復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽管結(jié)石病因機(jī)制及外科治療研究進(jìn)展

韋救

河池市第三人民醫(yī)院 廣西 河池 547000

肝內(nèi)膽管結(jié)石主要指發(fā)生于左右兩側(cè)肝管匯合處肝膽管一級(jí)分支以及肝門附近的結(jié)石，目前臨床將術(shù)后6個(gè)月再次發(fā)生相關(guān)癥狀并結(jié)合影像學(xué)證據(jù)確診的解釋均被稱之為復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽管結(jié)石[1]。該病在過(guò)國(guó)內(nèi)外均屬于常見(jiàn)病的一種，中國(guó)病發(fā)率可高達(dá)2-2.5%[2]。由于其病情較為復(fù)雜，時(shí)常伴有膽管狹窄或生理病理改變，結(jié)石呈廣發(fā)及多階段分布，治療難度較大，具有與肝內(nèi)膽管癌密切相關(guān)、與多次手術(shù)、致死率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)。近年來(lái)，隨著人們生活條件不斷上升與醫(yī)療水平不斷提高，肝內(nèi)膽管結(jié)石病發(fā)率正逐漸呈下降趨勢(shì)，但患病人數(shù)仍然較多，其復(fù)發(fā)性和難治性是臨床亟待解決的問(wèn)題之一[3]。

1 復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽管結(jié)石病因機(jī)制

尋找肝內(nèi)膽管結(jié)石復(fù)發(fā)機(jī)制以及病因?qū)︻A(yù)防該病復(fù)發(fā)和治療具有重要意義。目前雖未完全掌握肝內(nèi)膽管結(jié)石復(fù)發(fā)機(jī)制，但臨床認(rèn)為該病的復(fù)發(fā)與初次治療時(shí)機(jī)以及方式的選擇、代謝、飲食、環(huán)境、遺傳、膽汁淤滯、膽管炎存在密切相關(guān)[4]。各類因素在相互作用下能夠改變肝內(nèi)膽管膽汁流動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)石發(fā)生[5]。

1.1 寄生蟲(chóng)與細(xì)菌感染 造成肝內(nèi)膽管感染主要包括寄生蟲(chóng)與細(xì)菌等微生物，是導(dǎo)致肝內(nèi)膽管色素性結(jié)石復(fù)發(fā)與形成的主要因素[6]。臨促中絕大多數(shù)肝內(nèi)膽管結(jié)石患者膽汁均能夠培養(yǎng)出細(xì)菌。研究表明[7]，病情程度不同的肝內(nèi)膽管結(jié)石患者分泌出的膽汁微生物也會(huì)有所不同，但最常見(jiàn)的便是大腸桿菌，其次為糞腸球菌素－單胞菌屬－其他菌，合并微生物中以厭氧菌最為常見(jiàn)。其中括約肌松弛是其感染的主要方式之一，可通過(guò)門靜脈系統(tǒng)與淋巴系統(tǒng)進(jìn)行血行播散和傳播[8]。其中括約肌松弛已被廣泛認(rèn)可，括約肌單向閥門功能消失后，可導(dǎo)致細(xì)菌入侵，造成結(jié)石復(fù)發(fā)和反流性膽管炎。兒童時(shí)期患有華支睪吸蟲(chóng)、血吸蟲(chóng)以及蛔蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)病史，在成年后會(huì)進(jìn)一步增加疾病發(fā)生率。臨床通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)[9]，部分患者中含有寄生蟲(chóng)卵或蟲(chóng)體，寄生蟲(chóng)以及其排泄各類多肽物質(zhì)均能夠產(chǎn)生不同程度的過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)膽管上皮構(gòu)成破壞，引起炎癥。同時(shí)可參與結(jié)石內(nèi)核的形成，甚至部分蟲(chóng)卵或蟲(chóng)體直接導(dǎo)致細(xì)菌感染和膽道梗阻膽汁引流不暢，形成結(jié)石[10]。

