絕經(jīng)后女性宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的特點(diǎn)及診治研究進(jìn)展

朱思靜 ，李長(zhǎng)忠

1山東大學(xué)，山東濟(jì)南 250012；2山東省立醫(yī)院婦科，山東濟(jì)南 250021；3北京大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東深圳 518036

近年來(lái)，我國(guó)步入老齡化社會(huì)進(jìn)程逐步加快。截至2020年底，我國(guó)超過(guò)65歲的人口數(shù)量占比已超過(guò)10%（1.4億），且增長(zhǎng)速度達(dá)1 000多萬(wàn)人/年［1］。隨著老年群體規(guī)模的擴(kuò)大，他們的健康也受到了越來(lái)越廣泛的關(guān)注。宮頸病變是一大類(lèi)不可忽視的威脅老年女性群體的疾病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，中國(guó)城市和農(nóng)村女性宮頸癌病死率在2011年后整體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，2014～2016年宮頸癌病死率在45～50歲人群中明顯上升，2015年中國(guó)新發(fā)宮頸癌病例中60歲以上年齡組占23.5%［2］。一般認(rèn)為，絕大多數(shù)宮頸病變的發(fā)生發(fā)展較為緩慢——由HPV感染引起，從宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL）到宮頸癌，此過(guò)程一般歷時(shí)10多年［3-4］。臨床上通過(guò)篩查發(fā)現(xiàn)HPV感染和（或）SIL，并在第一時(shí)間分流診斷、治療，可以有效地預(yù)防其惡變。絕經(jīng)后婦女由于生理、解剖、免疫及局部微環(huán)境的變化，在發(fā)病及診斷治療方面，都與絕經(jīng)前有區(qū)別，甚至由于生殖系統(tǒng)的退行性變，診斷和治療更加復(fù)雜，有獨(dú)特的注意事項(xiàng)［5-6］。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外絕經(jīng)后女性SIL的特點(diǎn)及診斷治療進(jìn)行了回顧總結(jié)，旨在切實(shí)提高老年女性群體的健康水平和生活質(zhì)量。

1 SIL特點(diǎn)

SIL是宮頸的癌前病變，指宮頸鱗狀上皮內(nèi)未突破基底層的病變，高發(fā)于宮頸鱗柱交界區(qū)。根據(jù)細(xì)胞極性異常情況、異型性情況、核異型情況及p16、ki67染色陽(yáng)性范圍將其區(qū)分為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）和高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL），其中大部分LSIL可以自然轉(zhuǎn)陰，而HSIL具有癌變的潛能［7］。

絕經(jīng)后，體內(nèi)雌孕激素水平迅速下降，子宮、宮頸、陰道及乳房等女性生殖器官迅速萎縮，這是絕經(jīng)后的一種正常臨床表現(xiàn)［8］。其中，宮頸萎縮常合并發(fā)生宮頸鱗柱交界區(qū)的內(nèi)移，使得多數(shù)該年齡段女性的宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)變?yōu)?型轉(zhuǎn)化區(qū)，而這會(huì)大大加強(qiáng)絕經(jīng)后女性宮頸病變的隱匿性。一方面，其宮頸外觀(guān)光滑，臨床癥狀及體格檢查時(shí)的異常表現(xiàn)均不明顯；另一方面，由于其病變位于宮頸管內(nèi)的可能性較高，宮頸篩查假陰性的可能性也大大增加。因此，絕經(jīng)后女性發(fā)現(xiàn)宮頸病變時(shí)宮頸病變?yōu)镠SIL及宮頸癌的概率遠(yuǎn)高于育齡期女性［9］。同時(shí)由于體內(nèi)雌孕激素水平降低，絕經(jīng)后女性宮頸基質(zhì)中的血管數(shù)量變少、上皮細(xì)胞糖原含量降低，導(dǎo)致女性對(duì)碘試驗(yàn)的反應(yīng)降低，使碘試驗(yàn)結(jié)果陰性率增高，宮頸病變陰道鏡下診斷的難度也相應(yīng)提高，漏診率及誤診率提高［10-11］。此外，由于大部分宮頸癌是由高危型HPV持續(xù)感染引起，這其中以HPV16型及18型為重，這兩個(gè)型別的HPV持續(xù)感染可引起70%左右的宮頸癌［12］。而絕經(jīng)后女性HPV感染中，HPV16的比重越來(lái)越高，這也可能是絕經(jīng)后女性HPV感染及癌前病變惡變?yōu)閷m頸癌的概率較高的原因［13-15］。

