靶向B細胞的生物制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展

張英杰 王春芳

1.右江民族醫(yī)學院，廣西 百色 533000；2.右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院檢驗科，廣西 百色 533000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以局部或者系統(tǒng)性免疫炎癥為特征的彌漫性結締組織病，臨床表現(xiàn)多樣，主要影響育齡期女性，患者男女比例為1 ∶9。研究證實，SLE的潛在發(fā)病機制可能與遺傳、免疫、激素、感染及細胞凋亡等有關，這些因素之間相互作用，使SLE患者體內的免疫功能受損[1-2]。其主要特點是機體產(chǎn)生可累及多種組織、器官和系統(tǒng)的自身抗體和免疫復合物，主要以抗核抗體為主。研究表明B 細胞在SLE 的發(fā)病中起主要作用，這可能與其過度活化和增殖導致漿細胞產(chǎn)生大量自身抗體有關[3]。目前SLE 的臨床治療主要依靠糖皮質激素（glucocorticoid，GC）和免疫抑制劑，其能夠減輕臟器損傷并降低病死率[4]。但是這些藥物特異性較差，SLE 患者長期使用會產(chǎn)生嚴重的毒副作用。因此，尋找特異性更高、毒副作用更低的新型藥物極其重要。靶向B 細胞的生物制劑是目前SLE 治療一個非常有潛力的研究方向。本文針對目前已研發(fā)出的B 細胞相關的物制劑在SLE 治療中的應用做一綜述。

1 抗CD19/FcγRⅡb相關生物制劑

CD19 是B 細胞表面的一種跨膜糖蛋白，其廣泛存在于前B 細胞到漿細胞的整個發(fā)育過程，可影響B(tài) 細胞的活化、信號傳導及生長，并參與B 細胞內Ca2+的轉運，故被普遍用作白血病、淋巴瘤及免疫系統(tǒng)相關疾病的診斷和預后評估，亦可作為免疫治療的重要靶點。FcγR Ⅱb 是B 細胞表面的低親和力IgG 受體，是一種可逆的B 細胞抑制劑。Obexelimab 是一種非消耗性人源化抗CD19 單克隆抗體，可提高對FcγR Ⅱb 的親和力，能更徹底地清除B 細胞。CD19 與FcγR Ⅱb 共連接可抑制在SLE 發(fā)病機制中起重要作用的B 細胞[5]。Merrill等[6]在中度活動性SLE 患者中進行的一項關于Obexelimab 的Ⅱ期臨床試驗證實，該藥物具有良好的耐受性和安全性。

2 抗CD20相關生物制劑

CD20 是成熟B 細胞表面的一種糖基磷酸化蛋白，其表達限于前B 細胞到記憶性B 細胞，不影響長壽命漿細胞。由于漿細胞維持抗體產(chǎn)生，給予CD20 抑制劑可幾乎耗盡外周B 細胞，但免疫球蛋白水平?jīng)]有顯著降低。

2.1 利妥昔單抗（rituximab，RTX）

RTX 是一種選擇性靶向CD20 的人鼠嵌合型單克隆抗體，具有人IgG1 結構域和鼠類CD20 可變區(qū)，已成為表達CD20 的B 細胞淋巴瘤和類風濕性關節(jié)炎標準療法中的一種藥物。RTX 治療SLE的機制是通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和補體介導的細胞毒性作用（complementmediated cytotoxicity，CDC）來誘導細胞凋亡，通過持續(xù)消耗B 細胞來削弱自身免疫對機體的損傷。因CD20 普遍表達于B 細胞表面，不存在于造血干細胞、漿細胞和其他組織中，故RTX 能夠有效避免廣泛的免疫抑制，可在一定程度上減少感染的發(fā)生，提高用藥安全性。在活動性SLE 患者中進行的兩項關于RTX 的Ⅲ期臨床試驗中，療效均未能達到主要終點[7-8]。上述兩項試驗的入組對象除了接受免疫抑制劑治療外，均接受了GC 治療，這可能影響了RTX 的作用。此外，相關觀察性研究報道RTX 在難治性狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）和嚴重非腎臟性SLE 的治療方面表現(xiàn)出良好效果[9]。2019 年歐洲風濕病聯(lián)盟建議在嚴重腎臟、血液和神經(jīng)系統(tǒng)受累的重癥患者和難治性SLE 患者中應用RTX[10]，可使部分患者疾病活動性降低、完全或部分緩解疾病以及GC 用量減少。但是人抗嵌合抗體（human anti-chimeric antibody，HACA）的產(chǎn)生是應用RTX 的主要缺點，其可導致藥物療效下降，后續(xù)治療失效，進而使治療復雜化。一些專家目前正在研究RTX 與其他不同藥物聯(lián)合治療SLE 的效果，但還需大量實驗研究及病例報告驗證。

