肝硬化門靜脈高壓的病因和非病因治療

李悅榕， 王 民， 何福亮， 趙新顏， 歐曉娟， 尤 紅， 賈繼東， 王 宇

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100050

門靜脈高壓(portal hypertension, PH)是指門靜脈壓力超過(guò)22 mmHg, 或門靜脈壓力梯度超過(guò)5 mmHg。約90%的PH由肝硬化所致，稱為肝硬化PH，屬于竇性PH。肝硬化時(shí)，肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)可代替門靜脈壓力梯度作為診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)。肝硬化PH是門靜脈阻力和門靜脈血流量增加的結(jié)果。其中，各種病因?qū)е麻T靜脈阻力增加是始動(dòng)因素，繼而引起門靜脈血流增加，導(dǎo)致門靜脈壓力進(jìn)一步升高。以降低門靜脈血流量為靶點(diǎn)的非病因治療是目前主要的治療方法。本文以肝硬化PH的發(fā)生機(jī)制為基礎(chǔ)，從病因和非病因治療兩方面，對(duì)目前的藥物治療進(jìn)行了總結(jié)，以期為臨床治療選擇提供較全面的理論和循證依據(jù)。

1 肝硬化PH的發(fā)生機(jī)制

各種病因通過(guò)多種途徑引起門靜脈阻力增加，門靜脈壓力升高。門靜脈壓力升高導(dǎo)致內(nèi)臟動(dòng)脈擴(kuò)張，回流到門靜脈血流量增多，加重PH。隨著內(nèi)臟血流增多，體循環(huán)的有效血容量減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，水鈉重吸收增多，心排量增多，形成高排低阻的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，導(dǎo)致內(nèi)臟血流量繼續(xù)增多，PH進(jìn)一步加重，并進(jìn)入惡性循環(huán)狀態(tài)[1]。

結(jié)構(gòu)因素和功能因素導(dǎo)致門靜脈阻力增加，是PH發(fā)生的根本原因[2]。各種病因?qū)е赂渭?xì)胞受損，釋放多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞(HSC)和竇內(nèi)皮細(xì)胞(sinusoidal endothelial cells，SEC)增殖、活化和表型改變，引起竇內(nèi)皮毛細(xì)血管化、新生血管形成、血竇周圍基質(zhì)沉積，導(dǎo)致肝血竇結(jié)構(gòu)改變，血管阻力增加。肝硬化時(shí)，肝血竇及靜脈內(nèi)微血栓的形成，腸道菌群易位等因素亦可引起HSC和SEC的活化。細(xì)胞表型改變使HSC及竇周細(xì)胞具有收縮功能，導(dǎo)致肝血竇變窄；同時(shí)，SEC功能受損，導(dǎo)致具有擴(kuò)張血管功能的一氧化氮(nitric oxide，NO)生成減少，而具有血管收縮功能的內(nèi)皮素等物質(zhì)產(chǎn)生增多，導(dǎo)致血竇和血管壓力進(jìn)一步升高。門靜脈壓力升高所產(chǎn)生的剪切力作用于內(nèi)臟血管，使其釋放NO等擴(kuò)血管物質(zhì)，引起內(nèi)臟動(dòng)脈血管擴(kuò)張，并在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用下，生成大量新生血管，導(dǎo)致回流至門靜脈的血流量增加，加重PH[3]。

2 病因治療

病因治療通過(guò)抑制炎癥、抑制HSC和SEC的增殖活化，在結(jié)構(gòu)和功能兩方面降低肝內(nèi)血管阻力。多項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用核苷(酸)類藥物(NUC)治療慢性乙型肝炎時(shí)，可顯著降低門靜脈壓力。19例臨床顯著性門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension, CSPH)的慢性乙型肝炎患者，在接受拉米夫定治療1年后，HVPG下降18.7%，60%患者的HVPG下降超過(guò)20%[4]。Lampertico等[5]的研究顯示，使用NUC治療代償期乙型肝炎肝硬化患者，平均隨訪時(shí)間為12年，83%的患者食管靜脈曲張(esophageal varices, EV)程度減輕，在出現(xiàn)EV進(jìn)展的患者中，多數(shù)存在拉米夫定耐藥。我國(guó)的研究[6]顯示，應(yīng)用恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化時(shí)，獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者出血率及EV進(jìn)展程度明顯低于未抗病毒及耐藥患者。Selicean等[4]和Hsieh等[7]研究證實(shí)，NUC并不具有直接抗纖維化和降低門靜脈壓力的作用，認(rèn)為其主要是通過(guò)抑制病毒復(fù)制，減輕炎癥而發(fā)揮作用。

