冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中血脂異常的中西醫(yī)研究進(jìn)展

張?；?王新東 閻 芹 沈建平 董其美 陳曉棟▲

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028

動(dòng)脈粥樣硬化是血管疾病致死最常見的形式，世界衛(wèi)生組織2015 年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病占全球死亡人數(shù)的31%，其中超過1/3 死于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱冠心?。╟oronary heart disease，CHD）[1]。血液中脂質(zhì)和/或脂蛋白水平異常是CHD 重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，血脂蛋白由不同水平的膽固醇、三酰甘油（triglyceride，TG）、磷脂和載脂蛋白組成，其中低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）高出正常范圍被認(rèn)為是心血管疾病、高膽固醇血癥治療中可調(diào)節(jié)的顯著危害因素，是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease， ASCVD）預(yù)防的關(guān)鍵[2]，研究顯示每降低1 mmol/L 的LDL-C 可使ASCVD 的發(fā)生率下降21%。近年來，經(jīng)過不斷深入研究，西醫(yī)調(diào)脂現(xiàn)已形式多樣，臨床療效肯定，且中醫(yī)藥發(fā)展得到大力支持，中西醫(yī)結(jié)合治療CHD 合并血脂異常日益增多，現(xiàn)將中西醫(yī)對(duì)CHD 中血脂異常的認(rèn)識(shí)及目前治療上的各項(xiàng)研究進(jìn)行綜述。

1 對(duì)CHD發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)

1.1 西醫(yī)：脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)機(jī)制

血管屏障破損后，脂蛋白沉積于內(nèi)膜上，氧化的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）被巨噬細(xì)胞清除，促進(jìn)內(nèi)膜下泡沫細(xì)胞生成，形成脂質(zhì)條紋，進(jìn)而激活炎癥反應(yīng)，泡沫細(xì)胞由于長(zhǎng)時(shí)間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而發(fā)生細(xì)胞凋亡，并且未被充分清除，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，物質(zhì)積累漸形成一個(gè)脂質(zhì)核心，此即為壞死核心[3]。近年研究報(bào)道另一新途徑為聚集在內(nèi)皮下間隙的LDL 與內(nèi)膜蛋白多糖結(jié)合形成聚集體，通過LDL 受體（LDL-receptor， LDL-R）相關(guān)蛋白受體進(jìn)入血管細(xì)胞，因此血管細(xì)胞可通過此方式積累膽固醇[4]。壞死核心內(nèi)活化的巨噬細(xì)胞和輔助性T 細(xì)胞浸潤(rùn)纖維帽，從而產(chǎn)生金屬蛋白酶和炎細(xì)胞因子，損害纖維帽的穩(wěn)定性，斑塊不穩(wěn)定導(dǎo)致血栓性物質(zhì)暴露于血流中，迅速引發(fā)血小板聚集和血栓形成，閉塞動(dòng)脈管腔而致缺血[5]。

1.2 中醫(yī)：痰瘀互結(jié)理論

中醫(yī)認(rèn)為CHD 屬“胸痹”“真心痛”范疇，為本虛標(biāo)實(shí)證，本虛為氣、血、陰、陽虧虛，標(biāo)實(shí)為實(shí)邪（包括寒凝、血瘀、痰濁等）痹阻心脈。大多理論認(rèn)為貫穿CHD 始終的重要病機(jī)為痰瘀互結(jié)，如《靈樞·百病始生》曰：“凝血蘊(yùn)裹而不散，津液澀滲……著而不去，而積皆成矣”。國醫(yī)大師鄧鐵濤[6]指出“心脾、痰瘀互為相關(guān)”為CHD 病機(jī)，脾胃氣虛則生化乏源，氣虛則無力行血，津血不足則血脈失于濡養(yǎng)，津停血阻日久則痰瘀阻絡(luò)。曹倩倩等[7]分析680 例CHD 合并血脂異?；颊叩闹嗅t(yī)四診證素，主要為痰濁、血瘀、氣虛、氣滯、陰虛。中西醫(yī)結(jié)合研究表明，痰瘀互結(jié)證與脂質(zhì)代謝、血液流變學(xué)改變、炎癥反應(yīng)等多種病理環(huán)節(jié)相關(guān)，可將冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制歸納為兩個(gè)方面，一是痰濁：血管內(nèi)皮損傷后脂質(zhì)沉積，脂質(zhì)類中醫(yī)之痰；二為瘀血：壞死核心內(nèi)產(chǎn)生凝血因子易引起血液高凝，形成的血栓類中醫(yī)之瘀血[8]。

