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    成人隱匿性自身免疫糖尿病中醫(yī)辨治研究進(jìn)展

    2022-11-25 02:21:43錢(qián)紫星陳俊
    中醫(yī)藥臨床雜志 2022年9期
    關(guān)鍵詞:氣陰雷公藤胰島

    錢(qián)紫星,陳俊,2

    1 湖北中醫(yī)藥大學(xué) 湖北武漢 430061

    2 湖北省中醫(yī)院 湖北武漢 430061

    成人隱匿性自身免疫糖尿?。↙ADA)是以胰島β細(xì)胞遭受緩慢的自身免疫損害為特征的糖尿病類(lèi)型,屬于1型糖尿病的自身免疫亞型[1],其臨床特征主要為胰島自身抗體或胰島自身免疫T細(xì)胞陽(yáng)性且診斷糖尿病后至少半年不依賴(lài)胰島素治療[1-2],然而關(guān)于其診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床尚存在爭(zhēng)議[1,3-4]。LADA的臨床過(guò)程分為非胰島素依賴(lài)期和胰島素依賴(lài)期,目前廣泛接受的治療方法延長(zhǎng)進(jìn)展至胰島素依賴(lài)階段的“窗口期”,保護(hù)殘存胰島β細(xì)胞功能,早期予以胰島素治療,并盡量避免使用磺脲類(lèi)藥物[1,4-5]。

    與T2DM類(lèi)似,LADA以口干多飲、消谷善饑、多汗怕熱、倦怠乏力為主要臨床表現(xiàn),故臨證常以消渴病論治,然而因其自身免疫的獨(dú)特病理機(jī)制,中醫(yī)論治LADA的病因病機(jī)亦與傳統(tǒng)消渴病有所分別。筆者查閱近年來(lái)祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)LADA的理論認(rèn)識(shí)及實(shí)驗(yàn)研究,綜述其病因病機(jī)及治法方藥,以期為臨床治療及今后的研究提供有利依據(jù)。

    中醫(yī)學(xué)對(duì)LADA病因和病機(jī)的認(rèn)識(shí)

    中醫(yī)古籍文獻(xiàn)并無(wú)對(duì)LADA病的記載,但因其本質(zhì)為糖尿病,且臨床癥狀常與2型糖尿病十分相似,故可歸屬于“消渴病”范疇,然不可完全等同,各醫(yī)家在論述LADA的病因病機(jī)時(shí)亦強(qiáng)調(diào)了其獨(dú)特之處。徐筱瑋等[6]從“虛、毒、瘀”三者出發(fā),認(rèn)為L(zhǎng)ADA患者的氣陰兩虛,是以氣虛為主,氣虛是患者發(fā)病的重要基礎(chǔ),里熱傷陰才最終發(fā)展為氣陰兩虛;其免疫反應(yīng)與六淫侵犯人體過(guò)程相似,因此認(rèn)為外感六淫毒邪是主要病因;外感入里,郁熱傷津,日久成瘀,內(nèi)外合邪,毒瘀互結(jié),加重LADA病情,可視為加重胰島功能減退的主要原因。李俊[7]總結(jié)于世家教授經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為L(zhǎng)ADA主要由素體陰虛、飲食不節(jié),復(fù)因情志失調(diào),勞欲過(guò)度所致,其病機(jī)為陰虛為本、燥熱為標(biāo),從而百證變出,最終可發(fā)展為氣陰兩傷,陰陽(yáng)俱虛,且其發(fā)病常與血瘀相關(guān),亦是合并周?chē)懿∽兊闹饕蛩亍P旒閇8]教授認(rèn)為L(zhǎng)ADA患者氣血陰陽(yáng)虧虛為本,臟腑功能失調(diào)為象,病機(jī)關(guān)鍵為氣陰兩虛、肝郁血瘀,證屬本虛標(biāo)實(shí),其中主要與脾氣密切相關(guān)。脾氣虛弱,氣血乏源,血行不暢,氣虛血瘀,瘀則氣阻,互為影響,從而導(dǎo)致肝郁血瘀形成。仝小林[9]院士根據(jù)LADA-2型(低GADA抗體滴度型)患者臨床癥狀判斷中焦氣機(jī)壅滯,郁久化熱為基本病理變化,中滿(mǎn)內(nèi)熱加重自身免疫反應(yīng)為核心病機(jī)。