抗病毒治療也可有效降低慢性丙型肝炎患者的門靜脈壓力。研究顯示，無(wú)論長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林還是直接抗病毒藥物，均可使獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)的CSPH患者HVPG下降超過(guò)10%～20%[4]，EV發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低；治療結(jié)束后96周，獲得HVPG應(yīng)答的比例由22%提高至47%[8]；但在獲得SVR而肝臟內(nèi)仍有活動(dòng)性炎癥的患者，HVPG的下降不明顯[9]，長(zhǎng)期隨訪2～5年，約60%的患者肝纖維化評(píng)分及膠原水平明顯降低[10]。以上結(jié)果提示，抗病毒治療通過(guò)短期內(nèi)抑制肝臟炎癥，長(zhǎng)期促進(jìn)膠原降解，改善纖維化程度發(fā)揮降低門靜脈壓力的作用。

早前的研究顯示，戒酒可以顯著降低酒精性肝病患者的HVPG。近期的一項(xiàng)研究[11]再次證實(shí)，對(duì)于酒精性肝炎患者，戒酒或嚴(yán)格限制飲酒可使45%的患者HVPG降低超過(guò)20%，發(fā)生并發(fā)癥的比例為25%；這兩種情況在再次大量飲酒的患者分別為0和68%。

改變生活方式是治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的有效手段。研究[12]顯示，在NAFLD導(dǎo)致PH的患者中，改變生活方式16周后，約有42%和24%的患者HVPG降低10%和20%，且體質(zhì)量下降超過(guò)10%與HVPG的顯著降低明顯相關(guān)。由于減重并不能減少門靜脈血流量，因而推測(cè)其可能通過(guò)降低肝內(nèi)血管阻力發(fā)揮作用。

以上結(jié)果說(shuō)明，有效的病因治療可以通過(guò)減輕炎癥、抑制纖維化等機(jī)制，降低門靜脈阻力，從而發(fā)揮降低門靜脈壓力的作用。

3 非病因治療

非病因治療主要通過(guò)降低內(nèi)臟血流量及在功能上擴(kuò)張肝內(nèi)血管發(fā)揮降低門靜脈壓力的作用。

3.1 非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta-blockers，NSBB) 目前，傳統(tǒng)NSBB(如普萘洛爾)和卡維地洛均可用于食管靜脈出血(esophageal variceal bleeding，EVB)的一級(jí)和二級(jí)治療。普萘洛爾一方面通過(guò)抑制β1受體降低心率和心排出量，使得內(nèi)臟血流量降低20%；另一方面通過(guò)抑制β2受體收縮內(nèi)臟血管，減少15%的門靜脈血流量。因此，普萘洛爾可降低約35%的門靜脈血流量，從而降低約15%門靜脈壓力。由于普萘洛爾不降低交感神經(jīng)的張力，輕度增加外周及肝內(nèi)血管的阻力，因而很少導(dǎo)致低血壓，降門靜脈壓力的作用較弱?？ňS地洛同時(shí)具有β1、β2受體和α1受體的拮抗作用，可通過(guò)擴(kuò)張肝內(nèi)血管，降低門靜脈阻力[13]。研究[14]顯示，卡維地洛較普萘洛爾有更強(qiáng)的降低門靜脈壓力的作用，對(duì)于服用普萘洛爾降門靜脈壓效果不佳的患者，換用卡維地洛后仍可有效降低門靜脈壓力。

NSBB可有效預(yù)防首次出血，效果與食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(esophageal variceal ligation,EVL)相當(dāng)，而普萘洛爾與卡維地洛療效亦無(wú)明顯差別[15]。在二級(jí)預(yù)防中，一項(xiàng)薈萃分析[16]比較了卡維地洛與傳統(tǒng)NSBB(主要是普萘洛爾)分別與EVL聯(lián)合治療的效果，結(jié)果顯示卡維地洛可更有效的預(yù)防再出血，但兩者在改善總體病死率方面無(wú)明顯差異。目前，NSBB或卡維地洛與EVL聯(lián)合仍為二級(jí)預(yù)防的一線治療[17]。

NSBB還可預(yù)防發(fā)生肝硬化失代償。在PREDESCI研究[18]中，NSBB治療1年，HVPG較基線降低10%或低于10 mmHg患者的腹水發(fā)生率明顯下降，明顯降低了肝硬化失代償發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，在BAVENO Ⅶ中推薦應(yīng)用NSBB預(yù)防CSPH患者發(fā)生肝硬化失代償，因卡維地洛具有更加顯著的降壓作用，故獲得優(yōu)先推薦[17]。

