者聯(lián)用對改善急性期腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損是有效的。

3 二者聯(lián)用有效性高，療效確切

二者聯(lián)用在防治多種分型的急性腦卒中方面均有滿意療效。

3.1 大動脈粥樣硬化型

302例大動脈粥樣硬化型腦卒中患者[30]，住院期間被隨機分配為2組，即使用阿加曲班聯(lián)合應用阿司匹林組和單用阿司匹林組，療程7d。2組患者入院時初始NIHSS評分相似，但治療結(jié)束后，與對照組相比，加用阿加曲班組在24h和7d的再閉塞發(fā)生率顯著降低（2.5%vs6.0%，P=0.018；4.2%vs8.2%，P=0.020），提示阿加曲班聯(lián)合阿司匹林在此型患者的治療中可能療效更好，表明兩者聯(lián)用有效性高，療效確切。近年來，日本開展了一項關(guān)于阿加曲班對大動脈粥樣硬化性AIS患者療效觀察的研究[31]，發(fā)現(xiàn)使用阿加曲班利于改善患者日常生活能力，促進神經(jīng)功能恢復，與上述文獻結(jié)論一致。

3.2 心源性栓塞型

日本一項回顧性分析研究[32]選取3113例心臟栓塞性缺血性腦卒中患者，評估阿加曲班治療心源性卒中的療效。通過多變量回歸分析發(fā)現(xiàn)，基于相同的常規(guī)抗血小板治療時，相較于對照組，使用阿加曲班的治療組可顯著促進腦血流恢復，提示阿加曲班可能對心源性卒中有效。左心室輔助裝置可提高心臟衰竭患者的存活率，但有數(shù)據(jù)[33]顯示，在接受設(shè)備支持的第1年，多達70%的患者出現(xiàn)了血栓形成的嚴重并發(fā)癥。以往心臟血栓形成使用肝素進行靜脈內(nèi)治療，然而，據(jù)報道[34]接受該藥治療的患者病死率為50%。因此，迫切需要為心臟血栓形成的患者提供抗凝管理的新策略。德國的一項研究[35]分析了26例接受阿加曲班治療的心臟血栓形成患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，13例（50%）患者在阿加曲班治療后顯示血栓消退；26例患者中8例（30.8%）出院90d后未發(fā)生血栓事件，提示阿加曲班對治療心臟血栓形成的患者有一定療效。

3.3 小動脈堵塞型

78例診斷為穿支動脈病變型的AIS患者[36]，常規(guī)組給予阿司匹林聯(lián)合其他藥物治療，研究組予以阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療，發(fā)現(xiàn)2組治療后的NIHSS評分均較治療前明顯降低，但研究組所需時間更短且下降幅度更大。常規(guī)組在治療14d后評分及癥狀才明顯改善，而研究組僅用7d。不僅如此，該研究還發(fā)現(xiàn)研究組3個月后mRS評分0～1分所占比例明顯增高，總體有效率優(yōu)于常規(guī)組，提示阿司匹林聯(lián)合阿加曲班對穿支動脈堵塞型卒中患者改善病情較為有效。此外，有研究[37]報道阿加曲班在治療短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者中也可取得一定療效，341例TIA患者在發(fā)病后48h內(nèi)接受抗血小板阿司匹林聯(lián)合阿加曲班治療，并記錄所有患者治療前后的NIHSS評分及mRS評分。結(jié)果表明，大部分患者在治療后評分較入院時均有不同程度的下降，提示阿司匹林聯(lián)合阿加曲班可促進TIA患者腦血流恢復，改善側(cè)支循環(huán)，對治療TIA患者可能有較好療效。

4 二者聯(lián)用安全性高

研究[38]報道，傳統(tǒng)抗凝藥物肝素會誘導血小板減少癥（HIT）的發(fā)生，這種藥物不良反應可使患者發(fā)生血栓栓塞的風險顯著增加。新型抗凝藥物阿加曲班可直接抑制血塊中的凝血酶，通過游離和結(jié)合的凝血酶相互作用，抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ和蛋白C的激活，進而抑制微血栓形成，改善腦部微循環(huán)，出血傾向較低、起效較快、安全性較好[39]。臨床指南表明，該藥對AIS患者較為安全，不會增加出血事件[40]。ZHOU等[41]根據(jù)治療藥物將急性缺血性腦卒中患者隨機分為35例阿加曲班聯(lián)合抗血小板組和467例雙抗組，主要觀察早期神經(jīng)系統(tǒng)惡化的比例，比較治療前后2組的所有結(jié)局。急性期治療結(jié)束后，在2組患者中均未發(fā)現(xiàn)有癥狀的顱內(nèi)外出血，結(jié)果表明，阿司匹林聯(lián)合阿加曲班可以安全地用于急性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者。北美一項關(guān)于AIS患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究[42]納入171例AIS患者，一組患者接受連續(xù)靜脈注射阿加曲班和服用阿司匹林抗血小板聚集治療，另一組患者服用安慰劑。該研究主要通過觀察2組患者30d內(nèi)有無出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)外出血，并監(jiān)測2組患者的活化部分凝血活酶時間（APTT）評估阿加曲班抗凝的安全性。研究發(fā)現(xiàn)，治療后阿加曲班組未發(fā)現(xiàn)任何出血事件，APTT較治療前延長并維持于正常范圍。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)阿加曲班的應用并未對血小板計數(shù)產(chǎn)生影響，且由于阿加曲班經(jīng)肝臟代謝，所以腎功能不全的病人也可正常使用。該研究中治療組也未發(fā)現(xiàn)患者在輸注阿加曲班后有惡心、頭痛不適。以上結(jié)果均支持阿加曲班在AIS患者的治療中可提供安全抗凝作用的結(jié)論。

5 聯(lián)合用藥值得關(guān)注的問題

5.1 兩藥聯(lián)用的療效或有爭議

阿司匹林與阿加曲班聯(lián)合應用有一定療效，但對于兩藥聯(lián)用目前也存在相關(guān)爭議性的報道，如CHEN等[43]選取1485例急性缺血性腦卒中患者，將患者分為阿司匹林組和阿加曲班組聯(lián)合阿司匹林組，所納入的患者根據(jù)病情被分為輕、中、重度卒中亞組。亞組分析表明，在輕度卒中亞組，阿司匹林組NIHSS評分下降程度較二藥聯(lián)用組更顯著，提示在輕型AIS患者中單用阿司匹林較兩藥聯(lián)用效果更好。因該結(jié)論與大部分既有結(jié)論不一致，有待進一步的前瞻性研究證實。

5.2 阿加曲班可能增加顱外出血風險

不可忽視的是，有研究[44-46]報道使用該藥時可能會使顱外出血的事件增加。德國的一項回顧性研究納入43例術(shù)后出血患者接受阿加曲班抗凝治療，發(fā)現(xiàn)14%（6/43）的患者在治療后發(fā)生了不同程度的出血事件，提示阿加曲班可能會增加出血風險，應用時應注意監(jiān)測凝血指標。

5.3 試驗人群樣本量小、隨訪周期短、遠期療效有待進一步證實

上述大多數(shù)試驗對于AIS患者隨訪不到90d，這可能夸大或低估阿加曲班的影響，其對長期死亡和殘疾的療效尚需進一步研究。此外，目前國內(nèi)外大多數(shù)試驗具有樣本量小、人群靶向性不強的特點，需進一步進行大規(guī)模試驗證實兩藥聯(lián)用的療效。