急性心肌梗死后死亡危險因素和臨床風(fēng)險預(yù)測模型研究進展

趙慶余，陳文強

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東濟南 250012

急性心肌梗死（AMI）已成為造成老年患者死亡的重要原因之一。在美國，AMI患者中≥65歲老年人的比例超過了60%，近幾十年，中國人AMI病死率呈上升趨勢。盡管藥物治療和早期再灌注治療顯著降低了AMI后的病死率，但住院病死率仍高于4%，在某些亞組中甚至可達30%以上。因此，加強AMI患者的管理以降低其病死率對維護我國公民健康和減輕我國醫(yī)療系統(tǒng)壓力具有重要意義。臨床醫(yī)生通過了解和認識AMI后死亡危險因素，應(yīng)用更為全面的多變量風(fēng)險預(yù)測模型，能夠為患者及其家屬提供更為直觀和有價值的預(yù)后信息，并根據(jù)事件的風(fēng)險向患者提供充分的建議以制定更合理的治療方案，且可以讓醫(yī)療資源被合理高效地利用。現(xiàn)從人口學(xué)特征、臨床合并癥、生物標志物及臨床風(fēng)險模型等幾個方面闡述AMI后的死亡風(fēng)險預(yù)測。

1 人口學(xué)特征

1.1 年齡 多項研究已經(jīng)證實，年齡是心肌梗死后短期和長期生存的重要因素。SAHASAKUL等［1］研究顯示，年齡是住院死亡的最佳預(yù)測因素。在TIMIⅢ期登記中，75歲的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者與小于75歲的患者相比，冠狀動脈病變彌漫性和嚴重程度更高，不良結(jié)局增加［2］。全球急性冠脈事件登記研究（GRACE）的一項分析顯示，年齡每增加10歲，6個月死亡的概率就會增加0.8倍［3］。老年與心血管結(jié)構(gòu)和生理變化有很大關(guān)系，這些變化可能使患者更容易發(fā)生不良后果，如左室舒張功能異常、全身血管順應(yīng)性下降、神經(jīng)激素和自主神經(jīng)改變等。此外，隨著年齡的增長，凝血因子（如Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ）比抗凝因子（如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S）增多，導(dǎo)致老年患者血栓形成的風(fēng)險更大。其次，老年患者的冠狀動脈疾病往往更為嚴重和廣泛，藥物不良反應(yīng)也更大，所以行血運重建術(shù)和標準藥物治療的可能性也較低。這些都可能是年齡作為AMI后死亡危險因素的原因。

1.2 性別 目前，由于大部分AMI研究中納入女性患者較少，女性的預(yù)后數(shù)據(jù)不夠完整，因此性別能否預(yù)測AMI后死亡仍存在爭議。在RICVAL登記研究中，女性AMI后的早期病死率高于男性［4］。ROMERO等［5］研究表明，與男性相比，女性AMI患者有著相似的早期病死率。更多的研究表明，AMI患者的總體生存率在增加，而性別差異逐漸減弱［6］。男女之間在危險因素上也具有一定差異。與男性不同，無胸痛癥狀、心電圖ST段抬高和糖尿病是女性AMI后死亡的強力預(yù)測因素。

2 臨床合并癥

2.1 高血壓 幾十年前，研究證實高血壓患者發(fā)生AMI預(yù)后較差，高血壓與AMI預(yù)后的關(guān)系開始被關(guān)注。一項前瞻性研究顯示，心肌梗死前血壓長期在160/95 mmHg以上男性患者病死率約是血壓正常者的2倍，28 d總病死率為30%［7］。Honolulu心臟項目對457例日本裔男子AMI后進行的10年隨訪結(jié)果顯示，梗死前高血壓是冠心病死亡的唯一獨立預(yù)測因素［8］。但瑞典一項研究表明，患者突發(fā)AMI時發(fā)生高血壓，其長期預(yù)后良好［9］。AMI后血壓和預(yù)后關(guān)系的研究出現(xiàn)了矛盾的結(jié)果。一個冠狀動脈藥物項目報道，當收縮壓超過140 mmHg時，5年主要心血管事件發(fā)生率更高［10］。在Framingham研究中，研究者對193例男性患者進行5年隨訪，結(jié)果表明AMI后高血壓與生存無關(guān)［11］?？傊?，多項研究已證實高血壓與AMI后死亡存在相關(guān)性，梗死前、梗死時及梗死后高血壓對AMI預(yù)后具有不同的影響。