2.2 奧瑞珠單抗（ocrelizumab，OCZ）

OCZ 是新一代Fc 段修飾的人源化抗CD20單克隆抗體，與RTX 相比，在SLE 患者中具有更高的ADCC 活性和更低的CDC 效應，而且不產(chǎn)生HACA。Mysler 等[11]在Ⅲ/Ⅳ類LN 中進行的一項關于OCZ 的Ⅲ期臨床試驗的初步結果表明OCZ 可能對LN 有一定療效，但使用OCZ 治療的隊列嚴重感染的發(fā)生率較高，該試驗提前終止。除此之外，其他幾項關于OCZ 治療SLE 的臨床研究也因不同原因而提前終止。目前OCZ 在SLE 方面的應用還需要大量的臨床研究來驗證。

2.3 奧比妥珠單抗（obinutuzumab，OBZ）

OBZ 是最新一代具有糖修飾Fc 的完全人源化的Ⅱ型抗CD20 單克隆抗體，其與Ⅰ型抗CD20 抗體相比，免疫原性更低，對效應細胞上的FcγR Ⅲ具有更高的親和力，故其具有更強的ADCC 和更好的直接B 細胞殺傷能力。Reddy 等[12]的研究證實，OBZ 在類風濕性關節(jié)炎和SLE 體外全血試驗中誘導B 細胞毒性的效率至少是RTX 的2 倍。目前一項有關OBZ 用于治療增殖性LN 的臨床試驗結果表明OBZ 有助于改善增殖性LN 患者的臨床反應[13]。

2.4 奧法木單抗（ofatumumab）

ofatumumab 是完全人源化的Ⅰ型IgG1 抗CD20 單克隆抗體，已被批準用于治療慢性淋巴細胞白血病、自身免疫性溶血性貧血和免疫介導的血小板減少癥。部分病例報道說明其在不耐受RTX的SLE 患者中可取得較好的療效[14]。一項對16 例接受ofatumumab 治療的LN 患者進行的回顧性病例報道顯示，在這些患者中有8 名腎臟功能部分或完全緩解，有12 名實現(xiàn)了B 細胞耗竭[15]。然而，尚無有效的臨床試驗證明ofatumumab 治療SLE 的安全性和有效性。

3 抗CD22相關生物制劑

CD22 膜受體是一種B 細胞限制性黏附分子，其可與B 細胞抗原受體形成復合物，并作為抑制性輔助受體發(fā)揮作用。依帕珠單抗（epratuzumab）是一種抗人CD22 IgG1 抗體，可使B 細胞亞群的激活和分化受到抑制，但B 細胞數(shù)量不會顯著減少。故與RTX 相比，其感染風險的概率相對降低。關于epratuzumab治療SLE 的兩項Ⅲ期臨床試驗（EMBODY-1 和EMBODY-2）均未達到主要療效終點[16]。另一項研究[17]表明epratuzumab 可能是治療中度至重度活動性SLE 的有效選擇。epratuzumab 可能在SLE 患者中具有可接受的安全性，但是仍需大樣本量和長隨訪時間的隨機對照試驗來驗證其療效。

4 B淋巴細胞刺激因子及增殖誘導配體相關生物制劑

B 淋 巴 細 胞 刺 激 因 子（B lymphocyte stimulator，BLyS）也被稱為BAFF，其和增殖誘導配體（a proliferation-inducing ligand，APRIL）都是腫瘤壞死因子超家族中的一員，是由髓系細胞產(chǎn)生的重要的B 細胞存活和分化因子，可與BAFF 受體等相關受體結合，促進B 細胞存活、分化，在自身免疫中起關鍵作用[18]，進而參與SLE 的發(fā)生發(fā)展。

