成人隱匿性自身免疫糖尿病中醫(yī)辨治研究進(jìn)展

錢(qián)紫星，陳俊，2

1 湖北中醫(yī)藥大學(xué) 湖北武漢 430061

2 湖北省中醫(yī)院 湖北武漢 430061

成人隱匿性自身免疫糖尿?。↙ADA）是以胰島β細(xì)胞遭受緩慢的自身免疫損害為特征的糖尿病類(lèi)型，屬于1型糖尿病的自身免疫亞型[1]，其臨床特征主要為胰島自身抗體或胰島自身免疫T細(xì)胞陽(yáng)性且診斷糖尿病后至少半年不依賴(lài)胰島素治療[1-2]，然而關(guān)于其診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床尚存在爭(zhēng)議[1，3-4]。LADA的臨床過(guò)程分為非胰島素依賴(lài)期和胰島素依賴(lài)期，目前廣泛接受的治療方法延長(zhǎng)進(jìn)展至胰島素依賴(lài)階段的“窗口期”，保護(hù)殘存胰島β細(xì)胞功能，早期予以胰島素治療，并盡量避免使用磺脲類(lèi)藥物[1，4-5]。

與T2DM類(lèi)似，LADA以口干多飲、消谷善饑、多汗怕熱、倦怠乏力為主要臨床表現(xiàn)，故臨證常以消渴病論治，然而因其自身免疫的獨(dú)特病理機(jī)制，中醫(yī)論治LADA的病因病機(jī)亦與傳統(tǒng)消渴病有所分別。筆者查閱近年來(lái)祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)LADA的理論認(rèn)識(shí)及實(shí)驗(yàn)研究，綜述其病因病機(jī)及治法方藥，以期為臨床治療及今后的研究提供有利依據(jù)。

中醫(yī)學(xué)對(duì)LADA病因和病機(jī)的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)古籍文獻(xiàn)并無(wú)對(duì)LADA病的記載，但因其本質(zhì)為糖尿病，且臨床癥狀常與2型糖尿病十分相似，故可歸屬于“消渴病”范疇，然不可完全等同，各醫(yī)家在論述LADA的病因病機(jī)時(shí)亦強(qiáng)調(diào)了其獨(dú)特之處。徐筱瑋等[6]從“虛、毒、瘀”三者出發(fā)，認(rèn)為L(zhǎng)ADA患者的氣陰兩虛，是以氣虛為主，氣虛是患者發(fā)病的重要基礎(chǔ)，里熱傷陰才最終發(fā)展為氣陰兩虛；其免疫反應(yīng)與六淫侵犯人體過(guò)程相似，因此認(rèn)為外感六淫毒邪是主要病因；外感入里，郁熱傷津，日久成瘀，內(nèi)外合邪，毒瘀互結(jié)，加重LADA病情，可視為加重胰島功能減退的主要原因。李俊[7]總結(jié)于世家教授經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為L(zhǎng)ADA主要由素體陰虛、飲食不節(jié)，復(fù)因情志失調(diào)，勞欲過(guò)度所致，其病機(jī)為陰虛為本、燥熱為標(biāo)，從而百證變出，最終可發(fā)展為氣陰兩傷，陰陽(yáng)俱虛，且其發(fā)病常與血瘀相關(guān)，亦是合并周?chē)懿∽兊闹饕蛩亍Ｐ旒閇8]教授認(rèn)為L(zhǎng)ADA患者氣血陰陽(yáng)虧虛為本，臟腑功能失調(diào)為象，病機(jī)關(guān)鍵為氣陰兩虛、肝郁血瘀，證屬本虛標(biāo)實(shí)，其中主要與脾氣密切相關(guān)。脾氣虛弱，氣血乏源，血行不暢，氣虛血瘀，瘀則氣阻，互為影響，從而導(dǎo)致肝郁血瘀形成。仝小林[9]院士根據(jù)LADA-2型（低GADA抗體滴度型）患者臨床癥狀判斷中焦氣機(jī)壅滯，郁久化熱為基本病理變化，中滿(mǎn)內(nèi)熱加重自身免疫反應(yīng)為核心病機(jī)。

綜合各醫(yī)家之見(jiàn)，可發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛為L(zhǎng)ADA的主要病因，中焦內(nèi)熱為核心病機(jī)，血瘀為主要病理因素，可涉及肺、脾、胃、肝、腎等多個(gè)臟腑，常以燥熱、血瘀為標(biāo)，氣虛、陰虛為本，臨床可從消渴病論治，若癥狀與2型糖尿病典型癥狀相似，亦可參照治療，但需結(jié)合其自身免疫疾病的獨(dú)特之處，兼顧治療。