1.2 遺傳與環(huán)境 肝內(nèi)膽管結(jié)石病因中主要包括環(huán)境學(xué)與基因?qū)W兩種。主要遺傳方式包括延遲顯性遺傳與染色體顯性遺傳，遺傳性膽結(jié)石患者一級(jí)親屬患病概率往往要高于普通人群。國(guó)外學(xué)者通過(guò)研究證實(shí)[11]，基因表達(dá)異常和基因突變可通過(guò)膽汁成分、膽汁酸代謝、膽固醇的變化從分子層面形成結(jié)石，類似基因改變主要包括磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白b4基因、法尼醇X受體基因等。另有研究表明[12]，肝內(nèi)膽管結(jié)石患者膽管內(nèi)黏蛋白水平的上升可通過(guò)Mi-93/TCF7激活非經(jīng)典Wnt途徑，在分子水平中對(duì)疾病復(fù)發(fā)構(gòu)成一定影響。此外部分先天性疾病導(dǎo)致膽管硬化、狹窄、擴(kuò)張等自身變化，主要包括：溶血性疾病、膽總管腫囊與肝膽管。外部因素主要包括飲食衛(wèi)生以及生活環(huán)境等[13]。

1.3 飲食與代謝 長(zhǎng)期攝入低脂、低蛋白飲食均能夠與膽道結(jié)石的影響存在密切相關(guān)。研究表明[14]，長(zhǎng)期高蛋白高脂肪飲食人群與長(zhǎng)期攝入低蛋白低脂肪飲食人群相比，后者病發(fā)率明顯升高，分析原因可能與低蛋白飲食和低飽和脂肪酸所誘發(fā)的膽道細(xì)菌感染、括約肌松弛、膽囊收縮功能退化以及長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良和低脂肪飲食有關(guān)；同時(shí)長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)不良可降低膽管內(nèi)葡萄糖醛酸內(nèi)酯酶活性，細(xì)菌β－葡萄糖醛酸苷酶在喪失抑制效果后，便可增強(qiáng)其活性程度，提高Ca2+與UCB結(jié)合水平，以此促進(jìn)膽紅素鈣結(jié)石地形成[15]。近年來(lái)，膽汁異常如膽固醇或膽色素代謝紊亂所導(dǎo)致的各種膽汁成分比例失調(diào)，也是引起疾病復(fù)發(fā)與形成的重要原因。

1.4 初次治療方式的選擇 肝內(nèi)膽管結(jié)石常因結(jié)石嵌頓狹窄、病程復(fù)雜且長(zhǎng)誘發(fā)的干擾互為因果，常出現(xiàn)膽管炎反復(fù)發(fā)作，急診手術(shù)往往由于術(shù)前未充分準(zhǔn)備無(wú)法對(duì)患者結(jié)石范圍以及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，而上述因素均是導(dǎo)致患者術(shù)后病情復(fù)發(fā)以及結(jié)石殘留的隱患[16]。未合理選擇手術(shù)治療時(shí)機(jī)，均能夠增加患者膽道感染的概率，最終引起疾病復(fù)發(fā)，增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。故此，為肝內(nèi)膽管結(jié)石患者采取治療措施的同時(shí)，不僅要取盡所有結(jié)石，還需切除病變膽管，預(yù)防增生性硬化，避免結(jié)石復(fù)發(fā)，達(dá)到清除病灶的效果[17]。

2 復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽管結(jié)石治療

2.1 肝部分切除術(shù) 肝內(nèi)膽管結(jié)石病發(fā)率是臨床亟待解決的問(wèn)題之一，當(dāng)病情進(jìn)展至晚期，便可導(dǎo)致繼發(fā)肝衰竭、門脈高壓癥、肝硬化。外科手術(shù)不僅能夠切除病灶組織，同時(shí)可預(yù)防和治療中晚期結(jié)石并發(fā)癥，故積極切除肝內(nèi)膽管結(jié)石患者病灶，在治療患者疾病的同時(shí)，可有效降低后續(xù)膽管癌的發(fā)生率。精準(zhǔn)肝切除術(shù)要求在術(shù)前－術(shù)中－術(shù)后做好相關(guān)評(píng)估工作，術(shù)后做好精準(zhǔn)處理，在進(jìn)行病灶切除時(shí)，能夠在最大程度上保留肝功能體積，有效減少術(shù)中出血量，減少全身性創(chuàng)傷與缺血性損傷，以此促進(jìn)患者康復(fù)。研究證實(shí)[18]，對(duì)患者實(shí)施精準(zhǔn)肝切除術(shù)治療能夠有效切除結(jié)石病灶，減輕術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及減輕手術(shù)創(chuàng)傷。