2.2 糖尿病 與非糖尿病患者相比，糖尿病患者AMI后發(fā)生不良事件的風(fēng)險更高，包括死亡和再發(fā)缺血。2017年一項Meta分析研究顯示，糖尿病患者發(fā)生AMI后的長期病死率比非糖尿病患者高50%［12］。導(dǎo)致風(fēng)險增加的原因是多因素的，包括多血管病變、內(nèi)皮功能障礙及不良左室重構(gòu)。此外，對AMI伴糖尿病患者的治療不夠積極也可能是造成其高病死率的原因之一。

2.3 腎功能不全 研究認為，任何程度的腎功能不全都是AMI后發(fā)生心血管并發(fā)癥的潛在危險因素。在終末期腎病患者中，AMI后1年的病死率約為60%。與血肌酐正?；颊呦啾?，血肌酐升高患者AMI后1年的病死率更高［13］。慢性腎功能不全可伴有高同型半胱氨酸、低密度脂蛋白氧化增加及一氧化氮生成減少，這可能是促進動脈粥樣硬化發(fā)展進而導(dǎo)致AMI不良預(yù)后的原因之一。同時，終末期腎病常伴高血壓、貧血和高血容量，容易出現(xiàn)左室肥厚，而左室肥厚是導(dǎo)致心血管疾病死亡的重要危險因素。另外，由于擔心出血風(fēng)險增加和治療后腎功能惡化，腎功能不全的AMI患者不太可能早期進行冠狀動脈造影和血運重建，這也可能是造成其病死率增加的原因。

2.4 心力衰竭 心力衰竭是AMI后死亡的主要原因之一。HALL等［14］研究顯示，伴有慢性心力衰竭的AMI患者預(yù)后很差。一項對13 707例急性冠脈綜合征（ACS）患者的研究也表明，與無心力衰竭患者相比，心力衰竭患者住院期間的病死率增加了3～4倍［15］。盡管AMI后死亡風(fēng)險較大，心力衰竭患者卻很少會接受早期再灌注治療和指南推薦的藥物治療［15］。

3 生物標志物

3.1 心肌肌鈣蛋白（cTn）/高敏心肌肌鈣蛋白（hscTn） cTnI和cTnT是心肌細胞收縮結(jié)構(gòu)的組成部分，幾乎只在心臟中表達。在AMI診斷上，cTn優(yōu)于其他所有心肌損傷標志物（如肌酸激酶同工酶和肌紅蛋白），hs-cTn對AMI早期診斷具有更高的靈敏度，在臨床上已被推薦常規(guī)應(yīng)用。