辨證分型及治則

根據(jù)LADA患者臨床表現(xiàn)及病因病機(jī)，各醫(yī)家根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)本病證型及對(duì)應(yīng)治法，在臨證治療中獲得顯著療效。徐筱瑋[10]臨證中從虛毒瘀辨治，根據(jù)上述對(duì)LADA病機(jī)的闡述，可知其認(rèn)為本病多為氣陰兩虛證及瘀毒內(nèi)阻證，確立以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血化瘀為治療大法；于世家[7，11]教授根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、腎虛血瘀證、痰濁內(nèi)阻證、陰陽(yáng)兩虛五大證型，并且認(rèn)為臨床上以陰虛燥熱證和氣陰兩虛證最為常見(jiàn)，以清熱生津，益氣養(yǎng)陰為其基本治則，配合健脾益氣、清熱泄火、補(bǔ)腎澀精、活血化瘀、燥濕祛痰等治法，以平和陰陽(yáng)。劉麗軍[8]總結(jié)徐吉祥教授臨證治法，認(rèn)為L(zhǎng)ADA以氣陰兩虛證和肝郁血瘀證多見(jiàn)，故以扶正祛邪，平調(diào)氣血為基本治則，以益氣滋陰、疏肝補(bǔ)血、活血化瘀為具體治法，使氣血和盛，不偏不倚。仝小林[9]院士團(tuán)隊(duì)認(rèn)為中焦郁熱證為本病主證，通過(guò)“態(tài)靶結(jié)合”辨證思維，確立以開(kāi)郁清熱合并抑制自身免疫反應(yīng)為主要治法，確有新意。

由此可見(jiàn)，本病中醫(yī)辨證分型以“氣陰兩虛”最為共通，然而各研究者對(duì)于病機(jī)的不同認(rèn)識(shí)，證型亦復(fù)雜多樣，因此難以確立統(tǒng)一的臨床分型。綜上所述，筆者將本病具體證型概括為：陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、中焦郁熱證、瘀毒內(nèi)阻證、陰陽(yáng)兩虛證；相應(yīng)治法為：養(yǎng)陰清熱法、益氣養(yǎng)陰法、開(kāi)郁清熱法、活血化瘀法、陰陽(yáng)雙補(bǔ)法。然而LADA臨床常多種證候合并出現(xiàn)，并易發(fā)生傳變，內(nèi)熱傷及氣陰，日久瘀血內(nèi)生，因此根據(jù)其總體病機(jī)及臨證表現(xiàn)，應(yīng)以“清熱益氣，養(yǎng)陰活血”為基本治療大法，以“免疫抑制”為輔助治療手段，在傳統(tǒng)辨證下結(jié)合態(tài)靶辨證思維，預(yù)防變證的發(fā)生。

中藥單藥治療研究

目前關(guān)于中藥單藥治療LADA的專(zhuān)項(xiàng)研究較少，現(xiàn)有研究多數(shù)圍繞中藥治療2型糖尿病的療效及降糖機(jī)制展開(kāi)，包括抑制糖異生、促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素抵抗、減少β細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)腸道菌群、促GLP-1分泌、調(diào)節(jié)脂代謝、抗炎等多方面[12-15]。專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為，LADA的胰島功能、胰島素敏感性變化及代謝特征對(duì)于LADA治療有指導(dǎo)意義[1]，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能亦是目前治療LADA的主要手段，因此以上中藥單藥的降糖機(jī)制亦可應(yīng)用于LADA的治療，然而目前尚缺乏相關(guān)實(shí)驗(yàn)證據(jù)，因此仍待發(fā)掘。

現(xiàn)有單藥研究以雷公藤提取物雷公藤多甙對(duì)LADA患者的免疫調(diào)節(jié)作用為主。眾多試驗(yàn)表明，LADA患者存在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制功能缺陷，其調(diào)節(jié)性CD4+、CD25+T細(xì)胞減少，不能維持胰島自身抗原耐受；細(xì)胞毒性CD3+、CD8+T細(xì)胞增多，胰島β細(xì)胞功能下降，促進(jìn)病情發(fā)展[16-19]。針對(duì)此免疫學(xué)特性，歐陽(yáng)玲莉、周智廣[20]等人為探討探討雷公藤多甙對(duì)LADA早期患者胰島β細(xì)胞功能及免疫學(xué)指標(biāo)的影響，以18例患者作為研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組用雷公藤多甙（起始劑量1mg·kg-1·d-1，3個(gè)月后0.5mg·kg-1·d-1）加口服降糖藥，對(duì)照組僅口服降糖藥，檢測(cè)對(duì)比治療0、3、6個(gè)月時(shí)患者空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、空腹C肽、餐后2h C肽、T細(xì)胞亞群 （CD3+、CD4+、CD8+）、 ICA，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，雷公藤多甙對(duì)于LADA早期患者自身免疫具有抑制作用，并有改善胰島β細(xì)胞功能的趨勢(shì)。依據(jù)此試驗(yàn)，中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)中對(duì)于LADA免疫抑制劑使用也提出了可小劑量雷公藤多甙聯(lián)合治療[1]。對(duì)于雷公藤多甙對(duì)胰島素自身抗體的影響，馮繼明[21]等人以60例患者為樣本，分為雷公藤多甙組（10mg tid）及口服降糖藥組，觀(guān)察3個(gè)月前后空腹C肽、谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）和胰島素抗體（IAA）的變化。結(jié)果表明，雷公藤多甙對(duì)GAD-Ab具有免疫抑制作用，并有改善胰島B細(xì)胞的趨勢(shì)。李梅[22]等實(shí)驗(yàn)研究表明雷公藤多甙聯(lián)合羅格列酮治療LADA具有顯著療效，可改善患者血糖控制情 況及胰島自身抗體水平，并且其CD3+、CD4+均較治療前顯著降低，CD8+水平均較治療前顯著升高，因此對(duì)其細(xì)胞免疫功能也具有調(diào)節(jié)作用。

