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    法尼醇X受體激動(dòng)劑在非酒精性脂肪性肝炎治療中的應(yīng)用

    2022-11-25 05:08:24沈鎮(zhèn)揚(yáng)蔡曉波陸倫根
    臨床肝膽病雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:膽汁酸激動(dòng)劑安慰劑

    沈鎮(zhèn)揚(yáng), 蔡曉波, 陸倫根

    上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化科, 上海 200080

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝細(xì)胞脂質(zhì)過度沉積為特征的一種疾病,其在組織學(xué)上可包含單純性非酒精性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver, NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。NAFL病理學(xué)上僅表現(xiàn)為單純的肝細(xì)胞脂肪變而無肝細(xì)胞損傷,NASH則在肝細(xì)胞脂肪變基礎(chǔ)上存在肝細(xì)胞損傷、炎癥以及纖維化表現(xiàn)且最終可進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌[1]。由于NAFLD多與不良的生活方式和飲食習(xí)慣有關(guān),并且與2型糖尿病、肥胖、血脂異常等代謝紊亂密切相關(guān),因此國(guó)際上一些專家建議將NAFLD更名為代謝相關(guān)性脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease, MAFLD),以便更好地對(duì)這種疾病進(jìn)行理解和分類[2]。目前針對(duì)NASH的治療主要包括:在調(diào)整飲食和運(yùn)動(dòng)控制體質(zhì)量的基礎(chǔ)上選擇合適的藥物來調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂,減少肝臟脂質(zhì)沉積,改善胰島素敏感性,抗氧化應(yīng)激反應(yīng),減輕肝臟炎癥、纖維化以及控制NASH相關(guān)并發(fā)癥等方面。法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)是一種在肝臟和小腸中高度表達(dá)的核受體,膽汁酸作為其天然配體,它們共同調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及肝臟炎癥、纖維化[3-4]。近年來,以?shī)W貝膽酸(obeticholic acid, OCA)為代表的FXR激動(dòng)劑在NASH中的應(yīng)用逐漸增多,各項(xiàng)研究結(jié)果顯示其對(duì)NASH的病理改變尤其是在減輕纖維化方面有一定的改善作用[5-7]。本文就FXR激動(dòng)劑在NASH治療中的應(yīng)用作一綜述。

    1 FXR激動(dòng)劑在NASH治療中的作用機(jī)制

    FXR是核受體超家族中的一員,1995年研究者發(fā)現(xiàn)法尼醇可激活該轉(zhuǎn)錄因子而將其命名為法尼醇X受體[8]。1999年因發(fā)現(xiàn)膽汁酸是FXR的天然內(nèi)源性配體,故其又被命名為膽汁酸受體[9]。FXR主要在肝臟和回腸中高度表達(dá),其在膽汁酸和糖脂質(zhì)代謝中起到關(guān)鍵作用[10]。在調(diào)節(jié)糖脂代謝方面,F(xiàn)XR可負(fù)調(diào)控膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)促進(jìn)膽固醇代謝轉(zhuǎn)化,從而減少血漿中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平,增加高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平[11],且FXR可誘導(dǎo)小異二聚體伴侶(SHP)表達(dá)而抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而下調(diào)脂肪生成關(guān)鍵酶的活性,減少肝脂質(zhì)沉積[12]。FXR可上調(diào)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)的表達(dá),通過體液循環(huán)作用于肝細(xì)胞中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4(FGFR4),促進(jìn)肝糖原和蛋白質(zhì)合成,進(jìn)而改善高血糖狀態(tài)[13],且FXR通過上調(diào)纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF-21)的表達(dá)引起肝外組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)增強(qiáng),從而改善基礎(chǔ)葡萄糖攝取[14],減輕肝臟代謝壓力。此外,F(xiàn)XR可通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)來提高脂肪酸β氧化途徑限速酶的表達(dá),進(jìn)而增加脂肪酸的分解代謝[14-15]。在抗炎免疫方面,F(xiàn)XR可通過對(duì)NF-κB的負(fù)調(diào)節(jié)作用,進(jìn)而減弱其對(duì)IFNγ、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶-2等多種炎癥介質(zhì)的誘導(dǎo)[16]。FXR能夠下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá),進(jìn)而減少巨噬細(xì)胞在肝組織中的浸潤(rùn)[17]。此外,F(xiàn)XR可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞中的Wnt/β-catenin信號(hào)通路來修復(fù)腸道血管黏膜屏障的損傷,減少細(xì)菌向肝臟移位進(jìn)而減輕肝臟炎癥[18]。以上可知,F(xiàn)XR激動(dòng)劑可發(fā)揮改善個(gè)體糖脂代謝狀態(tài)以及抗炎作用,為NASH的治療提供了理論依據(jù)。

