中醫(yī)藥防治PD-1/PD-L1抑制劑免疫相關(guān)不良反應(yīng)的研究進(jìn)展*

翟凡葉，許尤琪

1 南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇南京 210023

2 南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 江蘇南京 210017

腫瘤免疫治療因具有產(chǎn)生持久應(yīng)答、延長晚期腫瘤患者生存期、提高腫瘤患者生存質(zhì)量等優(yōu)勢成為目前腫瘤臨床診治的研究熱點(diǎn)，但隨著免疫抑制劑[1-2]的臨床應(yīng)用，多種免疫相關(guān)不良反應(yīng)[3-5]（Immune related adverseevents，IrAEs）成為新的研究課題，約超過60%的腫瘤患者在免疫治療過程中會出現(xiàn)IrAEs，目前針對IrAEs的西醫(yī)治療僅局限于使用激素和對癥治療等，但有研究表明[6]，使用激素會在一定程度上影響PD-1/PD-L1抑制劑的治療作用，因此，如何防治不良反應(yīng)，又不影響免疫抑制劑發(fā)揮治療作用成為了研究重點(diǎn)。目前已有多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)藥在腫瘤治療中顯現(xiàn)出改善生活質(zhì)量、延長生存期等優(yōu)勢，也能防治PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤過程中產(chǎn)生的IrAEs，本文將對此研究進(jìn)展作一綜述。

腫瘤免疫治療及PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用

腫瘤治療方法主要包括手術(shù)、化療、放療和靶向療法等，不同方法均在不同腫瘤的治療中取得較好的療效，但大多腫瘤患者初確診時即錯過了手術(shù)治療的時機(jī)，同時化療產(chǎn)生的毒副作用、靶向治療要求驅(qū)動基因突變的條件以及腫瘤的耐藥性均限制了腫瘤臨床治療的進(jìn)展，近年來，腫瘤免疫治療快速發(fā)展，被學(xué)術(shù)界認(rèn)為是繼傳統(tǒng)化療、靶向治療后腫瘤治療史上的第三次革命，2013年美國《Science》雜志將腫瘤免疫療法評為年度十大科技突破之首[7]。腫瘤免疫治療主要針對機(jī)體免疫系統(tǒng)，通過增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤的自然免疫防御、重塑免疫微環(huán)境等方式清除腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤作用[8]。根據(jù)其發(fā)展順序和作用機(jī)制的不同，腫瘤免疫療法分為細(xì)菌免疫療法[9]、單克隆抗體療法[10]、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）療法[1-2]、溶瘤病毒療法[11]（oncolytic virus therapy，OV）、腫 瘤 疫 苗 療 法[12]和CAR-T[13]、TCR-T[14]、CAR-NK[15]、TILs[16]等過繼細(xì)胞免疫療法[17]（adoptive cell therapy，ACT）。在這些治療方法中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法是目前腫瘤免疫治療臨床研究和應(yīng)用的主要方法。

免疫檢查點(diǎn)是機(jī)體免疫系統(tǒng)中的保護(hù)因子，腫瘤細(xì)胞可能會利用這些檢查點(diǎn)，逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視與殺傷，發(fā)生免疫逃逸[18]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷免疫檢查點(diǎn)，阻止腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。PD-1（程序性死亡因子1，programmed cell death 1）及其配體1PD-L1（PD-1ligan）作為免疫檢查點(diǎn)，在多種腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合，重新激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，防止腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的識別和殺傷，起到抗腫瘤作用?，F(xiàn)有多種基于PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單抗獲FDA批準(zhǔn)上市用于腫瘤的治療，其中PD-1抑制劑有：納武利尤單抗[19-20]（Nivolumab）、帕博利珠單抗[21]（Pembrolizumab）、特瑞普利單抗[22]（Toripalimab）、信 迪 利 單 抗[23]（Sin-tilimab）和卡瑞利珠單抗[24]（Camrelizumab）等；PD-L1抑制劑有：阿特朱單抗[25]（Atezolizumab）、度伐利尤單抗[26]（Durvalumab）和阿維單抗[27]（Avelumab）等。