上述各研究表明雷公藤多甙對(duì)LADA具有免疫調(diào)節(jié)作用，可有效改善胰島功能，然而關(guān)于其劑量、副作用等研究尚未透徹。另外眾多中藥被證實(shí)可應(yīng)用于2型糖尿病的治療，具有多靶點(diǎn)作用機(jī)制，但可否應(yīng)用于LADA的治療仍需要試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持，具有良好的研究前景。

中藥復(fù)方治療研究

總結(jié)中藥復(fù)方、中成藥或中西醫(yī)結(jié)合治療LADA的相關(guān)文獻(xiàn)可發(fā)現(xiàn)，辨證復(fù)方主要以清熱益氣，養(yǎng)陰活血、免疫抑制為主，因此可歸納為以下兩大類(lèi)。

1 清熱益氣，養(yǎng)陰活血

1.1 中成藥 徐筱瑋[23-24]等臨床研究發(fā)現(xiàn)糖胰康（紅參、黃芪、黃連、梔子、麥冬、知母、虎杖、紅花、丹皮）可有效改善LADA患者胰島功能，通過(guò)對(duì)比氧化應(yīng)激狀態(tài)指標(biāo)、血清γ干擾素和白細(xì)胞介素的改變發(fā)現(xiàn)其可能與抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫等功能有關(guān)有關(guān)。徐吉祥[8]教授臨證依據(jù)LADA氣陰兩虛、肝郁血瘀之病機(jī)，自擬消抗丸（柴胡、黃芪、何首烏、菟絲子、益母草、薏苡仁、熟地、當(dāng)歸、白術(shù)、赤白芍、香附、秦艽、三棱、莪術(shù)等），取其益氣養(yǎng)陰活血之功，融扶正與祛邪于一體，結(jié)合小劑量胰島素皮下注射，可顯著改善LADA患者臨床癥狀，在改善胰島素抵抗方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，劉麗軍[25]等人通過(guò)臨床研究亦證實(shí)了消抗丸聯(lián)合胰島素治療可改善胰島β細(xì)胞功能并減少胰島素抵抗。赫萍[26]等為研究糖脈康（黃芪、生地、丹參、赤芍、黃精、牛膝等）對(duì)LADA患者胰島素用量的影響，以64例患者為研究對(duì)象隨機(jī)分為2組，治療組以糖脈康配合胰島素治療，對(duì)照組單獨(dú)應(yīng)用胰島素治療，結(jié)果顯示25周后治療組胰島素的使用劑量顯著低于對(duì)照組，并且臨床癥狀明顯改善，證明糖脈康配合胰島素治療可降低胰島素使用劑量，分析可能與方中藥物的免疫調(diào)控作用有關(guān)。宋郁珍[27]等人基于清熱益氣法實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)中成藥津力達(dá)顆粒（人參、黃精、麥冬、地黃、黃連、知母等）可明顯緩解LADA患者臨床癥狀，并改善機(jī)體的胰島素抵抗，聯(lián)合二甲雙胍治療可有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，取得國(guó)內(nèi)領(lǐng)先科技成果水平。

1.2 中藥復(fù)方 朱立群[28]等人為探討益氣養(yǎng)陰活血中藥方（生黃芪、當(dāng)歸、山藥、桑白皮、桑葉）結(jié)合胰島素對(duì)胰島功能的改善作用，與單純胰島素治療及磺胺類(lèi)藥物治療對(duì)比，觀(guān)察治療前后血糖、糖化血紅蛋白及胰島β細(xì)胞功能的變化，結(jié)果表明胰島素加中藥治療優(yōu)于單純胰島素治療，證明益氣養(yǎng)陰活血方與胰島素協(xié)同治療LADA具有增效作用，王璐[29]通過(guò)類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)研究亦證明了此觀(guān)點(diǎn)。于世家[7]臨證常以清熱益氣或益氣養(yǎng)陰為主要手段，多用黨參、沙參、黃精以益氣養(yǎng)陰，玄參、生地黃、麥冬、知母、石膏以滋陰清熱，并結(jié)合活血化瘀之法，臨證療效可觀(guān)。

