妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥相關(guān)研究進(jìn)展

朱璐琳（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院，浙江 金華 322000）

妊娠亞臨床甲狀腺機(jī)能低下，是指妊娠婦女體內(nèi)的 促甲狀腺激素（TSH）含量超過(guò)妊娠特定的參考值，而游離甲狀腺素（FT4）的含量則屬于妊娠特定的參照值。2018年頒布的《孕婦及新生兒甲亢診斷與治療指導(dǎo)》（第二版）中，提供了孕婦TSH和FT4的標(biāo)準(zhǔn)，以作為碘缺乏區(qū)的孕婦TSH上限值的參考值，而在孕期TSH上限切點(diǎn)值，在未孕的人群中，TSH的上限可以降低至22%，也就是4.0 mIU/L［1］?，F(xiàn)階段，中國(guó)實(shí)行二胎政策、三胎政策，與此同時(shí)，妊娠期的全方位檢查，也在不斷地普及，妊娠期疾病越來(lái)越得到人們的重視，相應(yīng)的研究領(lǐng)域也是近10余年的研究關(guān)注方向。妊娠期SCH對(duì)于妊娠結(jié)局、妊娠期并發(fā)癥是否有明確影響、治療后有無(wú)獲益等的研究存在種種爭(zhēng)議。本文通過(guò)查閱整理妊娠期SCH相關(guān)研究報(bào)道，對(duì)妊娠期SCH的最新進(jìn)展。報(bào)道如下。

1 流行病學(xué)

妊娠SCH多數(shù)情況下，主要表現(xiàn)是反應(yīng)較為遲鈍、肢體出現(xiàn)畏寒乏力現(xiàn)象、記憶力出現(xiàn)減退現(xiàn)象、皮膚較為粗糙等癥狀，不會(huì)出現(xiàn)與甲狀腺功能減退類似的癥狀，需要靠妊娠期甲狀腺功能篩查發(fā)現(xiàn)。不同的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠SCH的發(fā)生率存在很大的差別，這與所用的儀器、試劑和診斷的對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)不同有一定的關(guān)系。即使使用相同方法、試劑盒及儀器，不同實(shí)驗(yàn)室因監(jiān)測(cè)取樣的保存運(yùn)輸、調(diào)查對(duì)象的民族、年齡、地域、不同的飲食習(xí)慣、碘的攝取情況，得到的結(jié)論不盡相同，而在其他國(guó)家，在孕期SCH的發(fā)病率在1%～15%之間。2020美國(guó)婦科協(xié)會(huì)ACOG妊娠甲狀腺相關(guān)疾病的臨床應(yīng)用報(bào)告中提出［2］，SCH在妊娠期女性中的患病率在2%～5%。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)亞臨床甲狀腺疾病在妊娠期女性中的患病率也并未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，大多數(shù)在5%～8%［3］

2 甲狀腺自身抗體及其他檢測(cè)指標(biāo)與SCH

甲狀腺自身抗體為，由于自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了失調(diào)現(xiàn)象，所以產(chǎn)生了一種可以專門針對(duì)甲狀腺作用的免疫球蛋白，TgAb、TPOAb都會(huì)影響到甲狀腺濾泡相關(guān)功能的表達(dá)，這主要是是因?yàn)椋簷C(jī)體的免疫系統(tǒng)，出現(xiàn)了紊亂現(xiàn)象而引起的，與此同時(shí)，這與妊娠期的SCH是密切相關(guān)的。但其水平對(duì)妊娠SCH具體影響目前尚無(wú)定論。譚浩玲等［4］的研究顯示妊娠期SCH組TPOAb、TGAb水平，TSH與TPOAb、TGAb的含量，呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)，其陽(yáng)性率對(duì)于健康的產(chǎn)婦組也是顯著增高的，而FT4和TPOAb與TPOAb之間存在著顯著的負(fù)相關(guān)性。金艷［5］的研究還表明，TPOAb與妊娠早期SCH有一定的相關(guān)性，也就是說(shuō)，TPOAb在懷孕的初期就會(huì)增加其發(fā)生SCH的危險(xiǎn)。張玉煒［6］將孕婦按懷孕時(shí)間的長(zhǎng)短分成：早期組（孕≤12周）、中期組（13～27周）和晚期組（28～40周），與正常組進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)妊娠期SCH組的血紅蛋白（Hb）含量下降，TPOAb含量明顯增高，而Hb含量則明顯下降。妊娠早、中、晚期的血清Hb，與TPOAb之間，呈現(xiàn)一定的負(fù)相關(guān)，說(shuō)明在不同妊娠期間，女性血清Hb與TPOAb呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。上述研究均提示妊娠期SCH女性TPOAb水平高于健康妊娠女性。近年來(lái)許多研究也在致力于發(fā)現(xiàn)能夠?qū)θ焉锲赟CH診斷有提示性作用的其他因子。李晶晶等［7］研究對(duì)妊娠期SCH組與健康對(duì)照組進(jìn)行研究，結(jié)果：妊娠SCH組的甘油三酯（TG）和C反應(yīng)蛋白（CRP）含量均較正常組高；結(jié)果顯示TSH與TG呈顯著的正相關(guān)性，與磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰甘油（PG）等代謝物存在負(fù)相關(guān)性。通過(guò)KEGG的代謝途徑的研究，發(fā)現(xiàn)其在甘油脂的代謝中起重要作用，同時(shí)還參與致病性大腸桿菌感染等途徑。