4.1 貝利木單抗（belimumab）

belimumab 于2011 年3 月獲得美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品監(jiān)管局（European Medicines Agency，EMA）的正式批準，用于治療接受標準療法的自身抗體陽性的活動性成人SLE 患者，這是50 多年來被FDA批準用于治療SLE 的第一個生物制劑。belimumab是針對BAFF 的重組人IgG1-λ 單克隆抗體，其治療SLE 主要是通過影響B(tài)AFF 與受體結合，使B細胞成熟和存活受到抑制，減少漿細胞的數(shù)目，最終減少自身抗體的產(chǎn)生[19]。關于belimumab治療SLE 的5 項大型Ⅲ期臨床研究已經(jīng)證實了其療效[20]。在對448 名LN 患者進行的一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，belimumab 組發(fā)生腎臟有關事件或病死的風險比安慰劑組顯著降低。因這一試驗結果，belimumab 在2021 年3 月被批準用于治療LN[21]。但是最近一項觀察性研究[22]發(fā)現(xiàn)，在接受belimumab 治療的受試者中，有9% 無腎臟病史的患者出現(xiàn)新發(fā)LN，7% 的既往LN 患者在治療期間復發(fā)。這提示在應用belimumab 治療LN 過程中應該密切監(jiān)測患者是否有腎臟病進展的跡象。

4.2 阿他西普（atacicept）

atacicept 是完全人源重組融合蛋白，可結合并中和BAFF 和APRIL。一項對atacicept 失敗試驗的分析表明基線BAFF 和APRIL 濃度較大的患者使用該藥物可能會受益更多[23]。一項為期24 周的Ⅱb 期臨床研究雖未達到其主要終點，但證明了atacicept 在SLE 患者中的安全性和有效性[24]。日后還需要更多的試驗來進一步研究其對SLE的療效。

4.3 泰它西普（telitacicept）

telitacicept 是一種新型重組融合蛋白，可中和BAFF 和APRIL 的活性，從而抑制漿細胞和成熟B 細胞的發(fā)育和存活[25]。2020 年4 月，F(xiàn)DA 授予telitacicept 用于治療SLE。2021 年3 月，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準telitacicept 用于活動性自身抗體陽性SLE 成人患者的治療。

4.4 比利莫德（blisibimod）

blisibimod 是一種抑制BlyS 的新型IgG1 單克隆抗體，具有肽和抗體的特征，其對BAFF 的親和力更高。一項在中度至重度SLE 中使用blisibimod的Ⅱ期臨床試驗在第24 周時雖未達到其主要終點，但接受最高劑量blisibimod（每周200 mg）的患者在第20 周時的SLE 應答者指數(shù)（SLE responder index，SRI）-5 反應率差異有統(tǒng)計學意義[26]。一項評價blisibimod 治療合并有LN 的SLE 患者的有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗結果雖然未達到SRI-6終點，但是使用blisibimod 成功減少了GU 用量、蛋白尿的產(chǎn)生和生物標志物反應，且耐受性良好[27]。日后仍需研究來進一步驗證其療效，若被證實，可能是LN 治療的新方向。

5 針對Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）

IFN-Ⅰ被認為是SLE 發(fā)病機制中的關鍵干擾素，但不同類別的IFN-Ⅰ可能在SLE 的調節(jié)中具有不同功能[28]。其中IFN-α 由B 細胞和漿細胞樣樹突狀細胞產(chǎn)生，其可刺激B 細胞分化并通過產(chǎn)生BAFF 來促進自身抗體的產(chǎn)生[29]。故阻斷IFN-α 信號傳導通路可間接調節(jié)B 細胞，減少自身抗體生成。anifrolumab 是一種完全人源化單克隆抗體，其以高特異性和高親和力與IFN-Ⅰ受體亞基1 結合，阻斷IFN-α 和IFN-β 信號。一項關于anifrolumab 治療SLE 的Ⅲ期臨床試驗達到了主要終點，但是在anifrolumab 治療組中，帶狀皰疹的發(fā)生率比安慰組高[30]。雖然Ⅲ期試驗證明了該藥治療SLE 的療效，但是此藥的安全性仍需進一步驗證。

6 總結與展望

近年，隨著對SLE 發(fā)病機制的深入研究，生物制劑作為治療SLE 的新型藥物，和傳統(tǒng)療法相比表現(xiàn)出更好的臨床應用前景。因B 淋巴細胞在SLE 的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，故對B 細胞相關的生物制劑的研究是當前重點、熱點及難點。生物制劑中目前只有belimumab 被正式批準用于SLE 的治療，其他許多B 細胞相關生物制劑仍處于不同階段的臨床試驗。雖然有些試驗未能達到預期結果，但也顯示出一定的療效和臨床應用前景。靶向B 細胞的生物制劑在SLE 患者中的作用仍有待確定，其長期安全性和有效性是一個持續(xù)爭論的領域。未來需要研究人員進一步的研究來驗證其療效，期待為SLE 患者的治愈開啟一條新的治療道路。