一項在老年退伍軍人中展開的研究證實，ACS患者的cTn越高，其長期病死率越高［16］。TIMIⅢB和GUSTOⅡA試驗表明，cTnT和cTnI水平升高與短期病死率密切相關(guān)［17-18］。CHIN等［19］研究表明，cTnI的峰值水平與AMI患者的住院病死率獨立相關(guān)。其原因可能是心臟損傷標志物升高的幅度與心肌壞死的程度相關(guān)，增加了不良結(jié)局的風(fēng)險。值得注意的是，cTnT和cTnI兩種亞型在預(yù)后方面也有不同。WELSH等［20］研究表示，在調(diào)整危險因素后，cTnI與心肌梗死和冠心病死亡風(fēng)險相關(guān)性更強，而cTnT與非冠心病死亡風(fēng)險的相關(guān)性更強?；蛟S這種現(xiàn)象可以被歸因為cTnI和cTnT升高的病因不同。例如在某些情況下，非心臟組織可以表達cTnT，某些患有神經(jīng)肌肉疾病但沒有心臟病證據(jù)的患者也可能有cTnT升高，但cTnI卻沒有升高。對于hs-cTn，一項小型臨床研究顯示，它可有效提高AMI的早期診斷，并能準確預(yù)測長期病死率［21］。雖然hs-cTn可早期識別出那些可能被忽略的高?；颊?，但其與AMI預(yù)后相關(guān)性仍需大型試驗證實。

3.2 B型腦鈉肽（BNP）/N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP） BNP和NT-proBNP主要由心肌細胞分泌，前者具有排鈉、利尿、擴血管等作用，后者無生物活性?；颊叩腂NP和NT-proBNP水平會在AMI發(fā)生后升高，其升高水平與心肌梗死面積有關(guān)。多項研究已經(jīng)證實了BNP/NT-proBNP與AMI患者預(yù)后的相關(guān)性。如DREWNIAK等［22］研究顯示，患者發(fā)生AMI后血漿NT-proBNP水平與其1年病死率有關(guān)。據(jù)報道，BNP和NT-proBNP在預(yù)測心血管事件方面優(yōu)于TIMI評分和GRACE風(fēng)險評分，并且NT-proB?NP是一個獨立預(yù)測因素，當它聯(lián)合TIMI或GRACE評分時并不能改善對短期死亡風(fēng)險的預(yù)測價值［23］。

3.3 C反應(yīng)蛋白（CRP） 炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。CRP是急性期炎癥反應(yīng)的生物標志物之一，與冠心病患者死亡風(fēng)險具有相關(guān)性。已有多項研究證實，CRP水平升高是AMI后死亡風(fēng)險的預(yù)測因子。如一項Meta分析結(jié)果顯示，早期CRP升高可增加ACS患者心血管事件復(fù)發(fā)或死亡的長期風(fēng)險［24］。AMI多是由于不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致，而AMI患者多發(fā)斑塊破裂可能與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。有報道顯示，AMI犯罪病變的斑塊破裂與CRP升高相關(guān)，CRP升高反映了斑塊破裂的炎癥活性［25］。CRP具有直接促炎作用，可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙和動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展；并且CRP可誘導(dǎo)單核細胞表達組織因子（具有促凝作用），這可能有助于炎癥狀態(tài)下彌散性血管內(nèi)凝血和血栓形成，以上可能是CRP導(dǎo)致AMI預(yù)后不良的原因。

3.4 miRNA miRNA是一種由22個核苷酸組成的小型非編碼RNA，通過抑制信使RNA的翻譯或誘導(dǎo)特定信使RNA的降解，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達，其可能在導(dǎo)致心肌細胞壞死的代謝過程中發(fā)揮作用。最近多項研究表明，四種特異性的miRNA（miR-1、miR-133a、miR-208和miR-499）有望作為診斷AMI的生物標志物［26］。此外，miRNA可能有助于AMI危險分層，作為評估預(yù)后的生物標志物。GIDLOF等［27］發(fā)現(xiàn)，循環(huán)miR-208b或miR-499與心肌梗死后30 d心力衰竭或死亡風(fēng)險之間存在相關(guān)性。在一項針對冠心病患者的研究中，循環(huán)miR-197和miR-223被確定為心血管死亡的預(yù)測因子［28］。此外，其他研究還證明了miR-134、miR-328和miR-34a與AMI后死亡風(fēng)險的增加有關(guān)［29］。