免疫相關(guān)不良反應(yīng)（IrAEs）

當(dāng)PD-1/PD-L1抑制劑過度激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)時會導(dǎo)致免疫耐受失衡，出現(xiàn)IrAEs[3-5]。IrAEs是一種獨(dú)特的毒性反應(yīng)，具有發(fā)病率高、延遲反應(yīng)、持續(xù)時間長、毒譜廣等特征，能夠發(fā)生在人體任何器官，目前常見的IrAEs有免疫相關(guān)性疲乏、貧血、皮膚不良反應(yīng)（皮疹、瘙癢、白癜風(fēng)、蕁麻疹、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥等）、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)（腹瀉、結(jié)腸炎、惡心、嘔吐、便秘等）、循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)（高血壓、心臟毒性等）、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)（咳嗽、咯血）、內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)（甲狀腺功能失調(diào)、胸腺功能障礙、垂體炎癥、糖尿病等）及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)等。其中，約2%的患者會出現(xiàn)免疫性心肌炎、免疫性肝炎、腦膜腦炎、免疫相關(guān)性肺炎和急性呼吸窘迫綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)，可危及生命，甚至死亡[28-31]。

目前，針對使用PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的治療仍處于探索階段，尚未形成規(guī)范的診療系統(tǒng)，在一定程度上阻礙了腫瘤免疫治療的進(jìn)程。西醫(yī)針對IrAEs的治療僅局限于使用糖皮質(zhì)激素或減少PD-1/PD-L1抑制劑劑量甚至停藥，雖使用激素后IrAEs大多可恢復(fù)，但激素在一定程度上會影響PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤的療效發(fā)揮，有學(xué)者提出激素可能會減弱PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā) CD8+T 細(xì)胞“增值性爆發(fā)”[32]的治療作用，同時激素帶來一定的毒副作用甚至?xí)M(jìn)一步加重腫瘤進(jìn)展，另有研究表明，相較于臨床試驗(yàn)檢出率，患者實(shí)際嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率更高[33]。因此，現(xiàn)階段迫切需要尋找到臨床有效治療IrAEs的方法和藥物。既往多項(xiàng)臨床實(shí)踐及研究證明，中醫(yī)藥與腫瘤放療、化療、靶向治療等聯(lián)合治療在減輕腫瘤毒副反應(yīng)、提高患者生命質(zhì)量等方面療效確切[34-37]。由此我們有充分理由相信中醫(yī)藥在防治免疫相關(guān)不良反應(yīng)中能夠充分發(fā)揮祖國醫(yī)學(xué)的特色及優(yōu)勢。

中醫(yī)藥對IrAEs的認(rèn)識

現(xiàn)階段已有多位學(xué)者基于PD-1/PD-L1抑制劑臨床應(yīng)用后出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀、體征進(jìn)行中醫(yī)理論歸納與分析并探討其機(jī)制，指出PD-1/PD-L1抑制劑的中醫(yī)性味當(dāng)屬“溫、熱、甘、辛”，具有升浮趨向，歸肺、脾、腎經(jīng)[38]。PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤主要通過溫煦機(jī)體，升發(fā)陽氣，甘溫扶正，辛散邪氣，從而調(diào)整一身之陰陽平衡、扶正祛邪，而達(dá)到抗腫瘤作用。當(dāng)PD-1/PD-L1抑制劑溫?zé)嶂蕴^，產(chǎn)生熱毒之邪，加之機(jī)體正氣不足，熱毒之邪易挾風(fēng)挾濕，挾風(fēng)邪上行開泄腠理，耗氣傷津，挾濕邪郁于肌表，傷及臟腑，均出現(xiàn)機(jī)體陰陽失衡，臟腑功能失調(diào)的相應(yīng)癥狀，可歸屬于由“免疫藥毒[39]”之性導(dǎo)致的IrAEs?！懊庖咚幎尽本哂小皾?、熱、辛、散、升浮”的偏性，其病機(jī)為濕熱毒邪結(jié)聚于各臟腑，辛發(fā)升散于各經(jīng)絡(luò)，從而在機(jī)體不同器官產(chǎn)生一系列毒副反應(yīng)。因此，“免疫藥毒”這一濕熱毒邪，易復(fù)感風(fēng)邪與濕邪，加劇人體正氣的耗損，治當(dāng)祛濕解毒，散風(fēng)清熱、扶正祛邪[39]。