    綜合各醫(yī)家之見(jiàn),可發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛為L(zhǎng)ADA的主要病因,中焦內(nèi)熱為核心病機(jī),血瘀為主要病理因素,可涉及肺、脾、胃、肝、腎等多個(gè)臟腑,常以燥熱、血瘀為標(biāo),氣虛、陰虛為本,臨床可從消渴病論治,若癥狀與2型糖尿病典型癥狀相似,亦可參照治療,但需結(jié)合其自身免疫疾病的獨(dú)特之處,兼顧治療。

    辨證分型及治則

    根據(jù)LADA患者臨床表現(xiàn)及病因病機(jī),各醫(yī)家根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)本病證型及對(duì)應(yīng)治法,在臨證治療中獲得顯著療效。徐筱瑋[10]臨證中從虛毒瘀辨治,根據(jù)上述對(duì)LADA病機(jī)的闡述,可知其認(rèn)為本病多為氣陰兩虛證及瘀毒內(nèi)阻證,確立以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血化瘀為治療大法;于世家[7,11]教授根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn),總結(jié)出陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、腎虛血瘀證、痰濁內(nèi)阻證、陰陽(yáng)兩虛五大證型,并且認(rèn)為臨床上以陰虛燥熱證和氣陰兩虛證最為常見(jiàn),以清熱生津,益氣養(yǎng)陰為其基本治則,配合健脾益氣、清熱泄火、補(bǔ)腎澀精、活血化瘀、燥濕祛痰等治法,以平和陰陽(yáng)。劉麗軍[8]總結(jié)徐吉祥教授臨證治法,認(rèn)為L(zhǎng)ADA以氣陰兩虛證和肝郁血瘀證多見(jiàn),故以扶正祛邪,平調(diào)氣血為基本治則,以益氣滋陰、疏肝補(bǔ)血、活血化瘀為具體治法,使氣血和盛,不偏不倚。仝小林[9]院士團(tuán)隊(duì)認(rèn)為中焦郁熱證為本病主證,通過(guò)“態(tài)靶結(jié)合”辨證思維,確立以開(kāi)郁清熱合并抑制自身免疫反應(yīng)為主要治法,確有新意。

    由此可見(jiàn),本病中醫(yī)辨證分型以“氣陰兩虛”最為共通,然而各研究者對(duì)于病機(jī)的不同認(rèn)識(shí),證型亦復(fù)雜多樣,因此難以確立統(tǒng)一的臨床分型。綜上所述,筆者將本病具體證型概括為:陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、中焦郁熱證、瘀毒內(nèi)阻證、陰陽(yáng)兩虛證;相應(yīng)治法為:養(yǎng)陰清熱法、益氣養(yǎng)陰法、開(kāi)郁清熱法、活血化瘀法、陰陽(yáng)雙補(bǔ)法。然而LADA臨床常多種證候合并出現(xiàn),并易發(fā)生傳變,內(nèi)熱傷及氣陰,日久瘀血內(nèi)生,因此根據(jù)其總體病機(jī)及臨證表現(xiàn),應(yīng)以“清熱益氣,養(yǎng)陰活血”為基本治療大法,以“免疫抑制”為輔助治療手段,在傳統(tǒng)辨證下結(jié)合態(tài)靶辨證思維,預(yù)防變證的發(fā)生。

