以循證指南指導彌漫大B細胞淋巴瘤患者的中樞預防

李雪，莊琳

復旦大學附屬華山醫(yī)院血液科，上海 200040

彌漫大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的淋巴瘤類型，中位發(fā)病年齡為60～70 歲，5年生存率可以達到60%左右。但是初始治療后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤復發(fā)是一種預后不良的嚴重并發(fā)癥，文獻報道在沒有中樞預防的情況下，DLBCL 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)率在5%左右［1］，中樞復發(fā)的部位包括腦實質(zhì)和軟腦膜［2］。一旦發(fā)生中樞受累，患者的預后極差。因此如何預防中樞累及需要引起臨床醫(yī)師的重視。目前，關(guān)于哪些DLBCL 患者可以從中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防中獲益以及最有效的中樞預防措施，尚無明確共識?，F(xiàn)以1 例臨床病例為例，運用循證臨床實踐指南來解決臨床問題。

1 臨床病例

患者，男，69 歲，發(fā)現(xiàn)右頸部腫塊4月余，外院B超示：兩側(cè)頸部低回聲實性團塊，考慮腫大淋巴結(jié)，左側(cè)最大12 mm×6 mm，右側(cè)最大約27 mm ×16 mm，形狀呈卵圓形，邊界清，內(nèi)部回聲欠均勻。PET-CT 檢查示：1.全身多發(fā)腫大淋巴結(jié)（SUVmax =21.7），肝臟病灶（大小約22.4 mm 低密度影，SUVmax=19.7），左腎病灶（大小約25.3 mm，SUVmax=28.5），肛管旁病灶，胃部（SUVmax =19.2）及腸道（SUVmax =10.5）病灶，右側(cè)肱骨及骶骨左翼病灶（SUVmax =17），F(xiàn)DG代謝異常增高，結(jié)合病史考慮惡性病變，淋巴瘤多系統(tǒng)浸潤不除外。后行頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)，術(shù)后病理示：（右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)）淋巴組織增生性病變，結(jié)合免疫組化及基因檢測結(jié)果，可符合彌漫大B 細胞淋巴瘤，GCB 亞型。免疫組化結(jié)果：PAX5（ ＋），CD20（ ＋），CD23（ -），CD34（ -），CD68（ -），CD10（ ＋），MUM1（ - ），CD5（少量＋），C-myc（ ＋），CyclinD1（ -），CD19（ ＋），CD2（ ＋），EBER（ -），bcl-2（50% ＋），bcl-6（ -）。B 細胞重排檢測結(jié)果示：IgH D、IgH E、IgK A 區(qū)段示重排性單克隆峰陽性。FISH 檢測MYC、BCL2 和BCL6 重排均為陰性。LDH 532U／L。骨髓流式細胞檢測未見明顯異常造血淋巴細胞群。骨髓活檢示7～8 個髓腔，造血細胞約占30%左右，各系造血細胞未見明顯異常，網(wǎng)狀染色（ - ）。CD43（ -），CD34（ -），CD20（ -），CD79（ -），CD38（ -），CD138（ -），MPO（散在＋），CD5（ -），CD23（ -），PAX5（ -），CyclinD1（ -），TIA-1（ -），EBER（ -）。

2 提出問題

DLBCL 患者中樞預防的指征是什么？ 中樞預防的具體措施是什么？ 可以通過哪些方式評估中樞累及？ 出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)后，采取何種治療措施？

3 檢索證據(jù)

以“diffuse large Bcell lymphoma，centralnervous system prophylaxis 和practice guideline”為檢索詞搜索了pubmed，可以搜索到西班牙、英國和美國NCCN指南［3-5］。

4 評價證據(jù)

選擇西班牙［3］、英國［4］和美國NCCN 制定的指南［5］，這些指南以循證醫(yī)學為基礎(chǔ)，根據(jù)GRADE 分級［6］對證據(jù)進行質(zhì)量分級和提出推薦建議，其真實性較高，指南中全面考慮到了臨床相關(guān)的情況和結(jié)果。