    2 FXR激動(dòng)劑在NASH治療中的應(yīng)用

    2.1 奧貝膽酸(OCA) OCA作為一種成熟且有效的FXR激動(dòng)劑在臨床上廣泛使用。目前一項(xiàng)關(guān)于OCA的新藥申請(qǐng)?jiān)冖蚱诤廷笃谂R床試驗(yàn)中均提示對(duì)NASH纖維化患者纖維化消退具有一定的療效[5,19]。該藥物最近完成了REGENERATE研究(評(píng)估OCA治療對(duì)NASH纖維化影響的全球Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究)的Ⅲ期試驗(yàn)[5]。在該試驗(yàn)中,患者被隨機(jī)分配接受每天10 mg或25 mg的OCA或安慰劑,并在18個(gè)月時(shí)進(jìn)行中期分析以評(píng)估組織學(xué)變化。該試驗(yàn)表明,在每天25 mg OCA組中,有71例患者(23%)(P=0.000 2)的纖維化得到改善且無其他方面指標(biāo)的惡化,在10 mg OCA組中有55例患者(18%)(P=0.045),而在安慰劑組為37例患者(12%)。盡管在纖維化分期為F2或F3的意向治療人群中未觀察到NASH消退(11.7% vs 8.0%;P=0.13),但在纖維化分期F1~F3的完整療效分析人群中,在不加重纖維化的情況下,25 mg OCA組的NASH消退率顯著高于安慰劑組(14.9% vs 7.9%;P=0.001 3)。瘙癢是該Ⅲ期臨床試驗(yàn)中觀察到的最普遍的不良事件,在25 mg OCA組中發(fā)生率為51%,在安慰劑組中發(fā)生率為19%,且在25 mg OCA組中有9%的患者因這個(gè)問題停止服藥。與安慰劑組相比,OCA組還出現(xiàn)LDL-C水平升高,該組中使用他汀類藥物治療的患者數(shù)量是安慰劑組2倍,并且在使用他汀類藥物6個(gè)月后LDL-C水平升高才出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)[5]。OCA可能會(huì)增加膽固醇飽和度和膽汁酸疏水性,這兩者都會(huì)降低膽固醇在膽汁中的溶解度導(dǎo)致膽結(jié)石的形成[20]。與安慰劑組(<1%)相比,25 mg OCA組(3%)患者更常出現(xiàn)膽結(jié)石或膽囊炎等其他副作用[5]。因此,盡管OCA對(duì)NASH的病理學(xué)具有改善效果,但仍需要對(duì)OCA使用過程中的不良事件進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

    2.2 Tropifexor Tropifexor作為一種非膽汁酸FXR激動(dòng)劑,其在NASH小鼠模型的研究[21]中表明該藥可逆轉(zhuǎn)多個(gè)參與脂質(zhì)合成、炎癥和纖維化基因的異常表達(dá)。一項(xiàng)FLIGHT-FXR Ⅱ期的研究中期結(jié)果顯示該藥物對(duì)NASH患者具有獨(dú)立的治療效果,該研究通過MRI-PDFF對(duì)肝臟脂肪含量進(jìn)行測(cè)量,發(fā)現(xiàn)在60 μg和90 μg劑量下分別可將肝臟脂肪含量降低5.4%和10.7%。類似地,ALT比基線水平分別降低了8.2%和11.4%。不良反應(yīng)方面,Tropifexor給藥與LDL-C輕度增加相關(guān),在60 μg和90 μg劑量下,分別有14%和8%的受試者發(fā)生瘙癢,而安慰劑組為7%[6]。

    2.3 Cilofexor Cilofexor是一種有效的非甾體FXR激動(dòng)劑[22]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[23]中,100 mg Cilofexor組中有39%的患者肝脂肪含量降低了30%以上,而這一比例在接受安慰劑的患者中僅有13%(P=0.011)。不良反應(yīng)方面,100 mg組患者中有14%出現(xiàn)中度至重度瘙癢,而安慰劑組僅為4%。與此同時(shí),100 mg組患者血清LDL-C水平較安慰劑組增加了5.7%(P=0.13)。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[24]評(píng)估了Cilofexor和乙酰輔酶A羧化酶抑制劑(Firsocostat)的聯(lián)合用藥效果,通過MRI-PDFF測(cè)量,發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪分?jǐn)?shù)相對(duì)下降≥30%的患者中有74%接受了聯(lián)合治療,與此同時(shí),聯(lián)合治療使得肝臟硬度也明顯降低(P=0.02)。