在應(yīng)用NSBB時(shí)還應(yīng)注意以下問(wèn)題：(1)對(duì)于存在腹水的患者，NSBB可用于預(yù)防EVB，但因其對(duì)血壓、心率、心輸出量的負(fù)性影響，故患者存在較嚴(yán)重的血液動(dòng)力學(xué)障礙時(shí)，如收縮壓<90 mmHg或平均動(dòng)脈壓<65 mmHg，存在難治性腹水、肝腎綜合征-急性腎損傷，低鈉血癥(血鈉<130 mEq/L)應(yīng)調(diào)整劑量[17]。我國(guó)指南[19]則不建議在CTP-C級(jí)患者中應(yīng)用NSBB，在難治性腹水的患者中禁用。(2)應(yīng)用普萘洛爾時(shí)，需將心率“滴定”至55～60次/min，且收縮壓不低于90 mmHg才能獲得較好的降壓效果。但臨床中，多數(shù)患者沒(méi)有對(duì)心率進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)，且服用劑量多為10～20 mg/d。近來(lái)，韓國(guó)學(xué)者的研究[20]顯示，在張力性腹水患者中，不考慮心率是否達(dá)標(biāo)的情況下，40～120 mg/d可有效降低再出血風(fēng)險(xiǎn)，且不增加病死率，因此建議40～120 mg/d普萘洛爾是安全有效的。(3)有研究顯示，NSBB可能增加門靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但目前有關(guān)研究多為觀察性隊(duì)列研究，且與對(duì)照組比較，服用NSBB的患者PH較重[21]，而且并未在多元回歸分析中證實(shí)NSBB與門靜脈血栓進(jìn)展顯著相關(guān)[22]。因此，NSBB與門靜脈血栓進(jìn)展的關(guān)系還需進(jìn)一步證實(shí)。(4)合并門靜脈高壓性肺動(dòng)脈高壓的患者，NSBB可能增加了肺血管阻力[23]，因此，不建議用于EVB的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防。

3.2 他汀類藥物 他汀類藥物通過(guò)增加內(nèi)皮NO合成酶活性，促進(jìn)NO產(chǎn)生，降低肝內(nèi)血管阻力，從而降低門靜脈壓力。此外，他汀類藥物還具有改善SEC功能，改善微循環(huán)，抗纖維化，減少缺血和再灌注損傷的作用。研究[24]顯示，辛伐他汀20～40 mg/d，可降低HVPG 8%～15%，且與NSBB聯(lián)合使用時(shí)，可使HVPG下降更加明顯。但目前，關(guān)于他汀類藥物治療PH的研究還較少，在EVB一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的作用有待進(jìn)一步研究。

3.3 血管活性藥物 急性食管靜脈曲張破裂出血(acute variceal bleeding，AVB)是肝硬化PH的嚴(yán)重并發(fā)癥，可危及生命。垂體后葉素、生長(zhǎng)抑素(somatostatin, SMT)及其類似物可快速降低門靜脈壓力，是治療AVB常用藥物。

垂體后葉素及其類似物(特利加壓素)主要通過(guò)作用于V1受體，導(dǎo)致心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮，門靜脈血流量降低，從而降低門靜脈壓力。相對(duì)于垂體后葉素，特利加壓素半衰期更長(zhǎng)，不良反應(yīng)更少。研究[25-26]顯示，靜脈注射2 mg特利加壓素后，可使HVPG在15～30 min內(nèi)降低30%，并持續(xù)約4 h。與SMT相比，特利加壓素具有更加持久的降低門靜脈壓力的作用，且對(duì)于SMT治療效果不佳的患者，特利加壓素仍可有效降低門靜脈壓力。但是，特利加壓素的不良事件發(fā)生率高于SMT或奧曲肽，主要為組織缺血性改變以及低鈉血癥，后者與藥物部分作用于V2受體有關(guān)。

生長(zhǎng)抑素及其類似物(奧曲肽)通過(guò)抑制具有血管舒張作用的多肽類物質(zhì)(主要是胰高血糖素)，以及直接血管收縮作用，減少門靜脈血流量，發(fā)揮降低門靜脈壓力的作用。在快速推注SMT 250 μg后，肝靜脈楔壓快速降低約30%以上，隨后壓力有所回升，在以250 μg/h持續(xù)靜脈輸注時(shí)，肝靜脈楔壓和門靜脈血流量大約減少17%[26]。

薈萃分析[27]顯示，與不使用血管活性藥物相比，特利加壓素可將止血成功率提高2倍，住院病死率降低約70%。另有研究[28]顯示，特利加壓素、SMT、奧曲肽等血管活性藥物在治療AVB時(shí)，在止血效果和改善病死率方面無(wú)顯著差異。