    中藥單藥治療研究

    目前關(guān)于中藥單藥治療LADA的專(zhuān)項(xiàng)研究較少,現(xiàn)有研究多數(shù)圍繞中藥治療2型糖尿病的療效及降糖機(jī)制展開(kāi),包括抑制糖異生、促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素抵抗、減少β細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)腸道菌群、促GLP-1分泌、調(diào)節(jié)脂代謝、抗炎等多方面[12-15]。專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為,LADA的胰島功能、胰島素敏感性變化及代謝特征對(duì)于LADA治療有指導(dǎo)意義[1],調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能亦是目前治療LADA的主要手段,因此以上中藥單藥的降糖機(jī)制亦可應(yīng)用于LADA的治療,然而目前尚缺乏相關(guān)實(shí)驗(yàn)證據(jù),因此仍待發(fā)掘。

    現(xiàn)有單藥研究以雷公藤提取物雷公藤多甙對(duì)LADA患者的免疫調(diào)節(jié)作用為主。眾多試驗(yàn)表明,LADA患者存在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制功能缺陷,其調(diào)節(jié)性CD4+、CD25+T細(xì)胞減少,不能維持胰島自身抗原耐受;細(xì)胞毒性CD3+、CD8+T細(xì)胞增多,胰島β細(xì)胞功能下降,促進(jìn)病情發(fā)展[16-19]。針對(duì)此免疫學(xué)特性,歐陽(yáng)玲莉、周智廣[20]等人為探討探討雷公藤多甙對(duì)LADA早期患者胰島β細(xì)胞功能及免疫學(xué)指標(biāo)的影響,以18例患者作為研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組,試驗(yàn)組用雷公藤多甙(起始劑量1mg·kg-1·d-1,3個(gè)月后0.5mg·kg-1·d-1)加口服降糖藥,對(duì)照組僅口服降糖藥,檢測(cè)對(duì)比治療0、3、6個(gè)月時(shí)患者空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、空腹C肽、餐后2h C肽、T細(xì)胞亞群 (CD3+、CD4+、CD8+)、 ICA,結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,雷公藤多甙對(duì)于LADA早期患者自身免疫具有抑制作用,并有改善胰島β細(xì)胞功能的趨勢(shì)。依據(jù)此試驗(yàn),中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)中對(duì)于LADA免疫抑制劑使用也提出了可小劑量雷公藤多甙聯(lián)合治療[1]。對(duì)于雷公藤多甙對(duì)胰島素自身抗體的影響,馮繼明[21]等人以60例患者為樣本,分為雷公藤多甙組(10mg tid)及口服降糖藥組,觀(guān)察3個(gè)月前后空腹C肽、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)和胰島素抗體(IAA)的變化。結(jié)果表明,雷公藤多甙對(duì)GAD-Ab具有免疫抑制作用,并有改善胰島B細(xì)胞的趨勢(shì)。李梅[22]等實(shí)驗(yàn)研究表明雷公藤多甙聯(lián)合羅格列酮治療LADA具有顯著療效,可改善患者血糖控制情 況及胰島自身抗體水平,并且其CD3+、CD4+均較治療前顯著降低,CD8+水平均較治療前顯著升高,因此對(duì)其細(xì)胞免疫功能也具有調(diào)節(jié)作用。

    上述各研究表明雷公藤多甙對(duì)LADA具有免疫調(diào)節(jié)作用,可有效改善胰島功能,然而關(guān)于其劑量、副作用等研究尚未透徹。另外眾多中藥被證實(shí)可應(yīng)用于2型糖尿病的治療,具有多靶點(diǎn)作用機(jī)制,但可否應(yīng)用于LADA的治療仍需要試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持,具有良好的研究前景。

    中藥復(fù)方治療研究

    總結(jié)中藥復(fù)方、中成藥或中西醫(yī)結(jié)合治療LADA的相關(guān)文獻(xiàn)可發(fā)現(xiàn),辨證復(fù)方主要以清熱益氣,養(yǎng)陰活血、免疫抑制為主,因此可歸納為以下兩大類(lèi)。