2.2 膽道探查取石術(shù) 單純膽道探查術(shù)在臨床中一般適用于肝外Ⅰ級(jí)膽管結(jié)石患者，而對(duì)于肝內(nèi)Ⅲ級(jí)以上患者難以取盡，若未能完全切除肝臟內(nèi)病灶結(jié)石，其術(shù)后便會(huì)出現(xiàn)結(jié)石復(fù)發(fā)率以及殘留量較高等問(wèn)題。目前，隨著臨床醫(yī)療技術(shù)不斷拓展，微創(chuàng)內(nèi)鏡技術(shù)獲得較高的提升，超細(xì)膽道鏡趨勢(shì)聯(lián)合氣壓彈道、液電、鈥激光等碎石技術(shù)后，可治療肝內(nèi)Ⅲ級(jí)以上的患者，適用于無(wú)法耐受或復(fù)發(fā)性結(jié)石的患者，在膽道探查術(shù)中采用聯(lián)合技術(shù)治療具有較好的應(yīng)用前景[19]。

2.3 膽腸吻合術(shù) 臨床對(duì)于單純性的肝內(nèi)膽管結(jié)石患者暫不推薦應(yīng)用膽腸吻合術(shù)治療，因該手術(shù)在治療過(guò)程中廢除括約肌閥門功能可造成腸液反流，而反流性膽管炎在感染膽道后可引起肝內(nèi)膽管結(jié)石復(fù)發(fā)。故此，臨床目前主要聯(lián)合肝部分切除術(shù)治療肝內(nèi)膽管結(jié)石并高位膽管占位與肝門部膽管狹窄性病變。膽腸吻合主要方式包括：括約肌切開(kāi)成形術(shù)、膽管－空腸Roux-Y吻合、膽管－十二指腸吻合。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[20]，對(duì)肝內(nèi)膽管結(jié)石伴肝門部膽管狹窄患者應(yīng)用膽腸吻合術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)率及結(jié)石殘留率較低，能夠在一定程度上改善復(fù)雜性肝門部膽管狹窄患者的臨床癥狀，使患者在治療過(guò)程中獲得最大利益。

2.4 肝移植術(shù) 目前觀內(nèi)外關(guān)于肝內(nèi)膽管結(jié)石患者實(shí)施肝移植手術(shù)治療后復(fù)發(fā)性相關(guān)研究較少，因該項(xiàng)治療技術(shù)存在肝源稀少、風(fēng)險(xiǎn)與操作要求極高等問(wèn)題，難以普及于臨床治療工作中。但對(duì)于部分晚期患者，如存在合并嚴(yán)重性并發(fā)癥，或多次手術(shù)治療時(shí)、嚴(yán)重肝萎縮肝衰竭患者而言，肝移植術(shù)使其唯一有效治療方式。

3 小結(jié)

肝內(nèi)膽管結(jié)石有效治療預(yù)防及復(fù)發(fā)機(jī)制一直是臨床值得探索的難題之一，其復(fù)發(fā)機(jī)制和病因目前認(rèn)為是與飲食代謝、遺傳環(huán)境、膽汁淤滯、慢性增生性膽管炎、寄生蟲(chóng)感染有關(guān)，但對(duì)于其病理生理過(guò)程暫未獲得完全解釋，相信在不久的將來(lái)，臨床學(xué)者通過(guò)不斷研究與探索，能夠做好避免疾病的復(fù)發(fā)與預(yù)防工作。