特利加壓素可改善全身血液動(dòng)力學(xué)，增加腎臟血流量，從而改善腎功能。因此還可用于肝腎綜合征-急性腎損傷及難治性腹水的一線治療。研究[29]顯示，與白蛋白聯(lián)合應(yīng)用，特利加壓素可有效降低血清肌酐水平，改善腎功能，使短期病死率降低35%。與間斷靜脈推注相比，特利加壓素持續(xù)泵入，可降低每日給藥總量，且不良事件發(fā)生率更低[30]。

其他的血管活性藥物，如α腎上腺素能藥物，主要包括去甲腎上腺素和米多君，也可用于治療肝腎綜合征。這些藥物均具有提高動(dòng)脈血壓的作用，但對(duì)于門靜脈壓力、腎血流量及尿鈉的排泄作用很小。雖然，一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究[31]顯示去甲腎上腺素亦可改善腎功能，與特利加壓素?zé)o顯著差異，但這些研究樣本數(shù)量有限，還需要進(jìn)一步研究。而米多君聯(lián)合奧曲肽治療肝腎綜合征的效果遜于特利加壓素聯(lián)合白蛋白[32]。

3.4 抗凝治療 肝硬化患者發(fā)生門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)的風(fēng)險(xiǎn)增加，約20%的肝硬化患者存在PVT[26]，PVT可使門靜脈壓力進(jìn)一步升高?？鼓委熆商岣吒斡不疨VT患者的血栓再通率，延緩血栓進(jìn)展，降低門靜脈壓力。一項(xiàng)小樣本研究[26]顯示，依諾肝素可以有效預(yù)防PVT發(fā)展，并延緩失代償事件的發(fā)生，改善生存率，這可能與改善肝臟及腸道微循環(huán)有關(guān)。此外，在肝硬化大鼠模型中，依諾肝素可降低肝內(nèi)血管阻力，從而降低門靜脈壓力[33]，可能與減少肝血竇內(nèi)微血栓形成有關(guān)。直接口服抗凝藥物用于失代償肝硬化的安全性和有效性，以及對(duì)PH的影響有待進(jìn)一步研究。

4 其他藥物治療進(jìn)展

近年來(lái)，一些以降低肝內(nèi)血管阻力為靶點(diǎn)的新藥在治療PH上取得了進(jìn)展[4,26,34]。奧貝膽酸、5型磷酸二酯酶抑制劑、沙丙喋呤等通過(guò)提高NO利用率，擴(kuò)張肝內(nèi)血管，降低肝內(nèi)血管阻力。優(yōu)地那非可使肝硬化患者的門靜脈壓力降低20%左右。血栓素/前列腺素受體拮抗劑、白三烯抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑等通過(guò)調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)，改善血管收縮和內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)肝內(nèi)血管的擴(kuò)張，降低肝內(nèi)血管阻力。特魯曲班、孟魯司特、波生坦和安貝生坦等可降低肝硬化大鼠的門靜脈壓力。酪氨酸激酶抑制-索拉非尼劑通過(guò)抑制新生血管形成，降低肝硬化患者的門靜脈壓力和門靜脈血流量。利福昔明及腸道益生菌通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，減少細(xì)菌易位和內(nèi)毒素血癥，降低肝硬化患者HVPG水平。二甲雙胍、利拉魯肽、非諾貝特、瘦素抑制劑等通過(guò)調(diào)節(jié)代謝相關(guān)激素水平，抑制HSC活化及增加NO的合成和利用，可降低肝硬化大鼠的門靜脈壓力?？沟蛲鏊幬锒骼ㄉㄟ^(guò)降低凋亡和肝內(nèi)炎癥，改善肝內(nèi)血管收縮和內(nèi)臟血管擴(kuò)張，可降低重度PH患者的門靜脈壓力。關(guān)于這些藥物的確切降壓效果，目前仍在進(jìn)一步研究之中。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，PH是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，病因和非病因治療通過(guò)不同機(jī)制降低門靜脈壓力。由于病因治療的藥物有限，因此，非病因治療是目前臨床治療的主要方式。大多數(shù)非病因治療藥物主要通過(guò)降低門靜脈血流量發(fā)揮作用，但對(duì)改善生存率的作用有限。近年來(lái)，一些藥物通過(guò)增加NO的利用和調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)的水平降低肝內(nèi)血管阻力，為治療PH提供了新的靶點(diǎn)。這些藥物與目前的治療方法相結(jié)合，可能使逆轉(zhuǎn)PH，改善患者生存和生活質(zhì)量成為可能。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:李悅榕負(fù)責(zé)選題，收集分析資料，撰寫文章; 王民、何福亮、趙新顏、歐曉娟、尤紅參與選題，收集資料; 王宇、賈繼東擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章，提供修改意見(jiàn)并最終定稿。