上海疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展的分析和啟示

沈遙

（上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心 上海 201203）

新冠疫情的爆發(fā)促進(jìn)了全球疫苗產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展，催生了新的全球創(chuàng)新疫苗獨(dú)角獸企業(yè)。上海作為中國(guó)生物醫(yī)藥研發(fā)高地，應(yīng)把握機(jī)會(huì)，充分利用研發(fā)和產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢(shì)，加速創(chuàng)新和產(chǎn)品升級(jí)，積極擴(kuò)大國(guó)際貿(mào)易合作，促進(jìn)上海疫苗產(chǎn)業(yè)優(yōu)質(zhì)轉(zhuǎn)型和發(fā)展。

1 中國(guó)疫苗產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

2019年全球疫苗總供應(yīng)量約55億劑，同年中國(guó)疫苗產(chǎn)業(yè)年產(chǎn)能超10億劑，占比近五分之一。新冠疫情暴發(fā)后應(yīng)急疫苗市場(chǎng)迅速增長(zhǎng)，2021年7月國(guó)新辦召開新聞發(fā)布會(huì)提到，中國(guó)新冠疫苗當(dāng)年產(chǎn)能接近50億劑，個(gè)別供應(yīng)新冠疫苗企業(yè)逐漸成為規(guī)模龐大的行業(yè)龍頭，疫情也帶動(dòng)了二類疫苗市場(chǎng)增長(zhǎng)近16%，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量也隨之增長(zhǎng)至68家[1]。雖然產(chǎn)業(yè)規(guī)模不斷擴(kuò)大，但我國(guó)疫苗產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)仍呈現(xiàn)“多、小、散”的特點(diǎn)，在研發(fā)體系、免疫規(guī)劃和監(jiān)管分工等方面既有相應(yīng)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也存在一定不足。

我國(guó)已經(jīng)形成了多元化的疫苗技術(shù)研發(fā)體系，在滅活疫苗、減毒疫苗、重組疫苗等相關(guān)領(lǐng)域均有成熟產(chǎn)品，其中滅活疫苗研究位居世界第一梯隊(duì)；隨著近年云南沃森生物技術(shù)股份有限公司和深圳康泰生物制品股份有限公司研發(fā)的肺炎球菌結(jié)合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine, PCV）先后上市，我國(guó)在多糖蛋白結(jié)合疫苗上也獲得突破[2]。國(guó)內(nèi)目前已上市疫苗60余種，研發(fā)品種國(guó)產(chǎn)覆蓋率超過98%，僅帶狀皰疹疫苗尚未實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)。雖然國(guó)內(nèi)疫苗企業(yè)積極布局新技術(shù)平臺(tái)和管線，除新冠疫苗和人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）疫苗管線外，多數(shù)管線仍處于臨床早期，且國(guó)內(nèi)疫苗企業(yè)因?yàn)閿?shù)量多，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)較嚴(yán)重，將加劇產(chǎn)品上市后的競(jìng)爭(zhēng)。

我國(guó)免疫規(guī)劃疫苗已覆蓋包含乙肝疫苗、卡介苗等在內(nèi)的15種常見傳染病疫苗，但根據(jù)WHO推薦應(yīng)優(yōu)先納入免疫規(guī)劃的10種疫苗類別，我國(guó)尚有4種沒有納入。2020年，我國(guó)免疫規(guī)劃投入資金超40億元，但人均水平仍然有待提升。此外，我國(guó)疫苗市場(chǎng)監(jiān)管能力仍顯不足，2019年全國(guó)國(guó)家級(jí)藥品檢查員共800余名，且絕大部分為兼職[3]，須進(jìn)一步充裕監(jiān)管體系，以適應(yīng)市場(chǎng)發(fā)展的監(jiān)管需要。

2 上海疫苗產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀和支撐條件

2.1 上海疫苗企業(yè)已累積一定的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)