    2.4 TERN-101 TERN-101是一種新型有效的非甾體FXR激動(dòng)劑[25]。一項(xiàng)TERN-101在NASH小鼠模型中的研究[7]表明,TERN-101組小鼠肝損傷標(biāo)志物AST(P<0.01)和ALT(P<0.05)水平較安慰劑組出現(xiàn)顯著降低。此外,與安慰劑組相比,TERN-101組小鼠的血清總膽固醇顯著降低(P<0.001)。肝組織病理證實(shí),與安慰劑組相比,TERN-101組肝脂肪變性(P<0.001)、炎癥(P<0.01)、肝細(xì)胞氣球樣變(P<0.01)和纖維化(P<0.001)均顯著減少,而且在接受高劑量TERN-101組中,肝臟脂肪變性和肝細(xì)胞氣球樣變均不存在。此外,一項(xiàng)對(duì)TERN-101藥物安全性評(píng)估的研究[26]顯示,在健康人群中連續(xù)7 d使用治療劑量的TERN-101并未增加瘙癢的發(fā)生率。

    2.5 EDP-305 EDP-305是一種新型甾體、非膽汁酸FXR激動(dòng)劑[27]。一項(xiàng)Ⅱa期臨床研究[28]對(duì)該藥在NASH治療中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性進(jìn)行了評(píng)估。相對(duì)于安慰劑,在接受20 mg EDP-305的受試者中觀察到該劑量藥物與HDL-C和總膽固醇的降低有關(guān),與瘙癢發(fā)生率增加有關(guān),但與LDL-C的增加無關(guān)。最近,一項(xiàng)研究[29]報(bào)道了EDP-305在Mdr2基因敲除建立的膽管纖維化以及蛋氨酸/膽堿缺乏飲食誘發(fā)的脂肪性肝炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn),EDP-305可顯著改善小鼠膽道和肝臟代謝疾病模型中預(yù)先建立的肝損傷和肝纖維化。

    2.6 MET409 MET409是一種新型FXR激動(dòng)劑,具有獨(dú)特的非膽汁酸結(jié)構(gòu)和持續(xù)的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)特性,支持每日1次口服給藥[30-31]。一項(xiàng)MET409對(duì)NASH治療效果評(píng)估的研究[32]結(jié)果顯示,在MET409治療28 d后,患者ALT水平較前降低了16.5%,肝臟脂肪分?jǐn)?shù)較前下降20.3%。并且,在該試驗(yàn)的10例患者中未出現(xiàn)瘙癢,盡管在整個(gè)試驗(yàn)過程中HDL-C水平較前下降了13.7%,但LDL-C水平并未增加。另一項(xiàng)研究[33]使用MET409對(duì)NASH患者進(jìn)行了為期12周的隨機(jī)對(duì)照研究,結(jié)果顯示MET409在12周內(nèi)顯著降低了NASH患者的肝臟脂肪含量且僅有較輕的副作用,證明FXR激動(dòng)劑可通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化來增強(qiáng)其風(fēng)險(xiǎn)收益。

    2.7 EYP001 EYP001是一種新型、有效且有選擇性的FXR激動(dòng)劑,一項(xiàng)正在進(jìn)行的EYP001在NASH小鼠模型中的Ⅱ臨床試驗(yàn)研究[34]表明,EYP001可減少NASH小鼠肝臟炎癥、纖維化以及肝細(xì)胞氣球樣變。

    3 總結(jié)與展望

    NASH作為一種普遍流行的肝臟疾病,能夠?qū)е赂卫w維化和肝硬化的發(fā)生發(fā)展,嚴(yán)重危害人類健康。目前有多種正在開發(fā)用于治療NASH的甾體和非甾體FXR激動(dòng)劑。OCA作為第一個(gè)在NASH患者中完成Ⅲ期試驗(yàn)的FXR激動(dòng)劑,在減輕NASH纖維化中起到了積極作用。目前從NASH 患者中使用FXR激動(dòng)劑的臨床試驗(yàn)來看,其可減緩甚至逆轉(zhuǎn)NASH患者的肝脂肪變性或肝纖維化的嚴(yán)重程度,但也觀察到與劑量依賴、類別相關(guān)的副作用,包括瘙癢、血漿膽固醇水平和LDL-C增加以及HDL-C降低。在應(yīng)對(duì)這類藥物的副作用方面,可通過聯(lián)用他汀類藥物來改善脂質(zhì)代謝異常。此外,通過研究新型的有較少不良反應(yīng)的FXR激動(dòng)劑新藥,以及將焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移到使用較低劑量的FXR 激動(dòng)劑的同時(shí)與針對(duì)不同分子機(jī)制的現(xiàn)有或當(dāng)前開發(fā)的藥物進(jìn)行聯(lián)合,針對(duì)特定的患者亞群定制治療方案可能是FXR激動(dòng)劑在NASH領(lǐng)域未來最有可能的應(yīng)用場(chǎng)景。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:沈鎮(zhèn)揚(yáng)負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn),撰寫文章;蔡曉波負(fù)責(zé)文獻(xiàn)審核,修改文章;陸倫根負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。

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