姜黃改善神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展

馬詩(shī)經(jīng) 余意 林曉亮 梁逸恒 杜志云 張婷

［1.廣州市康倫生物技術(shù)有限公司 廣州 510000；2.無(wú)限極（中國(guó)）有限公司 江門(mén) 529156；3.廣東工業(yè)大學(xué)生物醫(yī)藥學(xué)院 廣州 510006］

隨著全球老齡化趨勢(shì)加劇，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病患病率不斷升高。據(jù)研究預(yù)測(cè)，2050年中國(guó)的阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的患病人數(shù)將激增到4 250萬(wàn)[1]。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元以及其髓鞘缺失所引起，且隨著時(shí)間推移而惡化，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)受損和功能障礙等。盡管神經(jīng)退行性疾病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，研究發(fā)現(xiàn)其與氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡等病理生理改變有關(guān)[2]。近年來(lái)研究證實(shí)了姜黃及其活性成分對(duì)改善神經(jīng)退行性疾病的效果良好[3]，本文綜述了姜黃、姜黃素、姜黃揮發(fā)油在改善神經(jīng)退行性疾病的應(yīng)用研究進(jìn)展，為姜黃及其活性成分在神經(jīng)退行性疾病的應(yīng)用提供參考。

1 姜黃的概述

姜黃為姜科姜黃屬植物姜黃（Curcuma longaL.）的干燥根莖，也是我國(guó)傳統(tǒng)藥食同源植物，主產(chǎn)于印度、中國(guó)、日本等國(guó)家。姜黃中活性成分包括姜黃素類(lèi)化合物、揮發(fā)油、多糖等[4]，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)姜黃素、姜黃揮發(fā)油具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤及抗神經(jīng)退行性疾病等生物活性[5]，尤其對(duì)AD、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）等疾病有良好的治療作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，印度的AD患病率僅為美國(guó)的四分之一，這可能與印度國(guó)內(nèi)民眾以咖喱作為日常食用調(diào)味料的飲食方式有關(guān)[6]。

2 姜黃與神經(jīng)退行性疾病

2.1 姜黃素與神經(jīng)退行性疾病

在細(xì)胞、動(dòng)物水平研究均證實(shí)了姜黃素對(duì)AD、PD、癲癇、抑郁癥等神經(jīng)退化性疾病均顯示良好治療作用，其作用機(jī)制為抗淀粉樣蛋白、抗炎、抗氧化、促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化等[7]。姜黃素通過(guò)減少β位切割酶過(guò)度表達(dá)，抑制β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）聚合物的合成并減少其積聚，有利于減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

Huang等[8]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過(guò)抵抗Aβ誘導(dǎo)的線粒體代謝障礙和氧化應(yīng)激的異常改變，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。Banerjee等[9]研究證實(shí)姜黃素與Cu2+和/或Zn2+形成復(fù)合物，有效抑制低聚物形成Aβ原纖維。Sun等[10]研究采用姜黃素處理野生型神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuro-2a/wild type, N2a/WT）細(xì)胞發(fā)現(xiàn)姜黃素可降低磷酸化Tau（tubulin associated unit, Tau）蛋白和小窩蛋白-1（caveolin-1）的表達(dá)。Xu等[11]研究證實(shí)了姜黃素逆轉(zhuǎn)受損海馬神經(jīng)，增加慢性應(yīng)激大鼠血清素受體1A mRNA和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）的表達(dá)。Fadus等[12]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過(guò)抑制核因子（nuclear factor kappa-B, NF-κB）信號(hào)通路減少BV2細(xì)胞和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glialfibrillary acidic protein, GFAP）的活化及細(xì)胞因子的產(chǎn)生。姜黃素在神經(jīng)干細(xì)胞的維持、增殖和分化中顯示出明確的調(diào)控作用，Li等[13]用姜黃素處理人淀粉樣前蛋白和早老蛋白-1（human amyloid precursor protein/presenilin 1, APP/PS1）轉(zhuǎn)基因小鼠，結(jié)果顯示姜黃素可顯著改善APP/PS1學(xué)習(xí)和記憶功能，其作用機(jī)制與海馬區(qū)新神經(jīng)干細(xì)胞和新生神經(jīng)元數(shù)量的顯著增加及凋亡神經(jīng)元的數(shù)量減少有關(guān)。