目前上海共有5家獲得預(yù)防性疫苗生產(chǎn)許可的企業(yè)，生產(chǎn)包括流感、水痘、麻腮風(fēng)等在內(nèi)的不同疾病預(yù)防，品種覆蓋面較少（表1）。從批簽發(fā)量上可以看出疫情前上海疫苗企業(yè)規(guī)模小、年批簽發(fā)量最高僅在千萬(wàn)劑規(guī)模。2021年起，上海生物制品研究所有限責(zé)任公司和上海上藥康希諾生物制藥有限公司各自承擔(dān)部分新冠疫苗生產(chǎn)，年產(chǎn)量將分別可達(dá)5億劑和2億劑。上海疫苗生產(chǎn)總體以國(guó)內(nèi)市場(chǎng)為主，亟待開發(fā)更多具有國(guó)內(nèi)和國(guó)際市場(chǎng)需求潛力的疫苗品種。

表1 上海疫苗生產(chǎn)企業(yè)情況

2.2 上海陸續(xù)布局創(chuàng)新疫苗技術(shù)平臺(tái)

全球疫苗整體發(fā)展正從傳統(tǒng)疫苗領(lǐng)域向聯(lián)合疫苗、基因工程疫苗、核酸疫苗以及合成疫苗等創(chuàng)新領(lǐng)域不斷突破，上海疫苗企業(yè)在這場(chǎng)轉(zhuǎn)型升級(jí)中奮力前行，其研發(fā)管線已覆蓋WHO 2020—2030年全球疫苗市場(chǎng)預(yù)測(cè)[4]中最具市場(chǎng)需求和市場(chǎng)價(jià)值的品種。上海生物制品研究所在病毒類多聯(lián)多價(jià)、基因工程等相關(guān)疫苗研發(fā)上正取得穩(wěn)步進(jìn)展。此外，多家企業(yè)布局疫苗研發(fā)新技術(shù)平臺(tái)，如上海澤潤(rùn)生物科技有限公司的HPV疫苗平臺(tái)；斯微（上海）生物科技有限公司、上海藍(lán)鵲生物醫(yī)藥有限公司、云頂新耀醫(yī)藥科技有限公司的信使核糖核酸（mRNA）平臺(tái)；上海瑞宙生物科技有限公司的廣譜多價(jià)PCV平臺(tái)；上海邁科康生物科技有限公司的帶狀皰疹疫苗和復(fù)合佐劑平臺(tái)；上海羽冠生物技術(shù)有限公司針對(duì)耐藥細(xì)菌的合成生物學(xué)疫苗平臺(tái)等。這些從前沿突破到創(chuàng)新迭代，從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)化實(shí)踐的轉(zhuǎn)型使得上海疫苗企業(yè)的創(chuàng)新能力得到大幅提升。

2.3 上海疫苗產(chǎn)業(yè)上游供應(yīng)鏈本土替代初露雛形

上海疫苗生產(chǎn)原材料有國(guó)內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)可提供上游供給，如一次性使用系統(tǒng)的上海樂純生物技術(shù)有限公司和上海多寧生物科技股份有限公司；不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)的東富龍科技集團(tuán)股份有限公司；培養(yǎng)基企業(yè)上海澳浦邁生物科技股份有限公司；分離純化介質(zhì)的博格隆生物技術(shù)有限公司；以及mRNA疫苗生產(chǎn)所需原料酶供應(yīng)商上海兆維科技發(fā)展有限公司等。

國(guó)家在《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》和《上海市先進(jìn)制造業(yè)發(fā)展“十四五”規(guī)劃》中反復(fù)提及加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)鏈協(xié)同，保證供應(yīng)鏈穩(wěn)定可靠。本土制造企業(yè)在上游產(chǎn)業(yè)鏈的延伸為應(yīng)對(duì)國(guó)際物流限制、國(guó)外疫苗生產(chǎn)原料壟斷、企業(yè)生產(chǎn)成本控制、降低生產(chǎn)企業(yè)對(duì)上游國(guó)際供應(yīng)商的依賴都起到了十分關(guān)鍵的作用。

2.4 強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合加速上海疫苗產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新