    1 清熱益氣,養(yǎng)陰活血

    1.1 中成藥 徐筱瑋[23-24]等臨床研究發(fā)現(xiàn)糖胰康(紅參、黃芪、黃連、梔子、麥冬、知母、虎杖、紅花、丹皮)可有效改善LADA患者胰島功能,通過(guò)對(duì)比氧化應(yīng)激狀態(tài)指標(biāo)、血清γ干擾素和白細(xì)胞介素的改變發(fā)現(xiàn)其可能與抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫等功能有關(guān)有關(guān)。徐吉祥[8]教授臨證依據(jù)LADA氣陰兩虛、肝郁血瘀之病機(jī),自擬消抗丸(柴胡、黃芪、何首烏、菟絲子、益母草、薏苡仁、熟地、當(dāng)歸、白術(shù)、赤白芍、香附、秦艽、三棱、莪術(shù)等),取其益氣養(yǎng)陰活血之功,融扶正與祛邪于一體,結(jié)合小劑量胰島素皮下注射,可顯著改善LADA患者臨床癥狀,在改善胰島素抵抗方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),劉麗軍[25]等人通過(guò)臨床研究亦證實(shí)了消抗丸聯(lián)合胰島素治療可改善胰島β細(xì)胞功能并減少胰島素抵抗。赫萍[26]等為研究糖脈康(黃芪、生地、丹參、赤芍、黃精、牛膝等)對(duì)LADA患者胰島素用量的影響,以64例患者為研究對(duì)象隨機(jī)分為2組,治療組以糖脈康配合胰島素治療,對(duì)照組單獨(dú)應(yīng)用胰島素治療,結(jié)果顯示25周后治療組胰島素的使用劑量顯著低于對(duì)照組,并且臨床癥狀明顯改善,證明糖脈康配合胰島素治療可降低胰島素使用劑量,分析可能與方中藥物的免疫調(diào)控作用有關(guān)。宋郁珍[27]等人基于清熱益氣法實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)中成藥津力達(dá)顆粒(人參、黃精、麥冬、地黃、黃連、知母等)可明顯緩解LADA患者臨床癥狀,并改善機(jī)體的胰島素抵抗,聯(lián)合二甲雙胍治療可有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能,取得國(guó)內(nèi)領(lǐng)先科技成果水平。

    1.2 中藥復(fù)方 朱立群[28]等人為探討益氣養(yǎng)陰活血中藥方(生黃芪、當(dāng)歸、山藥、桑白皮、桑葉)結(jié)合胰島素對(duì)胰島功能的改善作用,與單純胰島素治療及磺胺類(lèi)藥物治療對(duì)比,觀(guān)察治療前后血糖、糖化血紅蛋白及胰島β細(xì)胞功能的變化,結(jié)果表明胰島素加中藥治療優(yōu)于單純胰島素治療,證明益氣養(yǎng)陰活血方與胰島素協(xié)同治療LADA具有增效作用,王璐[29]通過(guò)類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)研究亦證明了此觀(guān)點(diǎn)。于世家[7]臨證常以清熱益氣或益氣養(yǎng)陰為主要手段,多用黨參、沙參、黃精以益氣養(yǎng)陰,玄參、生地黃、麥冬、知母、石膏以滋陰清熱,并結(jié)合活血化瘀之法,臨證療效可觀(guān)。

    可以發(fā)現(xiàn),黃芪為各方中多數(shù)存在的藥物之一,現(xiàn)代藥理學(xué)研究亦證實(shí)黃芪可通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)對(duì)血糖產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[30-32]。由于壯火食氣,LADA患者內(nèi)熱日久中氣耗傷,因此益氣之法治療LADA是符合其病理變化的,另外眾多養(yǎng)陰、活血藥物皆針對(duì)本病病機(jī)所設(shè),臨床研究亦證實(shí)其有效性,然而對(duì)于其降糖、改善胰島素抵抗的分子機(jī)制研究尚少,如是否能激活GLP-1的表達(dá)、抑制DPP-4活性、抑制炎性反應(yīng)等方面仍有較大的科研價(jià)值。