中醫(yī)藥防治PD-1/PD-L1抑制劑IrAEs的研究進(jìn)展

近年來，有多項(xiàng)研究證實(shí)中醫(yī)藥能夠預(yù)防及減輕IrAEs的發(fā)生及發(fā)展，且在臨床上初步顯示出一定的成效。

1 中醫(yī)藥防治免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

中醫(yī)認(rèn)為免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)屬于“免疫藥毒”浸潤肌膚所致的“藥毒疹”[40]，是由濕熱毒邪郁于皮毛，浸潤肌膚，復(fù)感風(fēng)邪，發(fā)為瘙癢、皮疹、白癜風(fēng)、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥等。陳泓志提出其治療需“內(nèi)外兼攻”，內(nèi)治當(dāng)以祛濕解毒，散風(fēng)止癢、清熱燥濕、益氣養(yǎng)陰，方選消風(fēng)散、萆薢滲濕湯、清營湯、荊防四物湯、增液湯等，外治當(dāng)以祛風(fēng)、清熱、止癢、燥濕，可選用苦參、菊花、金銀花、白鮮皮、黃芩等中藥進(jìn)行溻漬或藥浴[39]。申文、彭艷梅等人發(fā)現(xiàn)外用中藥復(fù)方止癢平膚液（黃芩、馬齒莧、白鮮皮、苦參、蒲公英）可有效改善IrAEs產(chǎn)生的皮膚瘙癢、皮疹、干燥、水皰等皮膚“藥毒疹”癥狀[40]。李穎賢等人研究發(fā)現(xiàn)對IrAEs出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹等皮膚不良反應(yīng)的腫瘤患者予以玫瑰果油、復(fù)方爐甘石洗劑涂抹或金銀花煮水濕敷患處等方法能顯著緩解相應(yīng)皮膚癥狀[41]。

2 中醫(yī)藥防治免疫相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

中醫(yī)認(rèn)為免疫相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)屬于“免疫藥毒”作用于胃腸道，致使?jié)駸岫拘敖Y(jié)聚脾胃、下迫大腸，久則脾胃虛弱，從而大腸傳導(dǎo)失司，出現(xiàn)腹瀉、結(jié)腸炎，治當(dāng)清熱利濕、解毒散邪、顧護(hù)脾胃。有學(xué)者提出對于預(yù)防IrAEs的胃腸道癥狀，可在參苓白術(shù)散、香砂六君子、理中丸的組方基礎(chǔ)上，聯(lián)合葛根黃芩黃連湯，以發(fā)揮健脾和胃、清熱燥濕的功效，也能配合穴位按摩或中醫(yī)傳統(tǒng)五音療法達(dá)到緩解腸道炎癥、泄瀉、便秘等免疫相關(guān)胃腸道癥狀[39]。劉甜[42]等人通過研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)、薏苡仁能有效減輕使用 PD-1抑制劑治療后的肺癌患者發(fā)生腹瀉、結(jié)腸炎等腸道菌群失調(diào)癥狀。李蕓、吳婷婷[43]等人提出應(yīng)用健脾固腸方（黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、土茯苓、菝葜、預(yù)知子、藤梨根）可作為中醫(yī)藥防治IrAEs的入手點(diǎn)，其機(jī)制是通過調(diào)節(jié)腸道菌群代謝、保護(hù)腸道免疫屏障，預(yù)防與減輕免疫過度應(yīng)答發(fā)生的炎癥反應(yīng)。另有研究發(fā)現(xiàn)食用健脾養(yǎng)胃的中藥或按壓足三里、內(nèi)關(guān)等穴位可緩解IrAEs的惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，并減輕其發(fā)生率[41]。

