長(zhǎng)鏈非編碼RNA 在急性腎損傷中的研究進(jìn)展

謝安妮 余燕婷 王曉燕

南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院腎臟內(nèi)科，江蘇南京 210019

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是臨床常見(jiàn)的急重癥，表現(xiàn)為短時(shí)間內(nèi)腎功能快速下降。AKI病因眾多，其中膿毒癥、缺血再灌注和多種腎毒性物質(zhì)是其發(fā)生的主要病因[1]。目前AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)基于血肌酐和尿量，但血肌酐對(duì)于腎功能的輕微改變并不敏感，易受許多因素的影響，尿量的監(jiān)測(cè)和評(píng)估不一定及時(shí)、準(zhǔn)確[2]。AKI 早期預(yù)防的方法很多，但治療方法卻很少，有時(shí)僅只能對(duì)癥治療。研究表明，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）參與了AKI 中多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，呈現(xiàn)出加劇或改善AKI 的作用[3]。本文就近年來(lái)lncRNA 在AKI 中的作用及研究進(jìn)展作一綜述，以期早日探索出理想的AKI 診斷標(biāo)志物和針對(duì)性治療靶點(diǎn)。

1 lncRNA 概述

lncRNA 是一類(lèi)長(zhǎng)度＞200 bp、缺乏開(kāi)放閱讀框和蛋白質(zhì)編碼功能的RNA，主要位于細(xì)胞核內(nèi)，通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控蛋白質(zhì)編碼基因表達(dá)的水平[4]。lncRNA 可以通過(guò)招募染色質(zhì)修飾蛋白到靶基因啟動(dòng)子上或作為染色質(zhì)修飾蛋白的誘餌隔離靶基因啟動(dòng)子來(lái)激活或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄[5]。在轉(zhuǎn)錄水平上，lncRNA 通過(guò)依賴(lài)轉(zhuǎn)錄或獨(dú)立于轉(zhuǎn)錄的方式抑制基因表達(dá)和增強(qiáng)子RNA 促進(jìn)蛋白質(zhì)編碼基因表達(dá)[6]。在轉(zhuǎn)錄后水平，lncRNA 通過(guò)與蛋白質(zhì)結(jié)合形成lncRNA-蛋白復(fù)合物導(dǎo)致mRNA 的剪接和轉(zhuǎn)換。一些lncRNAs 作為微RNA（microRNA，miRNA）的分子海綿，通過(guò)吸附miRNA 參與競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性核糖核酸調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，削弱miRNA 對(duì)mRNA 的靶向調(diào)控作用[7]。lncRNA 在AKI 等眾多疾病中異常表達(dá)，在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2 lncRNA 與AKI

2.1 lncRNA 與膿毒癥急性腎損傷（septic acute kidney injury，SAKI）

SAKI 是膿毒癥的常見(jiàn)并發(fā)癥[8]。部分lncRNAs 在SAKI 患者、動(dòng)物及細(xì)胞模型中表達(dá)明顯下調(diào)，過(guò)表達(dá)可能通過(guò)抑制炎癥、氧化應(yīng)激、凋亡等信號(hào)通路改善SAKI。脂多糖誘導(dǎo)的人腎皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞（HK-2）模型中，HOXA-AS2[9]過(guò)表達(dá)通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)miR-106b-5p 抑制Wnt/β-catenin 和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路減輕脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎癥。TUG1[10]和TCONS_ 00016406[11]過(guò)表達(dá)分別調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1 和miR-687/PTEN 通路減輕脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、炎癥和氧化應(yīng)激。一些lncRNAs 在SAKI 中表達(dá)明顯上調(diào)，過(guò)表達(dá)可能加重SAKI。lncRNA MEG3[12]調(diào)控miR-18a-3p/GSDMD 通路促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞炎性壞死。TapSAKI[13]和TCONS_00016233[14]過(guò)表達(dá)分別調(diào)節(jié)miR-22/PTEN 和miR-22-3p/AIFM1 通路促進(jìn)HK-2 的凋亡和炎癥反應(yīng)。因此，lncRNA 可能是未來(lái)SAKI 潛在的診斷和治療手段。