進(jìn)一步相關(guān)研究顯示，鞘磷脂（SM）和磷脂酰膽堿（PC）與腫瘤壞死因子-α、C-反應(yīng)蛋白（CRP）和白細(xì)胞介素-6呈正相關(guān)，而PG、磷脂酰肌醇（PI）與其呈負(fù)相關(guān)。此外，PG與出生體重呈正相關(guān)。因此，患有SCH的孕婦的血脂狀況與健康孕婦相比有明顯不同。與不同脂質(zhì)代謝相關(guān)的脂質(zhì)分子，如SM、磷脂酰乙醇胺和PI在妊娠期SCH中起到的作用需要進(jìn)一步研究，從而評(píng)估它們是否可能成為降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的靶點(diǎn)。張莉等［8］研究關(guān)注了妊娠期糖尿?。℅DM）合并SCH人群，研究對(duì)于GDM合并SCH、GDM組、SCH組及健康人群組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，GDM+SCH組的總血脂、TG、LDL-C、葡萄糖水平明顯低于SCH組、GDM組和正常組。GDM患者在妊娠的中、后階段，除了HDL以外，其他項(xiàng)目與對(duì)照組有差異。SCH組在孕中期和孕晚期的指標(biāo)與對(duì)照組比較無(wú)明顯有意義差異，提示糖尿病與SCH同時(shí)存在會(huì)加重妊娠期女性的脂代謝紊亂情況。另一項(xiàng)研究［9］同樣聚焦GDM合并SCH妊娠期女性，回顧性分析GDM合并SCH組、單純GDM組及健康妊娠組，與健康對(duì)照組比較，GDM組、GDM合并SCH組白細(xì)胞介素-1(IL-1)、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的水平有所增加，25-羥基維生素的D水平，也表現(xiàn)地更加地低，且GDM合并SCH組IL-1、hs-CRP水平顯著高于GDM組。鄧文娟等［10］研究觀察了妊娠期SCH女性血脂、凝血功能與近年來(lái)新興靶點(diǎn)鳶尾素的水平。鳶尾素是一種與代謝紊亂有關(guān)的肌肉成分，這來(lái)自于骨頭肌肉。此項(xiàng)研究顯示，妊娠婦女的血液中有較高的蝴蝶蛋白含量，有異常的血液和血液中的膽固醇。但研究中患病組BMI高于健康組有差異。單純分析妊娠期SCH組，與低鳶尾素組，高鳶尾素含量組的孕婦TSH,TC,TG、LDL-C和FDM的含量較高，APTT含量低。血漿中的鳶尾素水平含量與血脂、凝血機(jī)能的變化有一定的關(guān)系，考慮血清鳶尾素有成為一種評(píng)價(jià)機(jī)體的代謝功能、輔助預(yù)測(cè)妊娠 結(jié)局的標(biāo)志物。王震文等［11］研究報(bào)道妊娠早期SCH組中全血鐵的含量低于正常對(duì)照組，SCH組中鋅和鐵的含量與血清促甲狀腺激素呈負(fù)相關(guān)。唐連風(fēng)等［12］研究顯示妊娠SCH孕婦的血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）較健康孕婦低，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2（lipocalin-2）、TSH前者高于后者。且妊娠SCH組中母嬰不良結(jié)局組血清IGF-1更低，TSH、lipocalin-2水平更高，提示相關(guān)因子可能有助于預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。述研究結(jié)果均提示部分因子可能與妊娠期SCH存在相關(guān)性，對(duì)妊娠期的健康狀況、結(jié)局有預(yù)測(cè)作用，但并無(wú)定論，需要進(jìn)一步研究。

3 妊娠期并發(fā)癥、結(jié)局及后續(xù)