隨著新冠疫苗需求的持續(xù)，以及疫苗創(chuàng)新產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化需求的增多，在新出臺(tái)的《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定》[5]“委托生產(chǎn)”要求的促進(jìn)之下，一批定位于建設(shè)大規(guī)模研發(fā)生產(chǎn)基地的聯(lián)合企業(yè)在上海成立。上海上藥康希諾生物制藥有限公司正加速開展重組新冠疫苗的生產(chǎn)和吸入式新冠疫苗的開發(fā)；中生復(fù)諾健生物科技（上海）有限公司、上海博沃生物科技有限公司等正在建設(shè)以mRNA疫苗為代表的創(chuàng)新疫苗研發(fā)生產(chǎn)基地；上海復(fù)星醫(yī)藥（集團(tuán)）股份有限公司擬引進(jìn)德國(guó)拜恩泰科（BioNTech）的mRNA技術(shù)，并建設(shè)生產(chǎn)基地。企業(yè)的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，優(yōu)化資源配置，有力推動(dòng)上海創(chuàng)新疫苗研發(fā)，縮短創(chuàng)新成果的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，并通過規(guī)?；嵘a(chǎn)品質(zhì)量降低制造成本。

3 上海疫苗研發(fā)企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)

3.1 本土龍頭企業(yè)地位缺失，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有率低

2020年全國(guó)疫苗市場(chǎng)規(guī)模超450億元，全國(guó)疫苗批簽發(fā)總量約6.5億劑，同比增長(zhǎng)14.04%，同年上海產(chǎn)疫苗年批簽發(fā)量?jī)H千萬(wàn)劑規(guī)模，盡管目前上海新冠疫苗的年產(chǎn)能達(dá)上億劑，但在其他品種上距離本土疫苗龍頭仍有較大提升空間。二類疫苗的利潤(rùn)高、產(chǎn)值大、創(chuàng)新迭代快，隨著國(guó)內(nèi)民眾接種意識(shí)的增強(qiáng)，需求量持續(xù)上升，產(chǎn)品銷量持續(xù)走高，一批專注于二類疫苗開發(fā)的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新疫苗龍頭企業(yè)正脫穎而出，如北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司的2價(jià)HPV疫苗2020年5月在國(guó)內(nèi)獲批上市，當(dāng)年即獲得16%的市場(chǎng)份額。上海疫苗企業(yè)須抓住機(jī)遇，結(jié)合自身優(yōu)勢(shì)迎頭趕上。

3.2 國(guó)際疫苗市場(chǎng)需求旺盛，國(guó)產(chǎn)疫苗出口量低

全球各國(guó)疫苗采購(gòu)受注冊(cè)、監(jiān)管、出口、價(jià)格等因素影響，表現(xiàn)為不同區(qū)域的特征化疫苗市場(chǎng)。東南亞和非洲是全球疫苗需求量最大的地區(qū)（圖1a），歐美是疫苗市場(chǎng)價(jià)值最高的地區(qū)（圖1b）。地區(qū)使用量和市場(chǎng)價(jià)值不一致是因?yàn)闅W美發(fā)達(dá)地區(qū)疫苗多采用自購(gòu)，且采購(gòu)價(jià)格高，而發(fā)展中地區(qū)則多依靠聯(lián)合國(guó)或國(guó)際組織采購(gòu)，如全球疫苗和免疫聯(lián)盟（Global Alliance for Vaccines and Immunizations, GAVI）、泛美衛(wèi)生組織（Pan American Health Organization, PAHO）、聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)（United Nations International Children’s Fund, UNICEF）等，采購(gòu)價(jià)格低。

圖1 2019全球疫苗使用量和市場(chǎng)價(jià)值[4]

