脂肪細胞轉分化對青春期性發(fā)育及骨生長的調(diào)控機制

段 娟 劉萊萊

1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院兒科，北京 100053；2.北京市回民醫(yī)院腎病血液凈化科，北京 100053

兒童脂肪重積聚（adiposity rebound，AR）作為機體內(nèi)脂肪細胞轉分化的關鍵時期，是可預測生理成熟的重要指標之一[1]；兒童期體脂的急劇增長可能會反過來導致易感個體的性早熟[2]，影響整個青春期的性發(fā)育水平。近年來的實驗研究發(fā)現(xiàn)，瘦素（leptin）可刺激下丘腦促性腺激素釋放激素（hypothalamic gonadotropin releasing hormone，GnRH）興奮下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic pituitary gonadal axis，HPGA），調(diào)節(jié)青春期性啟動；但不是關鍵性啟動因子[3]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptorγ，PPARγ）則是在細胞能量代謝和生殖之間的重要控制因素；通過激活PPARγ 觸發(fā)瘦素（leptin）信號可以刺激下丘腦GnRH 興奮HPGA[4]。骨骼作為一種內(nèi)分泌器官，能夠抑制脂肪細胞形成，脂肪細胞又可以抑制成骨細胞的增殖分化，拮抗骨形成[5]。而PPARγ 又是調(diào)節(jié)成脂與成骨分化的關鍵因子[4]。據(jù)此，探討脂肪細胞轉分化對青春期性發(fā)育及骨生長的調(diào)控機制，有助于推進該基礎研究和知識結構的深度和廣度，拓展對性發(fā)育及骨代謝的新認識。

1 leptin 是脂肪組織向生殖系統(tǒng)發(fā)出的特殊代謝信號

人類青春期生殖系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持受HPGA 的控制[6]。機體脂肪的不斷迅速堆積是青春期發(fā)育開始的決定性因素；而只有在基本體脂超過機體的最低生理閾值（17%）時，才能開始有效觸發(fā)青春期并維持正常月經(jīng)周期，此即臨界體脂理論[7]。脂肪細胞不但是主要脂類儲存細胞，更是調(diào)控細胞能量平衡的主要內(nèi)分泌代謝細胞。據(jù)此，有研究提出“脂肪-下丘腦-靶器官軸”理論[8]；即除下丘腦-垂體-靶腺軸（腎上腺、甲狀腺、性腺）之外，脂肪組織與大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間還有能量代謝平衡的調(diào)節(jié)軸。能量代謝失衡對HPGA 的影響已漸被認識。

以往的研究成果指出，leptin 是銜接機體能量代謝和生殖功能的樞紐；能夠精確感知機體內(nèi)部的營養(yǎng)狀況和體脂含量，因此推測其在啟動GnRH 的加速高頻釋放中可能起著關鍵作用[9]。leptin 主要由白色脂肪組織所產(chǎn)生；能通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)連接能量動態(tài)平衡，繼而作用于HPGA 參與機體生殖功能的調(diào)節(jié)[10]。同時，作為反映脂肪組織能量和蓄積狀態(tài)的標志，leptin 水平與機體的總體脂量變化趨勢呈正相關，在leptin 達到一定濃度的前提下，HPGA 才能被激發(fā)[11]。然而，又有一些研究提示低水平的leptin 不會影響性腺發(fā)育或削弱生殖功能[12]。綜上所述，leptin 是青春發(fā)育的關鍵推動者，脂肪細胞轉分化過程在性發(fā)育中起重要調(diào)控作用；脂肪組織可能發(fā)生量變或者功能性變化，當體重及脂肪儲存達到某一水平時，leptin 會達到某一閾值并與下丘腦內(nèi)的受體結合，啟動GnRH 脈沖分泌且促進其釋放，青春期啟動拉開帷幕。leptin 是連接脂肪組織與生殖軸的特殊紐帶和交流信號。