PD的主要發(fā)病機(jī)制為中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性及選擇性大量丟失，導(dǎo)致其神經(jīng)遞質(zhì)量相對(duì)不足，殘留神經(jīng)元胞漿中出現(xiàn)路易小體。吳憂等[14]研究姜黃素對(duì)PD細(xì)胞模型中多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用，結(jié)果表明，姜黃素組多巴胺能神經(jīng)元存活數(shù)增加，α-突觸核蛋白（α-synuclein, α-SYN）蛋白及mRNA表達(dá)減少，轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB, TFEB）以及自噬蛋白多克隆抗溶酶體相關(guān)膜蛋白2A（lysosome-associated membrane protein 2A, LAMP2A）和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ（microtubule-associated protein 1 light chain 3-Ⅱ ,LC3-Ⅱ）表達(dá)上調(diào)，激活細(xì)胞自噬功能促進(jìn)α-Syn自噬性清除，減輕1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP） 所致的多巴胺能神經(jīng)元損傷。郭森等[15]分析姜黃素對(duì)PD模型大鼠損傷神經(jīng)元的修復(fù)作用，結(jié)果表明姜黃素有效改善PD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，提升大鼠腦組織神經(jīng)元大小、數(shù)量，發(fā)揮神經(jīng)元損傷修復(fù)作用，其功能可能與減輕腦組織炎癥反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞凋亡蛋白表達(dá)有關(guān)。

姜黃素對(duì)抑郁癥、癲癇等疾病顯示出一定的治療作用，其逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)酮誘導(dǎo)大鼠抑郁樣行為的抗抑郁機(jī)制，可能與增加海馬和前額皮質(zhì)BDNF表達(dá)、激活BDNF-蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）-B淋巴細(xì)胞瘤2（B-cell lymphoma 2, Bcl-2）途徑、抑制神經(jīng)元受損有關(guān)[16]。姜黃素的抗癲癇作用則與抗氧化、清除自由基、神經(jīng)保護(hù)等有關(guān)，周燕利等[17]采用匹羅卡品誘導(dǎo)小鼠癲癇模型評(píng)價(jià)姜黃素抗癲癇功效，注射姜黃素組小鼠腦組織的caspase-3活性、凋亡神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量顯著減少，抑制Toll樣受體 4（Toll-like receptor 4, TLR4）、NF-κB 蛋白水平表達(dá)，提示姜黃素可通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號(hào)通路來(lái)改善癲癇小鼠神經(jīng)元損傷。

2.2 姜黃素制劑與神經(jīng)退行性疾病

盡管姜黃素具有很高的食用安全性，但存在水溶性差、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定及生物利用度低等缺陷[18]，使得姜黃素在神經(jīng)退行性疾病臨床試驗(yàn)的效果不明顯。在一項(xiàng)為期6個(gè)月的姜黃素（1～4 g/d）治療AD患者臨床試驗(yàn)中，結(jié)果治療組患者的Aβ水平或精神狀態(tài)檢查（簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查評(píng)價(jià)量表）評(píng)分沒(méi)有差異[19]。另外一項(xiàng)為期24周的臨床研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，口服姜黃素治療組所測(cè)量的生物標(biāo)志物沒(méi)有差異[20]，同時(shí)血液中姜黃素濃度極低，難以判定姜黃素對(duì)AD患者治療的有效性。

目前研究采用納米制劑、固體分散、膠束、脂質(zhì)體及化合物修飾改性等技術(shù)提高姜黃素的水溶性及生物利用率[21]，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)改性后姜黃素對(duì)神經(jīng)退行性疾病治療效果明顯優(yōu)于姜黃素原料（表1）。Song等[22]采用透析法將姜黃素包載于聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物中，獲得平均粒徑為26.29 nm的姜黃素膠束，包封率和載藥量分別為（70±0.34）%和（6.4±0.02）%，與姜黃素原料相比，姜黃素膠束的腦內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（area under the curve, AUC）提高14.31倍，藥物的峰值濃度（maximum plasma concentration,Cmax）增大2倍，表明它可有效促進(jìn)姜黃素跨越血腦屏障入腦。Lazar等[23]采用薄膜水化技術(shù)制備了姜黃素納米脂質(zhì)體，通過(guò)剛果紅染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)分布到老年斑塊中的Aβ區(qū)域中的姜黃素納米脂質(zhì)體達(dá)70%，證實(shí)它可有效穿越血腦屏障進(jìn)入腦組織。Kakkar等[24]采用復(fù)乳法制備了姜黃素固體脂質(zhì)納米粒。靜脈注射給藥后，姜黃素原料相比，姜黃素固體脂質(zhì)納米粒保留傳輸延遲值降低35.15%，最初傳輸延遲值提高1.35倍，出現(xiàn)在目標(biāo)象限的游泳時(shí)間提高2.66倍，脂質(zhì)過(guò)氧化水平值降低49.91%，還原性谷胱甘肽（glutathione, GSH）水平及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活力值分別提高了14.72、2.18倍，提示姜黃素固體脂質(zhì)納米粒對(duì)腦缺血-再灌注損傷的治療效果顯著增強(qiáng)。因此，將姜黃素與生物相容性好、可降解的載體制成納米制劑，提高姜黃素在體內(nèi)的濃度，進(jìn)一步提升姜黃素對(duì)神經(jīng)退行性疾病的功效。