3.5 其他生物標志物 研究報道了其他一些與AMI后不良預(yù)后有關(guān)的生物標志物［30］，如反應(yīng)炎癥活動的生物標志物（IL-6，腫瘤壞死因子-α、降鈣素原）、反應(yīng)肌細胞破裂的生物標志物（如可溶性CD40）和某些新型心臟生物標志物（如可溶性生長刺激表達基因2蛋白）等。

4 臨床風(fēng)險預(yù)測模型

4.1 GRACE風(fēng)險評分 GRACE風(fēng)險評分是一個基于GRACE的數(shù)據(jù)開發(fā)出來的多變量評分模型，主要用來評估ACS患者住院死亡風(fēng)險［31］。該風(fēng)險評分包含了以下8個獨立風(fēng)險因素：年齡、心率、收縮壓、Killip分級、ST段改變、血肌酐水平、心肌酶和入院時心臟驟停［31］。該模型推導(dǎo)隊列的C統(tǒng)計量為0.83，驗證隊列為0.84，在GUSTO-IIB數(shù)據(jù)庫中驗證時為 0.79。此后，EAGLE 等［32］發(fā)明了用來評估ACS出院存活患者6個月死亡風(fēng)險預(yù)測模型，該模型包括以下9個變量：年齡較大、心肌梗死史、心力衰竭史、脈搏加快、收縮壓降低、血清肌酐水平升高、血清心臟生物標志物水平升高、ST段壓低、未接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。為了更適用于緊急情況并搭配于數(shù)字設(shè)備，2014年FOX等發(fā)明了更為準確的風(fēng)險評分模型，即GRACE2.0版本。它比原始版本準確性更高，并且在預(yù)測變量中將使用利尿劑替代了Killip分級和血肌酐，使初始數(shù)據(jù)獲得更加方便。更新后的2.0版本可準確預(yù)測短期和長期病死率，使用FAST-MI 2005隊列驗證時1年和3年總?cè)巳核劳龅腃統(tǒng)計量超過了0.82［33］。

4.2 TIMI風(fēng)險評分 TIMI風(fēng)險評分包含兩個評分模型，分別對應(yīng)不穩(wěn)定心絞痛/NSTEMI和STEMI。前者是在兩項國際、隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)（TIMI 11B和ESSENCE試驗）的基礎(chǔ)上建立的，它確定了7個死亡預(yù)測因素：年齡≥65歲、≥3個冠狀動脈疾病的危險因素、既往冠狀動脈狹窄≥50%、心電圖ST段偏移≥0.5 mm、既往24 h內(nèi)發(fā)生心絞痛≥2次、既往7 d內(nèi)使用阿司匹林及血清心臟標志物升高。每個危險因素代表1分，事件發(fā)生率隨TIMI評分的增加而顯著增加，它可有效預(yù)測14 d時患者的全因死亡率、新發(fā)/復(fù)發(fā)心肌梗死和緊急血管重建的復(fù)合終點［34］。STEMI TIMI風(fēng)險評分是對InTIME Ⅱ試驗中的14 114例患者數(shù)據(jù)進行分析后建立的，可有效預(yù)測接受溶栓治療的STEMI患者的30 d病死率（C=0.78）［35］。該風(fēng)險評分確定了8個獨立預(yù)測因素：年齡65～74歲/>75歲、糖尿病史/高血壓史/心絞痛史、收縮壓<100 mmHg、心率<100次/分、Killip分級Ⅱ～Ⅳ級、體質(zhì)量<67 kg、前壁ST段抬高/左束支傳導(dǎo)阻滯及距離治療時間>4 h［35］。鑒于 STEMI TIMI風(fēng)險評分數(shù)據(jù)來源僅包含溶栓的STEMI患者，未在普通STEMI人群中驗證，MORROW 等［36］在 84 029 例STEMI患者中對該模型進行了驗證，表明TIMI風(fēng)險評分在接受急性再灌注治療的STEMI患者中也具有良好的死亡預(yù)測能力。