2 PPARγ 是連接能量代謝和生殖之間的關鍵驅動因子

脂肪組織主要由白色脂肪細胞、棕色脂肪細胞及米色脂肪細胞組成。根據(jù)其功能和存在位置不同，脂肪組織可分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）。出生前后兩種脂肪組織的形成和發(fā)育狀況存在著差異[13]。白色脂肪細胞主要是儲存體內(nèi)過量的甘油三酯，以維持機體代謝和活動需求；同時WAT 可以分泌leptin 等脂肪因子及一些炎癥因子來調(diào)節(jié)機體能量代謝[14]。棕色脂肪細胞是一種富含線粒體的產(chǎn)熱細胞，對解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）能特異表達[15]。米色脂肪細胞存在于白色脂肪細胞用于燃燒能量，而當機體受到寒冷刺激、多酚類化合物等影響時，通過調(diào)控棕色化特異基因使白色脂肪棕色化[14]。機體脂肪組織通過激活BAT 和誘導WAT 棕色化，來共同維持能量代謝的平衡[16]。

脂肪細胞轉分化過程的中心環(huán)節(jié)，包括了細胞形態(tài)特點的變化和機體中一些關鍵特異基因順序的改變，PPARγ 是機體脂肪細胞分化過程中最重要且必不可少的一個調(diào)節(jié)子，始終起著核心作用[17]；是啟動人體脂肪細胞分化的一個起點[18]。而過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1 α，PGC-1α）在一定條件下可提升棕色脂肪細胞數(shù)量及棕色脂肪標記基因UCP1 表達增加[19]，促進白色脂肪棕色化[20]。同時，PGC-1α 在調(diào)控卵巢功能活動中發(fā)揮重要的作用[21]，通過調(diào)控下游轉錄因子和氧化應激參與卵巢激素的合成與分泌，通過調(diào)節(jié)顆粒細胞增殖與凋亡功能，進而有效影響卵泡發(fā)育和閉鎖。

PPARγ 不僅在下丘腦和垂體中有表達[22]，人的卵巢中也存在PPARγ 的表達；且其生物學活性多樣，調(diào)控卵泡生長發(fā)育及卵母細胞質(zhì)量，參與卵巢功能及生殖激素的分泌等[23]。有學者進行動物研究表明，敲除PPARγ 基因后有1/3 的小鼠出現(xiàn)不孕，另2/3 小鼠出現(xiàn)生殖能力下降[24]。研究結果提示[25]，PPARγ 可能通過在脂肪組織中的發(fā)揮作用調(diào)節(jié)機體的能量代謝，間接作用于生殖軸，即觸發(fā)leptin 信號進而刺激下丘腦GnRH，繼以興奮HPGA 來調(diào)控青春期性發(fā)育和內(nèi)分泌平衡。因此，PPARγ 可能是聯(lián)系能量代謝和生殖軸的“橋梁”[26]；脂肪代謝是調(diào)控生殖的重要路徑。

3 青春期性發(fā)育伴隨骨形成速度加快和脂肪重塑

骨生長開始于孕期，隨后經(jīng)過整個童年和青春期不斷成長和發(fā)育直到骨骼成熟，這是一個動態(tài)和持續(xù)的過程。與成人階段不同，青春期是人體骨組織分化發(fā)育的第一個關鍵生長時期，骨組織形成的生長速度將明顯快于骨吸收。骨代謝過程通常分為成骨細胞介導的骨形成和破骨細胞主導的骨吸收；矮小相關轉錄因子2（runt-related transcription factor 2，Runx2）是促進成骨細胞增殖和分化的主要因子，是骨發(fā)育和骨形成的主要轉錄基因[27]；它還可以通過直接刺激軟骨細胞成長和對軟骨的血管侵襲，從而間接控制脂肪細胞的早期生成[28]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，Runx2 也在乳腺和胸腺中表達；盡管Runx2 對T 細胞的發(fā)育而言不是必需的，但對促進乳腺發(fā)育卻是必需的[29]。