自新冠疫情以來(lái)，全球新冠疫苗研發(fā)在過去兩年出現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，并達(dá)到了全球百億劑的年產(chǎn)量。我國(guó)有3款新冠疫苗陸續(xù)獲得WHO緊急使用認(rèn)證，并進(jìn)入“新冠肺炎疫苗實(shí)施計(jì)劃（COVID-19 vaccines global access, COVAX）”，供應(yīng)全球。截至2021年9月，中國(guó)已經(jīng)或正在向100多個(gè)國(guó)家和4個(gè)國(guó)際組織提供疫苗援助，總量超過12億劑[6]。盡管如此，除新冠疫苗以外中國(guó)的其它疫苗出口率普遍較低。2019年中國(guó)疫苗出口量（110 714 kg）遠(yuǎn)低于印度出口量（2 122 850 kg），甚至落后于韓國(guó)和印尼[7]。WHO全球疫苗年度報(bào)告顯示2019年國(guó)際疫苗生產(chǎn)和銷售供應(yīng)仍非常集中，傳統(tǒng)疫苗巨頭占據(jù)了全球90%的疫苗市場(chǎng)價(jià)值。印度血清研究所（Serum Institute of India, SII）、法國(guó)賽諾菲巴斯德公司、英國(guó)葛蘭素史克公司、印度巴拉特生物技術(shù)公司（Bharat Biotech India Ltd）、印度哈夫金（Haffkine）研究所等5家企業(yè)占據(jù)了全球60%的疫苗產(chǎn)量[4]，其中3家印度企業(yè)為國(guó)際組織采購(gòu)提供了大量產(chǎn)品。圖2的結(jié)果也表明全球大部分地區(qū)的疫苗供應(yīng)來(lái)自印度。新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，疫苗市場(chǎng)涌入了更多創(chuàng)新企業(yè)，美國(guó)諾瓦瓦克斯（Novavax）公司、美國(guó)莫德納（Moderna）公司等躍升至全球疫苗TOP10企業(yè)。傳統(tǒng)疫苗巨頭通過授權(quán)引進(jìn)或合作開發(fā)等方式仍保持行業(yè)創(chuàng)新領(lǐng)先的優(yōu)勢(shì)。目前，我國(guó)僅5款疫苗通過WHO預(yù)認(rèn)證，8款疫苗正在申請(qǐng)認(rèn)證中，面對(duì)旺盛的國(guó)際疫苗市場(chǎng)需求，中國(guó)疫苗產(chǎn)品開拓國(guó)際市場(chǎng)的空間巨大。上海疫苗企業(yè)更須突破WHO預(yù)認(rèn)證，獲得開拓國(guó)際市場(chǎng)的通行證。

圖2 2019年疫苗生產(chǎn)商所屬國(guó)或聯(lián)盟在全球各地區(qū)的供應(yīng)情況[4]

4 對(duì)上海疫苗企業(yè)未來(lái)發(fā)展的若干思考

4.1 加強(qiáng)扶持培育和創(chuàng)新科學(xué)監(jiān)管

在政策落實(shí)上要優(yōu)化布局，完善疫苗產(chǎn)業(yè)鏈配置，解決疫苗創(chuàng)新產(chǎn)品的“供給”和“需求”問題，上游補(bǔ)齊產(chǎn)業(yè)鏈短板，加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)鏈協(xié)同；下游消費(fèi)端積極開展二類疫苗的宣傳和倡導(dǎo)，商保聯(lián)動(dòng)，帶動(dòng)疫苗產(chǎn)業(yè)需求增長(zhǎng)。加強(qiáng)上海龍頭疫苗企業(yè)的培育，支持疫苗企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新型大品種，積極探索創(chuàng)新的科學(xué)監(jiān)管模式，便利企業(yè)尋求國(guó)際合作和發(fā)展。

4.2 鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極參與創(chuàng)新疫苗臨床試驗(yàn)

2021年國(guó)家藥品審評(píng)中心（Center for Drug Evaluation, CDE）共受理疫苗臨床試驗(yàn)申請(qǐng)28件[8]。然而，當(dāng)前醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為預(yù)防用疫苗上市前臨床試驗(yàn)主要研究單位的參與度并不高[9]。相較于發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，我國(guó)對(duì)于國(guó)外創(chuàng)新疫苗的可獲得性相對(duì)滯后是由于我國(guó)2020年以前不允許在境內(nèi)同步開展預(yù)防性生物制品國(guó)際多區(qū)域臨床試驗(yàn)（multi-regional clinical trial, MRCT），這也使得國(guó)內(nèi)疫苗企業(yè)MRCT經(jīng)驗(yàn)普遍不足[10]。上海應(yīng)充分利用本地優(yōu)質(zhì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和政策，探索臨床醫(yī)療與產(chǎn)業(yè)聯(lián)動(dòng)發(fā)展的機(jī)制，提升臨床試驗(yàn)?zāi)芰?，帶?dòng)疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展，促進(jìn)疫苗臨床試驗(yàn)向著國(guó)際化看齊。