2 CHD血脂異常的治療

2.1 西醫(yī)治療血脂異常

2.1.1 他汀類 他汀類減少內(nèi)源性膽固醇合成，抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）活性，減少類異戊二烯中間體，增加肝細(xì)胞中的LDL-R表達(dá)，促進(jìn)LDL-C 清除[9]。一項(xiàng)納入10 003 例患者的薈萃分析[10]顯示，膽固醇低于3.4 mmol/L 的CHD 受試者，與阿托伐他汀10 mg 組相比，80 mg 強(qiáng)化組主要復(fù)合終點(diǎn)（CHD 死亡、非致死性非手術(shù)相關(guān)心肌梗死及卒中）的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低22%。研究顯示，觀察他汀類藥物對(duì)不同斑塊容積的影響時(shí)，CT 血管造影顯示干預(yù)后可使不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)為穩(wěn)定甚至消退。其主要不良反應(yīng)為肌病，包括肌肉疼痛或血肌酸激酶濃度增加，最嚴(yán)重為橫紋肌溶解[11-12]，也可能出現(xiàn)糖尿病、出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.2 膽固醇吸收抑制劑 依折麥布通過選擇性阻斷空腸刷狀緣中的 NPC1L1 蛋白吸收，減少膽固醇腸道吸收，單藥可降低LDL-C 15%～22%[13]。Oh 等[14]隨機(jī)對(duì)照研究顯示對(duì)比高強(qiáng)度他汀類單藥治療，中等強(qiáng)度他汀類聯(lián)合依折麥布治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的穩(wěn)定型心絞痛患者，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的消退程度相似。Giugliano 等[15]研究顯示，無論是否合并糖尿病的高危患者，他汀類基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布可使急性冠狀動(dòng)脈綜合征后的ASCVD再發(fā)率降低，且依折麥布可能有助于控制血糖。其主要不良反應(yīng)為肝酶升高和肌病。

2.1.3 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑 法國研究者在2003 年發(fā)現(xiàn)一家族性高膽固醇血癥的家庭出現(xiàn)“PCSK9”突變，LDL-C 排出量遠(yuǎn)低于此基因片段未突變?nèi)巳?，后證實(shí)PCSK9 與膽固醇代謝有關(guān)[16]。PCSK9 由肝細(xì)胞合成分泌，是與LDL 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LDL-R 的蛋白，阻止溶酶體降解LDL。PCSK9 抑制劑使LDL-R 表達(dá)增加，結(jié)合更多LDL-C 從而減少循環(huán)中LDL[17]，現(xiàn)已成為降低LDL-C 和預(yù)防ASCVD 的第三個(gè)基石。國際指南[18]建議在未達(dá)到LDL-C 控制目標(biāo)的心血管高危風(fēng)險(xiǎn)患者中使用PCSK9 抑制劑，代表為阿莫羅布單抗（alirocumab）和依洛尤單抗（evolocumab），單一使用或作為他汀類和/或依折麥布的補(bǔ)充療法，可使廣泛人群LDL-C 降低60%。FOURIER、OD-DYSSEY兩項(xiàng)里程碑式大型試驗(yàn)證實(shí)，他汀類基礎(chǔ)上加用alirocumab、evolocumab 經(jīng)長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)：對(duì)比安慰劑組，LDL-C 降低幅度顯著，且主要不良心血管事件（包括心肌梗死、卒中等）發(fā)生率也明顯降低[19]。其常見不良反應(yīng)為注射部位的不適感。

2.1.4 其他藥物治療 貝特類激活過氧化物酶體增殖物相關(guān)受體，是影響TG 代謝的最佳方法。薈萃分析表明，多存在于海鮮中的omega-3（n-3）脂肪酸、二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸可降低TG，同時(shí)增加高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C），體內(nèi)含量較高的人群發(fā)生ASCVD 的 風(fēng) 險(xiǎn) 較 低[20]。Bempedoic acid 于2020 年獲批，是一種具有與他汀類相同抑制膽固醇合成途徑的新型分子，可適用于他汀類不耐受患者，Ⅱ期和Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已證明可有效降低LDL-C，且對(duì)合并糖尿病患者群無惡化風(fēng)險(xiǎn)[21]。

2.2 中醫(yī)藥治療血脂異常

2.2.1 中藥制劑 LDL-C 據(jù)密度及大小可劃分為大而輕LDL-C 和小而密LDL-C，后者具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈硬化作用。清脂化瘀方由黃芩、生蒲黃、黃精、虎杖、郁金等組成，具有清熱燥濕、活血化瘀功效，沙琬婧等[22]研究表明針對(duì)CHD 屬痰瘀互結(jié)證患者，他汀類基礎(chǔ)上加用清脂化瘀方的干預(yù)組可降低血清小而密LDL-C、總膽固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C 水平，并改善胸悶胸痛等中醫(yī)證候。劉桉君等[23]研究發(fā)現(xiàn)痰濁內(nèi)阻型穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床癥狀在加用瓜蔞薤白桂枝湯的干預(yù)組減輕更顯著，相比常規(guī)治療組，TG、TC、LDL-C 的下降及HDL-C 升高趨勢(shì)更明顯。愈梗通瘀湯由生曬人參、生黃芪、丹參、全當(dāng)歸、廣藿香等組成，具益氣活血、清瘀化濁功效，孔玲玲等[24]將79 例急性心肌梗死患者分為尼可地爾滴注對(duì)照組、加用愈梗通瘀湯干預(yù)組，治療后干預(yù)組TC、TG、LDL-C 優(yōu)于對(duì)照組。

