維生素D對衰弱的干預(yù)及相關(guān)機(jī)制的研究

馬爽，彭楠

1.解放軍總醫(yī)院研究生院，北京100853； 2.解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心康復(fù)醫(yī)學(xué)科，國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853

衰弱被認(rèn)為是死亡前的階段，衰弱老年人發(fā)生急性病、再住院、跌倒、譫妄、失能及死亡等風(fēng)險(xiǎn)增高［1-2］。如何預(yù)防共病、失能、長期臥床，避免在輪椅或病床上終老，防治衰弱是關(guān)鍵。研究表明維生素D 具有促進(jìn)骨代謝和預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用，且能通過保護(hù)線粒體功能、防止氧化應(yīng)激損傷等途徑增加骨骼肌肌力和肌量，改善老年人的軀體功能［3］，近來也有將維生素D用于衰弱的干預(yù)研究。本文就維生素D 對衰弱的作用及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 衰弱的相關(guān)概述

衰弱是老年綜合征，與增齡密切相關(guān)。衰弱是指老年人各系統(tǒng)或臟器生理儲(chǔ)備能力下降，導(dǎo)致抗應(yīng)激能力減退，機(jī)體易損性增加，對疾病易感性增高的非特異性狀態(tài)。衰弱包括軀體衰弱、認(rèn)知衰弱和社會(huì)衰弱。（1）軀體衰弱：肌力和肌量的下降，活動(dòng)能力減退，多病共存；（2）認(rèn)知衰弱：記憶力下降，譫妄，癡呆；（3）社會(huì)衰弱：與外界聯(lián)系減少，獲得的社會(huì)支持較少。Fried 衰弱臨床表型包括不明原因的體重下降、步速減慢、握力下降、體力活動(dòng)減少和易疲勞［4］。

衰弱的患病率隨增齡而升高，國外研究發(fā)現(xiàn)居住社區(qū)65～69 歲、70～74 歲、75 ～79 歲、80 ～84 歲、≥85歲老年人的衰弱患病率分別為1.9%、3.8%、10.0%、20.4%、35.1%，65 歲以上人群衰弱總患病率為7.4%［5］。中國社區(qū)65 ～74 歲、75 ～84 歲、≥85 歲人群衰弱患病率分別為12.2%、33.2%、46.8%，總患病率為12.8%，均高于國外人群的發(fā)病率。國內(nèi)養(yǎng)老機(jī)構(gòu)中老年人的患病率高達(dá)44.3%，明顯高于社區(qū)［6］。衰弱老年人常多種慢病共存，如高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肺病、腎臟疾病和骨質(zhì)疏松等，每增加1 種慢病，衰弱風(fēng)險(xiǎn)增加21%［7］，而衰弱又會(huì)加劇共病。

2 維生素D 缺乏對衰弱的影響

國際共識將維生素D 不足定義為血清25-羥基維生素D 水平20～30 ng／mL，維生素D 缺乏是指低于20 ng／mL［8］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)約有10 億人處于維生素D 缺乏狀態(tài)［9］。我國老年人中維生素D 缺乏的女性為79.7%、男性為64.0%，高于國外［10］，可能由于我國老年人食量減少、陽光照射不足、多重用藥以及慢性疾病等所致。維生素D 缺乏會(huì)導(dǎo)致Ⅱ型肌纖維脂肪變性，從而引起肌肉力量不足，這種現(xiàn)象與軀體功能水平呈負(fù)相關(guān)，且多發(fā)生于老年人群［11］。越來越多的研究證實(shí)，維生素D 是衰弱以及3 個(gè)衰弱表型（體重下降、握力下降和易疲勞）的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。維生素D 缺乏與衰弱顯著相關(guān)，維生素D 水平越低，罹患衰弱的風(fēng)險(xiǎn)越高。衰弱老年人中維生素D 水平低于健康人群，維生素D 每下降1 個(gè)單位，衰弱的風(fēng)險(xiǎn)增加1.526 倍［12］。在前瞻性研究和橫斷面研究中，維生素D 水平每上升10 ng／mL，衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別下降11%和12%［13］。