2.2 lncRNA 與缺血再灌注（ischemia-reperfusion，IR）急性腎損傷

IR 是AKI 常見(jiàn)的病因[15]。由于機(jī)體急劇缺血導(dǎo)致腎臟等多臟器灌注不足出現(xiàn)AKI，再灌注后引起炎癥介質(zhì)釋放、活性氧的急劇增加使腎損傷進(jìn)一步加重。研究發(fā)現(xiàn)，缺氧、缺血介導(dǎo)lncRNA 表達(dá)顯著上調(diào)，促進(jìn)凋亡、炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重IRI。PRINS[16]過(guò)表達(dá)與RANTES 相互作用介導(dǎo)小鼠腎臟缺血后炎癥反應(yīng)。上調(diào)的MEG3[17]和Malat1[18]分別通過(guò)調(diào)節(jié)miR-129-5p/HMGB1 和miR-204/APOL1 信號(hào)通路促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)的HK-2 凋亡和炎癥反應(yīng)。XIST[19]沉默通過(guò)負(fù)調(diào)控miR-142-5p 上調(diào)PDCD4 表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡。此外，研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19[20]過(guò)表達(dá)刺激缺血再灌注AKI 小鼠腎毛細(xì)血管生成并且顯著改善小鼠腎功能。因此，lncRNA 有望成為未來(lái)潛在的診斷和治療缺血再灌注AKI 的選擇。

2.3 lncRNA 與順鉑誘導(dǎo)急性腎損傷（Cisplatin induced AKI，Cis-AKI）

Cis-AKI 是腎毒性急性腎損傷最常見(jiàn)的原因之一。順鉑是臨床上廣泛使用的高效、廣譜抗腫瘤藥物，但在治療中可能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌在腎臟中積聚導(dǎo)致近端小管?chē)?yán)重?fù)p傷[21]。研究表明，lncRNA可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、炎癥等信號(hào)通路改善Cis-AKI。LOC_032768[22]過(guò)表達(dá)通過(guò)反式調(diào)控腫瘤壞死因子-α 抑制細(xì)胞凋亡和炎癥。PRNCR1[23]和OIP5-AS1[24]過(guò)表達(dá)分別通過(guò)調(diào)控miR-182-5p/EZH1 和miR-144-5p/PKM2 通路減少細(xì)胞凋亡。沉默LRNA9884[25]表達(dá)可通過(guò)抑制NF-κB 減少炎癥因子產(chǎn)生改善Cis-AKI。因此，調(diào)節(jié)lncRNA 表達(dá)可能減緩順鉑誘導(dǎo)的腎毒性。

2.4 lncRNA 研究在AKI 診斷和治療中的潛在應(yīng)用

研究表明，TapSAKI、CASC2、MALAT1 等lncRNAs 在AKI 患者和嚙齒動(dòng)物模型中均存在異常調(diào)控，被認(rèn)為是AKI 的潛在診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[26]，Tap-SAKI[27]是危重AKI 患者28 d 生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。CASC2[28]與AKI 嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。MALAT1[29]和TCONS_00016233[14]表達(dá)在AKI 患者血液中明顯升高，與血肌酐、KIM-1、NGAL 等水平高度相關(guān)，曲線(xiàn)下面積分別為0.839 和0.894，呈較高的靈敏度和特異度。但仍需大型隊(duì)列研究從時(shí)效性、特異度及靈敏度方面來(lái)評(píng)估lncRNA 對(duì)AKI 的診斷價(jià)值。在治療上，通過(guò)藥物、慢病毒、反義寡核苷酸[30]靶向調(diào)節(jié)lncRNA 表達(dá)可能對(duì)AKI 有改善作用，如芍藥總葡萄糖苷[31]介導(dǎo)TUG1 表達(dá)下調(diào)及慢病毒介導(dǎo)lncRNA H19[20]過(guò)表達(dá)改善IRI。但未來(lái)解決lncRNA 在穩(wěn)定性、利用度和靶點(diǎn)特異性等方面仍是艱巨的任務(wù)。

3 小結(jié)

lncRNA 在AKI 中的相關(guān)研究不僅進(jìn)一步解釋AKI 的發(fā)生機(jī)制，對(duì)AKI 特異性生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和靶向治療具有重要意義。然而目前對(duì)lncRNA 的研究仍處于初級(jí)階段，還需要大量研究完善AKI lncRNA機(jī)制網(wǎng)絡(luò)，并且思考如何多學(xué)科聯(lián)合將研究成果盡快應(yīng)用于臨床工作。我們有理由相信隨著基礎(chǔ)和應(yīng)用研究的開(kāi)展，lncRNA 功能的潛在機(jī)制將逐步揭開(kāi)，為AKI 早期診斷和治療靶點(diǎn)提供新的突破，提高公眾的健康質(zhì)量，挽救更多AKI 患者的生命。