4.3 鼓勵(lì)新型佐劑的開發(fā)及應(yīng)用

我國(guó)目前僅有鋁佐劑批準(zhǔn)使用，與傳統(tǒng)鋁佐劑相比，新型佐劑和復(fù)合佐劑可以最大程度地增強(qiáng)疫苗的免疫應(yīng)答，特別是對(duì)于合成疫苗、核酸疫苗等新型疫苗有更顯著作用，但也具有研發(fā)周期長(zhǎng)，失敗風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)[11]。新型佐劑和復(fù)合佐劑已經(jīng)成為未來(lái)佐劑發(fā)展的方向，上海應(yīng)緊跟趨勢(shì)布局新型佐劑技術(shù)平臺(tái)，加強(qiáng)新型佐劑基礎(chǔ)研究投入，探索新型佐劑質(zhì)量控制表征方法開發(fā)，突破監(jiān)管創(chuàng)新，鼓勵(lì)新型佐劑的使用。

4.4 加強(qiáng)專業(yè)人才的培養(yǎng)

加強(qiáng)高校和科研機(jī)構(gòu)基礎(chǔ)學(xué)科如病原學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、免疫學(xué)、流行病學(xué)等專業(yè)人才的培養(yǎng)，扎實(shí)專業(yè)人才儲(chǔ)備，提升疫苗人才隊(duì)伍素質(zhì)，以充分應(yīng)對(duì)創(chuàng)新疫苗研發(fā)的挑戰(zhàn)。另外，上海也當(dāng)進(jìn)一步充實(shí)疫苗專業(yè)檢查員隊(duì)伍，通過招聘、引進(jìn)、培養(yǎng)等方式培養(yǎng)與本市疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)模相適應(yīng)、具有國(guó)際化視野的專職檢查員。

4.5 推進(jìn)藥品上市許可持有人制度（marketing authorization holder, MAH）在疫苗產(chǎn)業(yè)的試點(diǎn)

自《疫苗管理法》全面實(shí)施MAH以來(lái)，因?yàn)槿狈ε涮渍叩闹笇?dǎo)，疫苗MAH實(shí)施進(jìn)展緩慢。新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，全球新冠疫苗的需求量龐大，2021年3月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局適時(shí)更新了《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定（征求意見稿）》，明確了MAH“委托生產(chǎn)”的具體要求，為疫苗企業(yè)開展委托生產(chǎn)指明了方向，而后我國(guó)新冠疫苗的年產(chǎn)便陸續(xù)攀升至50億劑。上海作為改革創(chuàng)新高地，擁有引領(lǐng)區(qū)和自貿(mào)區(qū)，應(yīng)充分調(diào)動(dòng)上海活躍的疫苗創(chuàng)新企業(yè)和國(guó)際經(jīng)驗(yàn)豐富的合同研發(fā)生產(chǎn)組織（contract development and manufacturing organizations, CDMO）的積極性，探索多聯(lián)多價(jià)、僅供出口等創(chuàng)新疫苗MAH試點(diǎn)的可行性，引導(dǎo)我國(guó)疫苗行業(yè)規(guī)模化、集約化發(fā)展，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)。

4.6 上海疫苗企業(yè)應(yīng)把握機(jī)會(huì)，做好轉(zhuǎn)型升級(jí)

上海正在建設(shè)具有全球影響力的科技創(chuàng)新中心，其中生物醫(yī)藥是三大重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域之一。2020年上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模達(dá)到6 000億元，年度工業(yè)總產(chǎn)值近1 500億元。近年來(lái)上海為促進(jìn)生物醫(yī)藥高地建設(shè)出臺(tái)了一系列的鼓勵(lì)支持政策。上海疫苗企業(yè)應(yīng)把握時(shí)機(jī)，以市場(chǎng)需求為導(dǎo)向，利用上海科技創(chuàng)新政策，發(fā)揮創(chuàng)新研發(fā)的優(yōu)勢(shì)，前瞻布局，積極創(chuàng)新與合作，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的飛躍。