2 篩查及診斷

2.1 篩查 宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）和HPV的各種檢測(cè)手法已廣泛應(yīng)用于宮頸病變的篩查和診斷，在部分地區(qū)僅使用TCT進(jìn)行篩查分流，而有些地區(qū)同時(shí)使用這兩種方法進(jìn)行篩查分流。對(duì)絕經(jīng)后女性，宮頸病變篩查分流的標(biāo)準(zhǔn)與流程與年輕女性一致，但有其特殊點(diǎn)，即TCT檢查的高假陰性和無(wú)明確診斷意義的不典型鱗狀細(xì)胞（ASC-US）高檢出率的情況。前者主要是因?yàn)榻^經(jīng)后女性宮頸萎縮，病變很大可能性在宮頸管內(nèi)，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)采集難度高；后者主要是因?yàn)榻^經(jīng)后女性萎縮細(xì)胞與病變細(xì)胞較難區(qū)分。對(duì)這兩種情況，有學(xué)者提出解決方案，認(rèn)為由于雌激素可改善絕經(jīng)后女性的宮頸萎縮情況及陰道環(huán)境，可以通過(guò)術(shù)前陰道局部使用雌激素改善TCT及宮頸檢測(cè)的準(zhǔn)確性及特異性［16］。對(duì)于后者，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究。一方面，有學(xué)者認(rèn)為可以聯(lián)合HPV篩查：洪祖蓓等［17］對(duì)339例絕經(jīng)后女性進(jìn)行研究，使用HPV分型檢測(cè)和陰道鏡下組織病理檢查對(duì)TCT結(jié)果為ASC-US的婦女進(jìn)一步檢查，結(jié)果表明HPV預(yù)測(cè)HSIL的敏感度為90.91%、特異度為78.35%、陰性預(yù)測(cè)值為99.6%，認(rèn)為HPV檢測(cè)對(duì)TCT結(jié)果為ASC-US的絕經(jīng)后婦女的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值較高，可用于此年齡段ASC-US婦女的分流及治療。另一方面，有學(xué)者認(rèn)為除了借助高危型HPV的檢測(cè)，還可在行宮頸細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查的同時(shí)，進(jìn)行P16、Ki-67檢查，將萎縮宮頸細(xì)胞與病變宮頸細(xì)胞區(qū)分開(kāi)來(lái)［18-19］?；诖祟?lèi)相關(guān)研究，美國(guó)陰道鏡和子宮頸病理學(xué)會(huì)（ASCCP）2019版指南［20］指出：絕經(jīng)后女性宮頸萎縮且鱗柱交界區(qū)內(nèi)移，宮頸病變發(fā)生的高發(fā)區(qū)的暴露困難會(huì)使得細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)更加難以獲取，易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，且由于絕經(jīng)后婦女在細(xì)胞學(xué)上宮頸萎縮性細(xì)胞與宮頸病變難以區(qū)分，ASC-US的檢出率會(huì)相應(yīng)增加。因此對(duì)于老年女性患者，需要在綜合判斷的情況下，選擇利用HPV檢測(cè)進(jìn)行分流或相應(yīng)放寬陰道鏡檢查指征。