2.2.2 中成藥治療 目前國內(nèi)臨床上應(yīng)用較廣的為血脂康，核心成分是從中藥“紅曲”中提煉的，富含HMG-CoA 還原酶抑制劑、甾醇及黃酮類物質(zhì)，降脂療效顯著。馬驪珠等[25]研究表明復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療急性腦梗死患者，TC、TG、LDL-C 水平低于對(duì)照組，HDL-C 水平高于對(duì)照組。一項(xiàng)meta 分析[26]顯示脂必泰膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥在降低TC、TG、LDL-C、增高HDL-C 方面均優(yōu)于單純西藥組，單藥應(yīng)用僅改善HDL-C 具有優(yōu)勢(shì)。孫曉麗等[27]研究發(fā)現(xiàn)龍生蛭膠囊能明顯降低動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型血清中TG、LDL-C 水平，進(jìn)而減小主動(dòng)脈斑塊面積。

2.2.3 針灸治療 針灸治療在血脂異常中具明顯優(yōu)勢(shì)，于子璇等[28]的meta 分析顯示針灸療法可在常規(guī)療法的基礎(chǔ)上顯著提高血瘀型CHD 治療的總有效率，刺血療法用于氣滯血瘀型高脂血癥，均顯示為降低TC、TG、LDL-C 水平，提高HDL-C 水平。痰瘀互結(jié)型原發(fā)性高血壓，采用隔藥糊懸灸不僅可控制血壓，還能降低TC、TG 水平[29]。金舒文等[30]將90 例高脂血癥屬痰濁阻遏證患者隨機(jī)等分電針、藥物、對(duì)照三組。對(duì)照組非經(jīng)穴針刺，電針組施以電針豐隆穴，藥物組口服血脂康。治療后2、6 個(gè)月較治療后相比，藥物組TC、TG、LDL-C 升高，電針組無明顯差異。

2.2.4 耳穴療法 耳穴壓豆法是中醫(yī)防病治病中無創(chuàng)、便捷的一種療法，通過捏壓貼于耳穴上的籽持續(xù)性刺激，對(duì)機(jī)體功能的調(diào)節(jié)具有良效。張保珠[31]研究顯示針對(duì)辨證屬心血瘀阻型的CHD 患者，耳穴壓豆聯(lián)合益氣活血化濁湯治療后可使TC、TG、LDL-C 水平改善明顯，且心絞痛癥狀緩解。曾博斯等[32]研究顯示耳穴壓豆合化痰通脈方使穩(wěn)定型心絞痛患者血脂水平降低。劉永耀等[33]將96 例痰瘀互結(jié)型高血壓合并高脂血癥患者隨機(jī)等分為西醫(yī)治療對(duì)照組、加用耳穴壓豆聯(lián)合半夏白術(shù)天麻湯合通竅活血湯干預(yù)組，治療后TC、TG、LDL-C 均低于對(duì)照組。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，血脂是防治CHD 需關(guān)注的焦點(diǎn)，本文從中西醫(yī)視角整理了CHD 血脂異常的相關(guān)機(jī)制認(rèn)識(shí)及治療方式，并列舉了近幾年新型調(diào)脂的研究成果?？傮w來說，相關(guān)試驗(yàn)證實(shí)了西藥配合中醫(yī)藥使用可相得益彰，減少潛在風(fēng)險(xiǎn)可能。目前國內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示西藥（如他汀類、膽固醇吸收抑制劑等）治療血脂異常療效顯著，且聯(lián)合用藥有較好效果。PCSK9 抑制劑的出現(xiàn)實(shí)現(xiàn)了從傳統(tǒng)西醫(yī)口服藥物到長(zhǎng)效皮下針劑注射降脂的轉(zhuǎn)變，但目前靶向治療方向的研究少見?，F(xiàn)大多中醫(yī)理論對(duì)于CHD 血脂異常聚焦于“痰瘀”，認(rèn)為化痰祛瘀是關(guān)鍵治療手段，而從不同病機(jī)探討CHD 血脂異常的試驗(yàn)較少。因此，未來仍需要充分挖掘中西醫(yī)藥寶庫，擴(kuò)充靶向治療及不同的中醫(yī)療法研究，為治療心血管疾病提供理論支持以及為發(fā)現(xiàn)新的治療手段提供線索。