3 補(bǔ)充維生素D 對衰弱的干預(yù)作用

對于維生素D 的用量，存在著很大爭議。美國老年醫(yī)學(xué)會(huì)建議每天至少補(bǔ)充維生素D 1 000 IU 以預(yù)防跌倒和骨折［14］。中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦維生素D 用于防治骨質(zhì)疏松時(shí)，劑量可為800 ～1 200 IU／d［15］，但維生素D 用于衰弱防治的最佳劑量還不清楚。補(bǔ)充不同劑量的維生素D 對衰弱的干預(yù)效果不同。多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）報(bào)告了維生素D 預(yù)防老年人跌倒的作用，其中跌倒多評定為“無意識地倒在地面、地板或其他較低的地方”，老年人每日補(bǔ)充維生素D 700～1 000 IU，聯(lián)合或不聯(lián)合補(bǔ)鈣（鈣的劑量為500 ～1 200 mg／d），均可使跌倒的風(fēng)險(xiǎn)下降19%［16］。維生素D 對骨骼肌肌力、肌量影響的Meta 分析納入30 項(xiàng)RCT，結(jié)果顯示維生素D 的用量從1 μg／d 到60 萬IU／次不等，補(bǔ)充維生素D 對增強(qiáng)整體骨骼肌肌力有效，但沒有觀察到維生素D 對握力和骨骼肌肌量的影響［17］。Muir 等［18］的Meta 分析表明，補(bǔ)充維生素D 可以改善平衡、減少計(jì)時(shí)起立行走的時(shí)間、增加下肢肌力，每日補(bǔ)充800 ～1 000 IU 的維生素D 對骨骼肌肌力和平衡都有好處，但對步態(tài)的影響尚未證實(shí)，建議進(jìn)一步評估。也有研究顯示，聯(lián)合補(bǔ)充乳清蛋白（44 g）、維生素D（1 404 IU／d）和維生素E（218 mg） 6 個(gè)月，握力、相對骨骼肌質(zhì)量指數(shù)分別提高2.68 kg 和0.18 kg／m2，同時(shí)血清胰島素樣生長因子-1 水平以及SF-36 心理、身體狀況得分均有所提高［19］。另有研究發(fā)現(xiàn)，衰弱老年人每日補(bǔ)充維生素D 4 000 IU，4 個(gè)月后維生素D 缺乏的衰弱期老年人維生素D 水平提升10.29 ng／mL，步速提高6.28 cm／s，而對衰弱前期或維生素D 水平充足的老年人則無顯著改善作用，也未見不良事件發(fā)生［20］。也有學(xué)者在社區(qū)招募200 例≥70 歲有跌倒史的老年人，采用單次服用大劑量的維生素D，如每月60 萬IU 或2.4 萬IU 聯(lián)合骨化二醇300 μg，均能有效使維生素D 達(dá)到30 ng／mL的閾值；但與每月服用維生素D 2.4 萬IU 相比，補(bǔ)充大劑量維生素D 對下肢功能沒有改善，反而會(huì)增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)［21］。

4 維生素D 對衰弱的作用機(jī)制

4．1 維生素D 對線粒體的作用機(jī)制

維生素D 通過與維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合發(fā)揮生理學(xué)功能。VDR 存在于大多數(shù)骨骼肌中。補(bǔ)充維生素D 可增加肌核內(nèi)的VDR 濃度，增加II 型肌纖維的VDR 百分比，增加肌纖維尺寸［22］。骨化三醇通過調(diào)節(jié)肌肉蛋白合成、細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖以及鈣、磷酸鹽在肌細(xì)胞膜內(nèi)的運(yùn)輸來影響肌肉功能，此外還能調(diào)節(jié)肌細(xì)胞線粒體功能、動(dòng)力學(xué)改變和酶的功能［23］。維生素D 也可以改善骨骼肌的線粒體氧化磷酸化，拮抗氧化應(yīng)激，這在肌肉損傷與再生過程中發(fā)揮重要作用［24］。但過表達(dá)VDR 會(huì)通過上調(diào)相關(guān)基因（參與蛋白質(zhì)合成、翻譯、核糖體擴(kuò)張和細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)）表達(dá)，刺激肌肉肥大，導(dǎo)致肌肉再生受損［25］。

有學(xué)者認(rèn)為，衰弱的防治應(yīng)聚焦線粒體功能障礙和能量代謝紊亂，這是衰弱的2 個(gè)特征［26］。體內(nèi)研究結(jié)果顯示，3 個(gè)月飲食誘導(dǎo)的維生素D 缺乏減少了C57BL／6 小鼠的骨骼肌線粒體呼吸，該結(jié)論與體外觀察結(jié)果均表明，維生素D 介導(dǎo)的線粒體功能調(diào)節(jié)可能是維生素D 缺乏期間肌肉疲勞加重和性能缺陷的基礎(chǔ)［27］。通過控制參與線粒體呼吸鏈和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成的蛋白質(zhì)核轉(zhuǎn)錄，維生素D 能防止過度呼吸并限制活性氧產(chǎn)生［28］。辛伐他汀會(huì)抑制線粒體的功能并增加氧化應(yīng)激，對辛伐他汀誘導(dǎo)的損傷小鼠進(jìn)行維生素D 干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D 可使氧化型谷胱甘肽與還原型谷胱甘肽的比率下降，并提高超氧化物歧化酶的活性，改善了辛伐他汀誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激［29］。