表1 姜黃素納米制劑在神經(jīng)退行性疾病治療作用

2.3 姜黃揮發(fā)油與神經(jīng)退行性疾病

姜黃揮發(fā)油主要存在于姜黃的塊莖中，具有類(lèi)似姜黃的特殊香味，含有芳姜黃酮、α-姜黃酮、β-姜黃酮、α-姜黃烯等約120種萜烯類(lèi)化合物，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗纖維化及抗突變等藥理作用[31]。姜黃揮發(fā)油對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療作用也得到證實(shí)，Rathore等[32]研究發(fā)現(xiàn)姜黃揮發(fā)油可通過(guò)抑制腦缺血模型動(dòng)物中腦組織caspase-3介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路，減少神經(jīng)元死亡與梗死面積，有利于改善腦損傷。Dohare等[33]通過(guò)腦栓塞大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)姜黃揮發(fā)油有效抑制腦組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）、一氧化氮（NO）和細(xì)胞色素C的表達(dá)，以及抑制凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein, Bax）/Bcl-2的表達(dá)，減少氮化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。Sun等[34]實(shí)驗(yàn)證實(shí)姜黃揮發(fā)油中芳姜黃酮對(duì)脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和Aβ誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥均有明顯的抑制作用。Chen等[35]采用LPS注射誘導(dǎo)小鼠記憶損傷模型證實(shí)芳姜黃酮有效抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化水平，降低腦組織中腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor alpha, TNF-α）和白介素 -1β（interleukin-1β, IL-1β）的含量，緩解LPS所致的神經(jīng)炎癥反應(yīng)改善小鼠的記憶和認(rèn)知功能，為姜黃揮發(fā)油在神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)方面研究提供依據(jù)。薛月萃等[36]在體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)1.25～60 mg/L姜黃揮發(fā)油有效抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤SHSY5Y細(xì)胞活性，在160 mg/L濃度時(shí)，姜黃揮發(fā)油與順鉑具有等效抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞的侵襲力。

3 總結(jié)

至今為止，神經(jīng)退行性疾病的病理機(jī)制尚未闡明，并且多種發(fā)病機(jī)制相互影響，臨床治療多采取保守治療，尚無(wú)確切有效的藥物及診療方法，盡管現(xiàn)有西醫(yī)及藥物治療在一定程度上緩解神經(jīng)退行性疾病惡化，減輕癥狀，但同時(shí)也存在藥物副作用。在我國(guó)龐大的中草藥資源庫(kù)中，研究發(fā)現(xiàn)了很多藥食同源中草藥具有良好的緩解神經(jīng)退行性疾病作用，應(yīng)用得當(dāng)，可通過(guò)食療方式防治神經(jīng)退行性疾病。

綜上所述，姜黃中姜黃素、姜黃揮發(fā)油通過(guò)抗淀粉樣蛋白、抗炎、抗氧化、促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化等作用，有效治療AD、PD、抑郁癥、癲癇等神經(jīng)退行性疾病。然而姜黃素生物利用度低等問(wèn)題，仍然阻礙著姜黃素開(kāi)發(fā)成防治神經(jīng)退行性疾病的藥物及功能食品，并且姜黃揮發(fā)油口感辛辣，不能直接食用。通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾或制劑技術(shù)解決姜黃素及姜黃揮發(fā)油問(wèn)題，將有利于二者進(jìn)一步在神經(jīng)退行性疾病的應(yīng)用。此外，姜黃素及其制劑的藥效與給藥途徑有密切關(guān)系，因此選擇合適的姜黃素、姜黃揮發(fā)油制劑劑型與給藥途徑，促使姜黃素及姜黃揮發(fā)油進(jìn)入神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病位點(diǎn)也至關(guān)重要，須要在動(dòng)物水平及臨床上進(jìn)行更多的研究。