3 中醫(yī)藥防治免疫相關(guān)性疲乏的研究進(jìn)展

中醫(yī)認(rèn)為免疫相關(guān)性疲乏是因“免疫藥毒”的濕熱毒邪久積人體，耗傷人體先后天之本，以致氣血生化乏源，一身陰陽俱虛，發(fā)為疲勞、貧血等，治當(dāng)培元固本、補(bǔ)氣養(yǎng)血、滋陰補(bǔ)陽。對于疲勞、貧血為氣血虧虛相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)防治并重，內(nèi)外兼治，內(nèi)治可選用參類、阿膠、當(dāng)歸、山藥、扁豆、大棗等中藥及玉屏風(fēng)散、生脈飲、養(yǎng)血飲、復(fù)方阿膠漿、八珍湯等中藥復(fù)方內(nèi)服治之。外治可選用百會、氣海、足三里、三陰交等穴位進(jìn)行針灸，也可以應(yīng)用艾灸、拔罐、刮痧、按摩等治療手段，重建陰陽平衡，改善氣血虧虛，恢復(fù)機(jī)體正常狀態(tài)，預(yù)防氣血虧虛相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[39]。

4 中醫(yī)藥防治多種系統(tǒng)同時出現(xiàn)IrAEs研究進(jìn)展

IrAEs可發(fā)生于任何器官，可同時產(chǎn)生多種系統(tǒng)的不良反應(yīng)癥狀。蓋云、史海霞[44]等人報道了徐振曄教授對經(jīng)PD-1抑制劑治療后發(fā)生疲勞、低熱、盜汗、足寒、麻木等癥狀的腫瘤患者，應(yīng)用益氣溫陽健脾、扶正逐瘀通絡(luò)、寧心安神的治法治療后，患者正氣得復(fù)，諸癥皆減；同時對于出現(xiàn)腹瀉，畏寒，皮膚瘙癢，四肢麻木疼痛，惡心泛酸，口苦，失眠等IrAEs癥狀的腫瘤患者，使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯合六味地黃湯或補(bǔ)陽還五湯合二仙湯為主方進(jìn)行加減，治療后其皮膚瘙癢、腹瀉、失眠等IrAEs較前明顯減輕。李明花[45]等人對右肺腺癌患者應(yīng)用PD-1抑制劑后產(chǎn)生IrAEs進(jìn)行中醫(yī)辯證分析，提出乏力、失眠、自汗、腹瀉由氣陰兩虛、脾虛濕盛所致，使用生脈飲合沙參麥冬湯加減治療后上述癥狀明顯好轉(zhuǎn)，預(yù)防IrAEs進(jìn)一步加重，并使患者能夠持續(xù)進(jìn)行免疫治療。

展望與小結(jié)

中醫(yī)認(rèn)為當(dāng)人體臟腑正氣（免疫功能）偏衰，邪氣偏盛，陰陽失衡（免疫功能失調(diào)），則會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，因此治療腫瘤時，當(dāng)扶正祛邪、調(diào)節(jié)陰陽平衡。這與PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能及腫瘤免疫微環(huán)境，維持機(jī)體陰平陽秘的狀態(tài)，達(dá)到抗腫瘤作用的理念一致。但使用PD-1/PD-L1抑制劑后可產(chǎn)生“免疫藥毒”的副作用?；谥嗅t(yī)基礎(chǔ)理論，對于“免疫藥毒”之性，中醫(yī)藥在防治IrAEs中一方面發(fā)揮“扶正”作用，協(xié)同調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境，防止免疫系統(tǒng)被破壞，可降低（免疫藥毒）IrAEs的發(fā)生率。另一方面，中醫(yī)藥發(fā)揮“驅(qū)邪”作用，減輕使用PD-1/PD-L1抑制劑后發(fā)生的IrAEs和避免IrAEs進(jìn)一步發(fā)展為重癥。

因此，運(yùn)用中醫(yī)藥防治PD-1/PD-L1抑制劑免疫相關(guān)不良反應(yīng)具有理論上的可行性及良好的研究前景，將有更多能夠預(yù)防和減輕IrAEs的中醫(yī)藥治療方法被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用于臨床。目前對于IrAEs的中醫(yī)藥研究尚處在起步階段，相關(guān)研究文獻(xiàn)較少，需要大量臨床及實(shí)踐研究證據(jù)證明中醫(yī)藥的療效，從而對中醫(yī)藥防治IrAEs作出更好的臨床引導(dǎo)作用。