4．1 DLBCL 患者中樞預防的指征是什么？

無論是在利妥昔單抗（美羅華）應用前還是后時代，關(guān)于DLBCL 中樞預防的證據(jù)多來自回顧性研究。對DLBCL 患者應詳細評估中樞累及的危險因素：CNS-IPI（CNS-International prognostic index）是一種常用的預測中樞累及的風險模型，其證據(jù)來源于Schmitz N 等的研究［7］。CNS-IPI 根據(jù)年齡＞60 歲、血清LDH高于正常、體能狀態(tài)評分＞1 分、Ⅲ期或Ⅳ期患者、累及結(jié)外病變＞1 處以及腎臟或腎上腺累及進行評分，將患者分為低危、中危和高危組，評分高危的患者推薦進行中樞預防（Ⅱ類推薦，B 級證據(jù)）。此外，西班牙指南將LDH 升高以及超過1 處結(jié)外累及作為危險因素（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)），英國指南將累及超過3處結(jié)外病變作為獨立于CNS-IPI 的危險因素（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)）；特定解剖部位的受累與中樞累及有關(guān)，如睪丸累及（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)）、乳腺累及（Ⅱ類推薦，B 級證據(jù)）、腎臟和腎上腺累及（Ⅱ類推薦，C級證據(jù)）、硬膜外腔累及（Ⅱ類推薦，D 級證據(jù)），英國指南認為血管內(nèi)累及與中樞復發(fā)有關(guān)（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)），美國NCCN 指南認為皮膚累及（DLBCL 腿型）也是中樞復發(fā)的高危因素（Ⅱ類推薦，C 級證據(jù)）。

有關(guān)DLBCL 的生物學特征對中樞復發(fā)的影響尚存在爭議，在西班牙指南和美國NCCN 指南中對具有MYC 重排和BCL2 或BCL6 重排的DLBCL 患者推薦進行中樞預防（Ⅱ類推薦，C 級證據(jù)），而英國指南認為這些患者可能存在中樞預防的其他危險因素，這些生物學特征是中樞預防的獨立危險因素尚存在爭議。

4．2 中樞預防的具體措施是什么？

對DLBCL 患者應詳細評估中樞累及的危險因素，進行危險分層，對具有中樞復發(fā)高危因素的患者都應進行中樞預防（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)）。

在藥物選擇方面，常規(guī)的化療藥物不能起到中樞預防的作用，而甲氨蝶呤（MTX）可以透過血腦屏障，是常用的中樞預防的藥物。在常規(guī)化療基礎(chǔ)上，靜脈應用MTX 治療和反復鞘內(nèi)注射MTX 等化療藥物是兩種不同的中樞預防方式。然而，不同MTX 使用方式的中樞預防效果目前尚沒有隨機對照試驗進行比較。一些研究認為靜脈應用大劑量MTX 治療時，藥物的中樞滲透性更高，而鞘內(nèi)注射MTX 不能有效滲透至腦實質(zhì)，因此不能預防腦實質(zhì)的復發(fā)。另有文獻報道鞘內(nèi)注射MTX 治療對預防軟腦膜累及有效，但這也是有爭議的。

這些指南推薦，根據(jù)患者體能狀態(tài)和臟器功能（特別是腎功能，肌酐清除率大于50 mL／min）情況，在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上，靜脈應用劑量≥3 g／m2的MTX 進行中樞預防（Ⅱ類推薦，B 級證據(jù)），但不能延誤和降低系統(tǒng)性化療的時間和強度。NCCN 指南推薦在常規(guī)化療治療中或治療后靜脈應用MTX 治療2～4個療程進行中樞預防。MTX 的常見不良反應包括腎毒性、骨髓抑制、黏膜屏障損壞和神經(jīng)毒性等。