妊娠SCH可導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎盤早脫、妊娠高血壓、死胎等妊娠反應(yīng)較差。但是，這并不是所有的事實(shí)都是如此。胡寒等［13］的結(jié)果表明：妊高征組胎兒宮內(nèi)膜早破，出生質(zhì)量低、胎兒生長(zhǎng)受限、妊娠高血壓、胎膜早破及低出生體質(zhì)者的數(shù)量，都是偏低的；同時(shí)，在出生后，胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育也會(huì)受限。鄧小艷等［14］的研究顯示，舒張壓、收縮壓、心率、孕次、年齡、孕周等指標(biāo)，與對(duì)照組相比，舒張壓等各項(xiàng)參數(shù)均未見(jiàn)顯著性變化，SCH組的流產(chǎn)發(fā)生率為38.9%，顯著地高于健康組中的2.9%，與正常對(duì)照組相比，妊娠SCH的胎膜早破、早期胎盤、早產(chǎn)發(fā)生率，均是明顯地高于對(duì)照組的；與此同時(shí)，巨大兒、產(chǎn)后出血等現(xiàn)象也是較為普遍的，甚至還有更多的嬰兒發(fā)生窒息的現(xiàn)象。陳麗君等［15］的調(diào)查結(jié)果表明，30歲及以上、初產(chǎn)婦、體重指數(shù)＜18.5 kg/m2，均為妊娠并發(fā)亞臨床甲減的高危因子。上述研究均佐證可妊娠期SCH會(huì)增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，但因樣本量不大，具體對(duì)那些不良妊娠結(jié)局有相關(guān)性尚不明確。

4 治療

在我國(guó)，對(duì)于妊娠、產(chǎn)后的甲狀腺疾病來(lái)說(shuō)，其診治相關(guān)的指南中（第二版）［1］，建議TSH＞妊娠期特異參考值的上限（或4.0 mIU/L)，建議采用的是LBR（LT4）。LT4能有效地提高妊娠期SCH的不良預(yù)后。楊燕等［16］的研究表明，TPOAb陰性妊娠合并妊娠合并早產(chǎn)的危險(xiǎn)性較高，LT4的介入能顯著減少早產(chǎn)的發(fā)生率。李洲成等［17］的研究顯示，LT4治療組的妊娠結(jié)局較未接受治療的妊高征患者顯著降低，與此同時(shí)，其與對(duì)照組相比較，無(wú)顯著性的差異；受試者中出現(xiàn)TPOAb陽(yáng)性的，治療組的妊娠不良預(yù)后率為13.33%，比隨訪組的47.37%低；TPOAb陰性的女性與隨訪組相比，不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率沒(méi)有顯著性意義。妊娠期SCH治療首選LT4。鄭勰等［18］研究提示左甲狀腺素強(qiáng)化治療能夠改善甲狀腺功能，對(duì)妊娠期SCH有明顯療效，調(diào)節(jié)血脂，降低同型半胱氨酸，促進(jìn)SOD和葉酸的分泌，能夠使得妊娠期的一些并發(fā)癥發(fā)生率得以下降，與此同時(shí)，也改善了妊娠其的并發(fā)癥現(xiàn)象。張霞等［19］的研究得出，LT4對(duì)SCH有明顯的抑制作用，能降低妊娠早期分娩的發(fā)生率。有反復(fù)流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、妊高征等并發(fā)癥，LT4治療能提高這些病人的生存率，但LT4對(duì)其它妊娠結(jié)果無(wú)顯著影響。多個(gè)試驗(yàn)［20-23］都表明，大劑量LT4對(duì)比與低劑量的患者，可促進(jìn)TSH水平恢復(fù)正常，改善妊娠結(jié)局，且安全性與小劑量左甲狀腺素鈉相當(dāng)。

5 總結(jié)與展望

近些年來(lái)，妊娠期女性的健康情況越來(lái)越得到重視，妊娠期女性的內(nèi)分泌激素水平有特殊的變化。妊娠期SCH作為一種妊娠期較常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，但無(wú)典型臨床癥狀，需實(shí)驗(yàn)室檢查確診。除TPOAb外，妊娠期SCH女性的其他多種因子與健康孕婦可能存在差異，當(dāng)仍需進(jìn)一步展開(kāi)研究。SCH可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，可能增加孕婦流產(chǎn)率。而LT4治療，并且大劑量的LT4治療，促進(jìn)TSH水平恢復(fù)，改善妊娠結(jié)局。隨著研究不斷深入，相信未來(lái)有更多的研究證據(jù)來(lái)進(jìn)一步佐證目前的一些結(jié)果。