而對(duì)于進(jìn)行TCT和HPV聯(lián)合檢測(cè)的絕經(jīng)后女性患者，若其結(jié)果為高危型HPV檢測(cè)陽(yáng)性而TCT檢測(cè)為陰性，部分臨床醫(yī)師在結(jié)合患者意見(jiàn)后，會(huì)選擇觀(guān)察治療，即1年后重復(fù)進(jìn)行聯(lián)合篩查。但對(duì)此治療，有學(xué)者持質(zhì)疑意見(jiàn)，建議進(jìn)行高危型HPV分型檢測(cè)確定分型是否存在16型或18型，以確定是否轉(zhuǎn)診陰道鏡。黃愛(ài)娟等［21］實(shí)驗(yàn)表明，高危型HPV陽(yáng)性而細(xì)胞學(xué)陰性就診者如果因無(wú)法進(jìn)行HPV16、18型分型檢測(cè)而選擇1年后復(fù)查，則有可能漏診近1/3的Ⅱ級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變（CINⅡ）病變患者。因此，對(duì)于某些情況下不能進(jìn)行高危型HPV分型檢測(cè)時(shí)，結(jié)合患者的病史和體征，可以適當(dāng)放寬轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查的指征。

2.2 診斷 當(dāng)宮頸病變篩查結(jié)果異常、需要對(duì)宮頸病變進(jìn)一步診斷時(shí)，就需要依靠陰道鏡下檢查和宮頸組織活檢。一般采用陰道鏡檢查，在此過(guò)程中聯(lián)合醋酸白試驗(yàn)、碘試驗(yàn)，依據(jù)觀(guān)察結(jié)果取得宮頸組織進(jìn)行活檢［22］。異常的陰道鏡圖像較為多樣，包括醋酸上皮異常圖像、血管點(diǎn)狀或異型、碘試驗(yàn)陰性等［23］，其檢查結(jié)果判斷依賴(lài)于檢查者的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，存在一定程度的主觀(guān)性，且受患者的年齡、絕經(jīng)狀況、既往宮頸組織活檢史等情況影響。在此基礎(chǔ)上，絕經(jīng)后女性由于宮頸的萎縮、轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)移、血管數(shù)量減少、糖原含量降低等生理改變，陰道活檢病變檢出率就會(huì)出現(xiàn)較未絕經(jīng)女性低的情況。為了降低漏診率，提高檢出率，對(duì)陰道鏡檢查中發(fā)現(xiàn)的可疑病變應(yīng)進(jìn)行多點(diǎn)活檢，對(duì)于轉(zhuǎn)化區(qū)3型的患者應(yīng)進(jìn)行宮頸管搔刮，對(duì)病灶范圍大或陰道鏡檢查不滿(mǎn)意的患者應(yīng)進(jìn)行額外的活檢，或行宮頸錐切術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步檢查［24］。但有研究對(duì)陰道鏡下多點(diǎn)活檢持反對(duì)意見(jiàn)，認(rèn)為陰道鏡下宮頸病變處的多點(diǎn)活檢并不足以完全檢出HSIL，在鱗柱交界處及陰道鏡下未見(jiàn)區(qū)域內(nèi)取得宮頸組織活檢才能明顯提高HSIL的檢出率［25］。

3 治療

絕經(jīng)后婦女SIL由于類(lèi)型不同以及患者的訴求不同，治療方式較為多樣化?？傮w來(lái)說(shuō)，LSIL通常采用非手術(shù)治療，而HSIL則有非手術(shù)治療及手術(shù)治療兩種方式，目前更傾向于手術(shù)治療。

3.1 非手術(shù)治療 非手術(shù)治療主要用于HPV持續(xù)感染及LSIL的情況。雖然大部分HPV感染不會(huì)引起病變并能在1～2年內(nèi)被機(jī)體自行清除，半數(shù)以上的LSIL可以在2年內(nèi)自然消退，但仍有10%的LSIL有進(jìn)一步發(fā)展的可能，并且持續(xù)性HPV感染會(huì)提高宮頸組織惡變的概率［26-27］。由于LSIL有很大的自愈性的可能，為了降低對(duì)LSIL過(guò)度治療，對(duì)于LSIL，大部分臨床醫(yī)師采用觀(guān)察治療，通過(guò)定期的TCT、HPV聯(lián)合篩查關(guān)注進(jìn)展情況，待其自然轉(zhuǎn)歸，或待其進(jìn)展為HSIL后，對(duì)其進(jìn)行手術(shù)治療。但若LSIL持續(xù)存在2年以上，或患者焦慮情緒較重，主治醫(yī)師可根據(jù)患者的情況選擇不同的治療方式，主要包括藥物治療及物理治療。藥物治療主要應(yīng)用于HPV持續(xù)感染、恐癌心理較為嚴(yán)重、強(qiáng)烈要求在宮頸病變未發(fā)展至HSIL的情況下治療的患者，或聯(lián)合物理治療/手術(shù)治療以提高治療效果、降低治療后復(fù)發(fā)率。物理治療主要應(yīng)用于持續(xù)性L(fǎng)SIL的治療及不愿或未能進(jìn)行手術(shù)治療的HSIL患者。