維生素D 可以促進(jìn)線粒體能量生成、抑制氧化應(yīng)激，但對脂肪酸代謝的影響還不明確。衰弱患者長鏈脂肪酸（long chain fatty acids，LCFAs）含量下降，尤其是在能量需求較高的組織（如骨骼?。┲蠰CFAs 的含量下降更為明顯。作為線粒體β-氧化的主要底物，LCFAs 含量下降會(huì)導(dǎo)致線粒體呼吸速率降低，ATP 生成減少，使脂肪酸代謝轉(zhuǎn)向碳水化合物的利用，進(jìn)而引發(fā)肌肉疲勞［30］，所以脂肪酸在衰弱患者機(jī)體內(nèi)含量的變化值得進(jìn)一步研究。今后可通過動(dòng)物、臨床試驗(yàn)研究維生素D 對線粒體脂肪酸代謝的影響，探究維生素D 是否可通過線粒體脂肪酸代謝改善衰弱。

4．2 維生素D 對炎癥的作用機(jī)制

衰弱的發(fā)病機(jī)制是多層面的，慢性炎癥被普遍認(rèn)為是衰弱的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是重要的促炎性細(xì)胞因子，在衰弱的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，可作為衰弱的重要預(yù)測指標(biāo)及標(biāo)志物［31］。

維生素D 通過表達(dá)VDR 的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用，可減少巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子［32］，通過抑制核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、中期因子和調(diào)節(jié)促炎／抗炎性細(xì)胞因子平衡發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［33］。維生素D 通過對NF-κB 通路的影響，減少淋巴細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌的促炎性細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子-α），從而誘導(dǎo)對抗原刺激的低反應(yīng)性，有利于免疫調(diào)節(jié)和改善慢性炎癥［34］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，維生素D 抑制Th1 介導(dǎo)的促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，減少IL-6 的分泌，并增強(qiáng)炎性免疫抑制分子的表達(dá)［35］。在小鼠模型中，維生素D 還能刺激具有調(diào)節(jié)或抗炎特性的淋巴樣細(xì)胞譜系（如調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞）產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)或抑制炎癥［36］。

與細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同，現(xiàn)有臨床研究提供了相互矛盾的結(jié)果。巴西的研究顯示，40 例老年女性每日補(bǔ)充維生素D 20 萬IU，4 周后高敏感性C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和甲狀旁腺激素明顯升高，且BB／Bb 基因型的老年女性變化更敏感［37］。另有研究納入380 例≥65 歲的肌少癥患者，每日補(bǔ)充維生素D 800 IU，聯(lián)合乳清蛋白20 g 和亮氨酸3 g，13 周后干預(yù)組IL-6 水平雖呈上升趨勢，但升高幅度低于對照組，且干預(yù)組IL-8 水平降低，表明營養(yǎng)補(bǔ)充劑可能會(huì)減輕活動(dòng)受限老年肌少癥患者的低度炎癥狀態(tài)［38］。在衰弱患者中的研究顯示，維生素D 并沒有降低IL-6的水平，而抗炎性細(xì)胞因子IL-10 的水平明顯升高，表明維生素D 通過促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子的分泌發(fā)揮抗炎作用［39］。意大利全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查15 167例成年人（平均年齡46 歲），結(jié)果顯示維生素D 水平和CRP 呈U 型關(guān)系，維生素D 水平＜21 ng／mL 時(shí)與CRP 呈負(fù)相關(guān)，≥21 ng／mL 時(shí)與CRP 呈正相關(guān)，表明只有在維生素D 水平較低時(shí)，補(bǔ)充維生素D 才可能減輕炎癥［40］。因此維生素D 的抗炎作用能否作為其改善衰弱的一個(gè)通路還需要進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

維生素D 水平與衰弱的發(fā)生有關(guān)，維生素D 缺乏會(huì)增加患衰弱的風(fēng)險(xiǎn)。我國人群普遍缺乏維生素D，補(bǔ)充一定劑量的維生素D 可以改善衰弱老年人的軀體功能，然而較高劑量的維生素D 用量（如60 萬IU／月）有增加老年人跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。維生素D 可以通過調(diào)控肌細(xì)胞線粒體的功能以及肌細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，增強(qiáng)骨骼肌肌力，進(jìn)而改善衰弱。脂肪酸的含量變化和炎性細(xì)胞因子的水平波動(dòng)在老年衰弱患者中也體現(xiàn)出重要的作用，然而關(guān)于脂肪酸代謝和炎癥的研究還不是很充分，仍然需要更多的證據(jù)。