4.3 ACTION-GWTG（AR-G）風(fēng)險評分 AR-G風(fēng)險評分是由ACTION Registry-GWTG數(shù)據(jù)庫（包含STEMI和NSTEMI患者）中65 668例患者作為推導(dǎo)隊列、16 336例患者作為驗證隊列所建立的，最終確定的獨立預(yù)測因素為：年齡、血肌酐水平、收縮壓、肌鈣蛋白、心力衰竭和（或）心源性休克、ST段改變、心率和外周動脈疾病史。該模型基于患者入院時的基線特征，在預(yù)測住院死亡概率方面具有良好的判別性，推導(dǎo)隊列和驗證隊列的C統(tǒng)計量分別為0.85和0.84［37］。

2016年，MCNAMARA 等［38］將心臟驟停患者納入研究并擴大了樣本量，對此模型進行了更新。最后發(fā)現(xiàn)9個變量是AMI患者住院死亡的獨立預(yù)測因素：即年齡、心率、收縮壓、心臟驟停、心源性休克、心力衰竭、ST段抬高、肌酐清除率和肌鈣蛋白。該模型在推導(dǎo)隊列和驗證隊列中都表現(xiàn)出了很好的預(yù)測能力，兩者的C統(tǒng)計量均為0.88。

4.4 SILVER-AMI 6個月死亡風(fēng)險評分模型 老年AMI患者比年輕患者更容易出現(xiàn)功能障礙，包括認知、力量和感覺區(qū)域的障礙。DODSON等［39］在3 006例≥75歲的AMI后出院存活患者的基礎(chǔ)上展開研究，發(fā)明了一個可以有效預(yù)測該群體6個月死亡風(fēng)險的模型，以對其提供更恰當?shù)某鲈汉蠊芾頉Q策。與以往模型不同，該模型在傳統(tǒng)心血管危險因素基礎(chǔ)上增加了功能障礙的因素，并與現(xiàn)有的GRACE 6個月死亡風(fēng)險評分進行了比較。最終該模型確定了15個獨立預(yù)測因素，其中4個未包括在以往的風(fēng)險模型中，即：聽力障礙、行動障礙、體質(zhì)量減輕和較低的患者健康報告分數(shù)。與GRACE模型相比，SIL?VER-AMI死亡風(fēng)險模型具有更好的辨別性（AUC=0.84 vs 0.76，P<0.001）。

4.5 CLIP風(fēng)險評分 CILP風(fēng)險評分是一個基于生物標志物的預(yù)測AMI合并心源性休克患者的30 d死亡風(fēng)險預(yù)測模型。該模型的推導(dǎo)數(shù)據(jù)源于CUL?PRIT-SHOCK試驗中的458例患者，在58種生物標記物中最后確定胱抑素C、乳酸、IL-6和NT-proBNP為最強獨立預(yù)測因素。該模型判別能力良好，內(nèi)部驗證C統(tǒng)計量為0.82，外部驗證C統(tǒng)計量為0.73。由于此評分模型不需要考慮臨床醫(yī)生的經(jīng)驗差別和與記憶相關(guān)的病史、癥狀等因素，也不需要手工評分，且這4種生物標志物已充分運用于臨床，較易獲得，因此該模型具有較高的客觀性和可行性［40］。

5 總結(jié)

風(fēng)險預(yù)測對于AMI患者的臨床診療決策至關(guān)重要，可以幫助臨床醫(yī)生識別高危患者，使這些患者可能受益于更密切的監(jiān)測和更積極的治療以降低病死率。此外，對于風(fēng)險極高的患者，客觀的評分可以為患者和家屬設(shè)定期望，決定是否姑息治療以減輕家庭經(jīng)濟壓力和節(jié)省緊張的醫(yī)療資源。建議所有AMI患者出院前進行早期風(fēng)險評估和長期風(fēng)險評估，以制定合理的二級預(yù)防管理方案，提高生存率。