    2 衷中參西,免疫抑制

    吳皓[9]等總結(jié)仝小林“態(tài)靶辨證”思維在治療LADA中的臨床經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為L(zhǎng)ADA-2的靶方為清熱益氣之黃連類(lèi)方,根據(jù)熱之病位病性不同,可靈活運(yùn)用黃連解毒湯、三黃瀉心湯、半夏瀉心湯、干姜黃芩黃連人參湯、大柴胡湯、葛根芩連湯、小陷胸湯等,配伍靶藥雷公藤、穿山龍以抑制自身免疫反應(yīng),臨床取得良好的療效。Jiaxing Tian[33]等人曾報(bào)導(dǎo)了一例中藥湯劑成功治療LADA的臨床案例,患者胰島細(xì)胞抗體(ICA)陽(yáng)性,胰島素自身抗體(IAA)陽(yáng)性,因不能承受西藥治療而接受了中藥治療,予以傳統(tǒng)中藥聯(lián)湯免疫抑制方(雷公藤、五味子、生甘草、黃芩、黃連、干姜、雞血藤、炒杜仲)治療后IAA轉(zhuǎn)陰,繼續(xù)湯劑治療2次后患者胰島素自身抗體皆轉(zhuǎn)為陰性,此案例證實(shí)了中藥治療或輔助治療LADA的可行性。除了上述雷公藤、穿山龍之外,眾多中藥如白芍、紅景天、石斛、土鱉蟲(chóng)等都具有免疫調(diào)節(jié)作用[34-37],它們是否可以用于改善LADA患者免疫損害的輔助治療值得進(jìn)一步研究。

    中醫(yī)綜合護(hù)理

    祁煜喬[38]等人選取120位LADA患者隨機(jī)分為兩組,探討綜合干預(yù)聯(lián)合中醫(yī)特色治療(中藥辨證方+足部按摩+耳穴壓豆)對(duì)其血糖、C肽、胰島素抵抗、血CD4+、CD8+T細(xì)胞的影響,結(jié)果表明此療法可有效改善胰島素抵抗,調(diào)節(jié)免疫功能,降低血糖水平。中醫(yī)綜合護(hù)理是中醫(yī)特色療法之一,臨床應(yīng)用較為廣泛,然其具體機(jī)制尚未闡明,亦缺乏大樣本研究,仍需深入探討。

    總結(jié)與展望

    LADA在病理特征、免疫性特征、臨床特征等方面與傳統(tǒng)2型糖尿病的不同決定了臨床治療的差異性,然而目前對(duì)于本病的診斷、治療、分型尚且存在諸多爭(zhēng)議。筆者總結(jié)國(guó)內(nèi)外中醫(yī)治療LADA的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),本病病機(jī)與傳統(tǒng)消渴病類(lèi)似而不盡相同,其自身免疫的獨(dú)特病理因素決定了中醫(yī)的獨(dú)特治法。從虛、熱、毒、瘀、郁等方面權(quán)衡論治,予以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血化瘀、免疫抑制、綜合護(hù)理等中醫(yī)治法,可有效降低血糖,改善LADA患者臨床癥狀、胰島素抵抗,保護(hù)胰島β細(xì)胞,調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等。然而眾多實(shí)驗(yàn)研究皆較為單薄,不能完整的闡述具體的作用機(jī)制,亦沒(méi)有形成完整系統(tǒng)的LADA中醫(yī)診療體系。因此對(duì)于本病的中醫(yī)診斷、鑒別、治療等方面丞待進(jìn)一步研究及完善,為中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療提供規(guī)范的臨床標(biāo)準(zhǔn)。

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