可以發(fā)現(xiàn)，黃芪為各方中多數(shù)存在的藥物之一，現(xiàn)代藥理學(xué)研究亦證實(shí)黃芪可通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)對(duì)血糖產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[30-32]。由于壯火食氣，LADA患者內(nèi)熱日久中氣耗傷，因此益氣之法治療LADA是符合其病理變化的，另外眾多養(yǎng)陰、活血藥物皆針對(duì)本病病機(jī)所設(shè)，臨床研究亦證實(shí)其有效性，然而對(duì)于其降糖、改善胰島素抵抗的分子機(jī)制研究尚少，如是否能激活GLP-1的表達(dá)、抑制DPP-4活性、抑制炎性反應(yīng)等方面仍有較大的科研價(jià)值。

2 衷中參西，免疫抑制

吳皓[9]等總結(jié)仝小林“態(tài)靶辨證”思維在治療LADA中的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為L(zhǎng)ADA-2的靶方為清熱益氣之黃連類(lèi)方，根據(jù)熱之病位病性不同，可靈活運(yùn)用黃連解毒湯、三黃瀉心湯、半夏瀉心湯、干姜黃芩黃連人參湯、大柴胡湯、葛根芩連湯、小陷胸湯等，配伍靶藥雷公藤、穿山龍以抑制自身免疫反應(yīng)，臨床取得良好的療效。Jiaxing Tian[33]等人曾報(bào)導(dǎo)了一例中藥湯劑成功治療LADA的臨床案例，患者胰島細(xì)胞抗體（ICA）陽(yáng)性，胰島素自身抗體（IAA）陽(yáng)性，因不能承受西藥治療而接受了中藥治療，予以傳統(tǒng)中藥聯(lián)湯免疫抑制方（雷公藤、五味子、生甘草、黃芩、黃連、干姜、雞血藤、炒杜仲）治療后IAA轉(zhuǎn)陰，繼續(xù)湯劑治療2次后患者胰島素自身抗體皆轉(zhuǎn)為陰性，此案例證實(shí)了中藥治療或輔助治療LADA的可行性。除了上述雷公藤、穿山龍之外，眾多中藥如白芍、紅景天、石斛、土鱉蟲(chóng)等都具有免疫調(diào)節(jié)作用[34-37]，它們是否可以用于改善LADA患者免疫損害的輔助治療值得進(jìn)一步研究。

中醫(yī)綜合護(hù)理

祁煜喬[38]等人選取120位LADA患者隨機(jī)分為兩組，探討綜合干預(yù)聯(lián)合中醫(yī)特色治療（中藥辨證方+足部按摩+耳穴壓豆）對(duì)其血糖、C肽、胰島素抵抗、血CD4+、CD8+T細(xì)胞的影響，結(jié)果表明此療法可有效改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)免疫功能，降低血糖水平。中醫(yī)綜合護(hù)理是中醫(yī)特色療法之一，臨床應(yīng)用較為廣泛，然其具體機(jī)制尚未闡明，亦缺乏大樣本研究，仍需深入探討。

總結(jié)與展望

LADA在病理特征、免疫性特征、臨床特征等方面與傳統(tǒng)2型糖尿病的不同決定了臨床治療的差異性，然而目前對(duì)于本病的診斷、治療、分型尚且存在諸多爭(zhēng)議。筆者總結(jié)國(guó)內(nèi)外中醫(yī)治療LADA的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，本病病機(jī)與傳統(tǒng)消渴病類(lèi)似而不盡相同，其自身免疫的獨(dú)特病理因素決定了中醫(yī)的獨(dú)特治法。從虛、熱、毒、瘀、郁等方面權(quán)衡論治，予以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血化瘀、免疫抑制、綜合護(hù)理等中醫(yī)治法，可有效降低血糖，改善LADA患者臨床癥狀、胰島素抵抗，保護(hù)胰島β細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等。然而眾多實(shí)驗(yàn)研究皆較為單薄，不能完整的闡述具體的作用機(jī)制，亦沒(méi)有形成完整系統(tǒng)的LADA中醫(yī)診療體系。因此對(duì)于本病的中醫(yī)診斷、鑒別、治療等方面丞待進(jìn)一步研究及完善，為中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療提供規(guī)范的臨床標(biāo)準(zhǔn)。