藥物治療包括干擾素制劑、免疫制劑、中醫(yī)制劑及其他療法，用藥方式一般為局部用藥，包括泡騰片、栓劑、敷料、凝膠等。其中干擾素α2b、紅色諾卡式菌細(xì)胞壁骨架對(duì)HPV感染、LSIL及聯(lián)合治療對(duì)HSIL的療效已被證實(shí)；而保婦康栓主要用于聯(lián)合治療SIL，包括聯(lián)合藥物、物理及手術(shù)治療，對(duì)療效有正向協(xié)助作用。除此之外，咪喹莫特［28］、非甾體抗炎藥［29］、治療性疫苗［30］均對(duì)SIL有一定的治療效果，但尚未進(jìn)入大型臨床試驗(yàn)及市場(chǎng)使用。

物理治療包括消融治療、聚焦超聲治療、光動(dòng)力治療等，主要是通過(guò)不同的手段對(duì)病變組織進(jìn)行破壞，在不破壞患者宮頸解剖結(jié)構(gòu)的情況下達(dá)到治療效果。消融治療包括熱消融治療、冷凍治療及射頻消融治療；光動(dòng)力治療的細(xì)胞毒性?xún)H限病變細(xì)胞而不影響任何健康組織。雖然以上幾種物理治療在國(guó)內(nèi)外均經(jīng)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)安全且有效率高，但對(duì)宮頸管內(nèi)病變的作用相對(duì)較宮頸表面的病變作用弱，更適用于1、2型轉(zhuǎn)化區(qū)的患者，對(duì)于多數(shù)為3型轉(zhuǎn)化區(qū)的絕經(jīng)后女性群體，可選擇性較低，需要在陰道鏡下充分評(píng)估后使用。

3.2 手術(shù)治療 絕經(jīng)后婦女SIL手術(shù)治療方式主要分為宮頸錐切術(shù)和全子宮切除術(shù)，一般用于HSIL患者的治療。2019版ASCCP指南指出，針對(duì)HSIL患者的初始治療，建議首選宮頸錐切術(shù)［23］，但由于老年女性存在生殖系統(tǒng)萎縮的情況，宮頸錐切術(shù)、宮頸切除術(shù)實(shí)施難度較高，部分老年HSIL患者直接選擇行子宮切除術(shù)治療。

宮頸錐切術(shù)通過(guò)錐形切除一定深度的宮頸組織達(dá)到對(duì)可疑病變切除的目的，同時(shí)起到診斷和治療的效果，分為環(huán)形電切術(shù)（LEEP）和冷刀錐切術(shù)（CKC）。目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用認(rèn)為，對(duì)于圍絕經(jīng)及絕經(jīng)后女性，若病理結(jié)果為CINⅡ～Ⅲ（HSIL）可選擇LEEP，若病理結(jié)果為CINⅢ累及腺體，為避免由于熱效應(yīng)損傷病變的宮頸組織，影響病理診斷，尤其是與浸潤(rùn)癌的區(qū)別，則優(yōu)先選擇CKC［31］。然而宮頸錐切術(shù)存在較全子宮切除術(shù)高的病灶殘留的風(fēng)險(xiǎn)［32］。ARBYN等［33］、KATO等［34］研究表示，絕經(jīng)后患者錐切標(biāo)本長(zhǎng)度明顯較長(zhǎng)，且錐切邊緣陽(yáng)性率較絕經(jīng)前患者高，在錐切切緣陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較陰性高約5倍的情況下，絕經(jīng)后患者宮頸錐切術(shù)的具體實(shí)施方法應(yīng)較絕經(jīng)前患者有所區(qū)別。因此，對(duì)于絕經(jīng)后患者，尤其是病變主要在宮頸管的絕經(jīng)后患者，或者是3型轉(zhuǎn)化區(qū)、陰道鏡檢查不滿(mǎn)意的患者，錐切深度要足夠，才能避免切緣陽(yáng)性，進(jìn)一步減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