雖然目前沒有明確的證據(jù)表明鞘內(nèi)注射MTX 可以預防中樞累及，但鞘內(nèi)注射安全性高，對于老年及狀態(tài)不佳的患者，鞘內(nèi)注射MTX 是進行中樞預防的一種選擇。西班牙指南［3］推薦在化療的基礎(chǔ)上，根據(jù)年齡、體能狀態(tài)和并發(fā)癥，可選擇鞘內(nèi)注射MTX 或者鞘內(nèi)注射三聯(lián)藥物（Ⅱ類推薦，C 級證據(jù)）進行中樞預防。每療程鞘內(nèi)注射MTX 12 mg～15 mg，應用4 ～6個療程，或進行三聯(lián)藥物（MTX 15 mg、阿糖胞苷40 mg和氫化可的松20 mg）鞘內(nèi)注射（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)）。而英國指南［4］明確指出只有在靜脈MTX 不能應用時，才考慮鞘內(nèi)注射MTX 進行中樞預防。

BTK 抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑如來那度胺等可以透過血腦屏障的藥物，可作為中樞系統(tǒng)淋巴瘤的治療藥物，但是否可以應用于中樞預防，目前還沒有定論。

關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防性給藥的最有效和毒性最低的治療問題尚沒有定論，所以應該進行比較全身和鞘注中樞預防的大規(guī)模隨機臨床試驗。

4．3 如何評估是否中樞受累？

在診斷時應全面評估有無隱匿的中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及。對出現(xiàn)可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的DLBCL 患者應首選磁共振（包括磁共振增強）進行評估（Ⅰ類推薦，A 級證據(jù)）。在有中樞累及風險的DLBCL 患者中，進行細胞形態(tài)學和流式細胞學評估。與細胞形態(tài)學相比，流式細胞檢測將中樞累及的診斷效率提高了4 ～10 倍。應通過大于8 色的流式細胞儀識別隱匿的中樞累及（Ⅰ類推薦，A 級證據(jù)）。其他的腦脊液生物標志物（sCD19，sIL-10，sCXCL13，neopterin 和miRNAs 等）目前不能用來診斷中樞累及（Ⅱ類推薦，C 級證據(jù)）。

4．4 中樞復發(fā)后的治療

部分應用中樞預防的DLBCL 患者仍會出現(xiàn)中樞累及。對于MTX 敏感的腦實質(zhì)和（或）軟腦膜復發(fā)的患者應使用包含大劑量MTX 的治療方案（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）。西班牙指南認為在軟腦膜累及的患者中可應用鞘注阿糖胞苷脂質(zhì)體（ITLC）（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)）。對于因年齡或者合并癥不適合大劑量MTX 治療的患者，建議采用ITLC（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)）。對于臨床狀況良好且年齡適當?shù)幕颊?，采用大劑量MTX 治療后可應用自體造血干細胞移植（ASCT）行鞏固治療（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)）。ASCT 的預處理方案應包括塞替派和卡莫司汀。在大劑量MTX 治療后出現(xiàn)耐藥或者早期復發(fā)的患者，應采用臨床試驗或者全腦放療。

5 應用證據(jù)

該患者CNS-IPI 評分5 分，具有LDH 升高、分期為Ⅳ期、結(jié)外病變超過1 處、腎臟累及等危險因素，該患者為中樞累及的高?；颊?。針對這個患者，本研究采取了通過頭顱磁共振增強、腦脊液細胞形態(tài)學和流式細胞學進行中樞累及的評估，均為陰性?；颊咝哪I功能正常、體能狀態(tài)良好，采用靜脈3.5 g／m2MTX 聯(lián)合R-CHOP方案進行治療，治療過程中監(jiān)測藥物濃度、腎功能、尿常規(guī)等指標，并進行充分解救，治療期間每療程對患者中樞受累情況進行評估，隨訪至現(xiàn)在暫無中樞累及。