眾所周知，雌激素在機體的骨骼新陳代謝中起著舉足輕重的作用。在正常生理情況下，雌激素能夠調(diào)控各種生物信號通路以維護成骨細胞免于凋亡，從而促進其正常生長、成熟和礦化以長期維持骨形成[30]。有研究也提示，雌激素不但能有效誘導破骨細胞壞死，而且能抑制成骨細胞發(fā)生凋亡，進而從整體層面上有效促進骨質(zhì)生成[31]；破骨細胞也能產(chǎn)生雌激素受體，雌激素與Runx2 相互作用，促進Runx2 的表達和活性。然而，雌激素對生長的調(diào)節(jié)具有雙重性，小劑量雌激素具有促進生長的作用，大劑量雌激素則表現(xiàn)為抑制生長，促進骺軟骨的閉合[32]。

近些年的研究也證明骨骼和脂肪一樣，也屬于內(nèi)分泌器官。在各種脂肪激素/因子的雙重作用影響下，骨骼器官直接影響了骨髓間充質(zhì)干細胞的分化能力及成骨細胞和破骨細胞之間的正常功能，是人體動態(tài)維持全身骨代謝平衡的一個重要途徑，這種動態(tài)調(diào)節(jié)也可以反饋到脂肪組織[33]。PPARγ 在調(diào)節(jié)成脂與成骨分化中起關鍵作用。敲除PPARγ 脂肪分化能力將無法實現(xiàn)，但同時PPARγ 也可以顯著抑制Runx2 蛋白的表達，從而抑制骨鈣素的生物合成，抑制成骨細胞的分化，并拮抗骨形成[34]。PPARγ 的過表達將導致Runx2 表達的同步下降。PGC-1α 還可以直接有效地影響成骨細胞的分化和生長，從而阻止破骨細胞的產(chǎn)生，并促進成骨細胞參與的骨基質(zhì)礦化[35]。

越來越多臨床資料還發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童和青少年體內(nèi)的激素水平、脂質(zhì)代謝等會引發(fā)性早熟[36]，脂肪的積累也會影響骨骼的發(fā)育[37]。提示脂肪細胞在骨髓腔內(nèi)的堆積會直接抑制成骨細胞的生長、分化和繁殖，并促進其凋亡，抑制骨形成，對骨組織的正常新陳代謝產(chǎn)生非常重大的干擾和影響[38]；脂肪組織含量與骨密度呈負相關[39]。肥胖可直接改變參與骨細胞生長、分化和凋亡及調(diào)控骨形成、骨分化和骨吸收等多種信號通路的表達；進而導致體內(nèi)的脂肪細胞分化增加、脂質(zhì)蓄積，成骨細胞分化減少。

4 總結與展望

根據(jù)目前的已知理論，脂肪細胞轉分化是調(diào)控青春期性發(fā)育及骨生長的一項重要調(diào)節(jié)機制[40]；通過PPARγ 調(diào)控白色脂肪褐色化和Runx2 表達，可以有效刺激下丘腦GnRH 興奮HPGA 啟動性發(fā)育、影響青春期的骨生長；這與現(xiàn)代醫(yī)學“脂肪-下丘腦-性腺軸”“垂體-骨軸”的研究熱點相一致。隨著生活水平的提高和生活方式的改變，包括現(xiàn)代環(huán)境因素對兒童運動、飲食結構的深刻影響，性早熟的發(fā)病率及受重視程度持續(xù)上升[41]。目前體重控制對延緩性早熟及骨齡的臨床報道較多，但基礎研究尚處于起步階段；脂肪細胞分化與性激素、骨代謝的時相性變化規(guī)律等都是尚未解決的問題，屬兒童內(nèi)分泌領域探索性很強的前沿內(nèi)容。通過動態(tài)分析青春期發(fā)生發(fā)展不同時段，PPARγ 與PGC-1α、UCP1 等脂肪組織棕色化相關蛋白及mRNA 的相互作用，以及對骨骼質(zhì)量、微觀結構和Runx2 mRNA 及蛋白表達的時相性影響，將有助于揭示脂肪-骨-下丘腦-性激素、性腺多個層面在青春期性發(fā)育及骨生長的作用機制，拓展脂肪細胞轉分化調(diào)控兒童性發(fā)育及骨代謝的新認識，為臨床多靶點、多途徑干預兒童性早熟、改善終身高提供新的思路。