因考慮上述情況，目前有部分HSIL患者初始治療采用全子宮切除術(shù)，尤其是無(wú)生育要求的圍絕經(jīng)期以上的CINⅢ患者，由于年齡較大，對(duì)保留子宮的偏執(zhí)情緒較少，當(dāng)合并需要經(jīng)腹或經(jīng)腹腔鏡手術(shù)的疾病時(shí)，或?qū)膊∵M(jìn)一步發(fā)展的恐懼、焦慮心理嚴(yán)重，擔(dān)心漏切等問(wèn)題導(dǎo)致的高復(fù)發(fā)率時(shí)，常將子宮切除術(shù)作為治療的手術(shù)方式。對(duì)此表示支持的學(xué)者認(rèn)為絕經(jīng)后患者宮頸錐切手術(shù)難度較大，切緣陽(yáng)性率較高，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，進(jìn)行全子宮切除有利于避免以上弊處，并且術(shù)后不存在宮頸管狹窄問(wèn)題［35］。但對(duì)于老年女性，以上兩種治療均存在較未絕經(jīng)女性高的病理升級(jí)率，當(dāng)行全子宮切除術(shù)后存在病理升級(jí)宮頸癌的情況，擴(kuò)大手術(shù)范圍就成為一件較為困難的事，大部分患者對(duì)此都表示更難以理解［36-37］。而宮頸錐切術(shù)在創(chuàng)傷較小的同時(shí)可以達(dá)到診斷及治療的雙重目的，并為下一步治療提供依據(jù)，從而避免治療過(guò)度及治療不足。

4 小結(jié)

中國(guó)老齡化社會(huì)進(jìn)程加快，宮頸病變正對(duì)中老年女性群體產(chǎn)生生理及心理上的威脅?，F(xiàn)絕經(jīng)后女性大部分未曾接受過(guò)宮頸癌疫苗的注射，且絕經(jīng)后性激素減少、陰道環(huán)境異常及生殖道局部或機(jī)體免疫力下降等，成為除性活躍女性外的另一HPV易感人群和宮頸病變的高發(fā)人群。并且，由于絕經(jīng)后婦女特殊的宮頸組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)變化，容易對(duì)其宮頸病變?cè)斐陕┰\或誤診。因此，建議對(duì)絕經(jīng)后婦女定期進(jìn)行宮頸病變篩查，對(duì)高危及可疑人群進(jìn)行多項(xiàng)目聯(lián)合檢測(cè)，提高檢測(cè)敏感性及特異性。在治療方面，對(duì)于HPV持續(xù)感染及LSIL患者，除了觀(guān)察治療外，現(xiàn)有干擾素、免疫制劑、中藥制劑等藥物治療，光動(dòng)力、射頻消融等物理治療手段；而對(duì)于確診為HSIL的患者，首選宮頸錐切術(shù)治療，以求做到安全、創(chuàng)傷小的同時(shí)達(dá)到診斷目的，對(duì)進(jìn)一步治療提供足夠依據(jù)，但若強(qiáng)烈要求保守治療，在告知其風(fēng)險(xiǎn)的情況下也可嘗試進(jìn)行以上非手術(shù)治療。

目前，隨著HPV疫苗在年輕女性中的普遍接種，可期待未來(lái)絕經(jīng)后女性SIL發(fā)病率的降低，但目前面對(duì)現(xiàn)有的絕經(jīng)后女性HPV感染及宮頸病變高發(fā)趨勢(shì)，各種篩查方法和治療方法仍需不斷發(fā)展改善，使SIL的篩查診斷和治療變得更加方便和精確，能夠更加個(gè)性化，進(jìn)一步降低宮頸癌的發(fā)病率及致死率，改善老年女性健康。