mFOLFOXIRI或mFOLFOX6作為局部晚期直腸癌新輔助化療的研究：一項(xiàng)傾向性評(píng)分匹配分析

評(píng)論者：邱萌（四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心腹部腫瘤科，四川成都，610041；E-mail：qiumeng33@hotmail.com）

目的：術(shù)前放化療（CRT）是局部晚期直腸癌（LARC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而，CRT未能降低轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)腸道和泌尿生殖系統(tǒng)的副作用風(fēng)險(xiǎn)仍然是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。已有研究開(kāi)始探索在LARC中僅使用mFOLFOX6或FOLFOXIRI的新輔助化療。本研究試圖比較mFOLFOXIRI或mFOLFOX6作為L(zhǎng)ARC新輔助化療的療效。

方法：回顧性分析2014年1月至2019年12月接受mFOLFOXIRI或mFOLFOX6新輔助化療的LARC患者臨床資料，包括來(lái)自一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)（NCT02217020）的數(shù)據(jù)。根據(jù)不同的新輔助化療方案分為mFOLFOXIRI組和mFOLFOX6組。兩組患者均接受全直腸系膜切除術(shù)（TME）。采用傾向性評(píng)分匹配分析的方法調(diào)整兩組患者潛在的基線混雜因素，并比較兩組患者的生存預(yù)后。采用Kaplan-Meier分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析進(jìn)行生存分析。

結(jié)果：平均中位隨訪時(shí)間為31.1個(gè)月。進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配分析后，每組各156例患者。mFOLFOXIRI組的病理完全緩解（pCR）率（17.9%vs.5.1%，P＜0.001）、3年無(wú)病生存率（DFS）（75%vs.66.7%，P=0.047）高于mFOLFOX6組，吻合口漏發(fā)生率（3.2%vs.9%，P=0.03）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（16.4%vs.26.6%，P=0.013）低于mFOLFOX6組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。接受mFOLFOXIRI新輔助化療的患者Ⅲ級(jí)和/或Ⅳ級(jí)惡心或嘔吐的發(fā)生率更高（7.6%vs.2.5%，P=0.04）。

結(jié)論：與mFOLFOX6相比，mFOLFOXIRI新輔助化療方案提高了LARC患者的pCR率和3年DFS，并且降低了吻合口漏和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

【評(píng)論】長(zhǎng)療程同步放化療是局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前治療模式，隨著對(duì)直腸癌復(fù)發(fā)模式和風(fēng)險(xiǎn)細(xì)化，對(duì)器官保留以及減低放療毒性反應(yīng)需求，該單一模式面臨挑戰(zhàn)，臨床上開(kāi)始涌現(xiàn)多種新輔助治療模式：一類(lèi)是在標(biāo)準(zhǔn)放化療基礎(chǔ)上做“加法”，比如不同放化療序貫?zāi)Ｊ降娜绦螺o助放化療，該類(lèi)治療模式適合于局部及全身復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均高或追求CR/肛門(mén)器官保留的患者；另一類(lèi)則采用“減法”思路，比如單純短程放療或“去放療化”即單純新輔助化療，該類(lèi)治療模式適合于局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)或不適合放療的患者。單純新輔助化療模式可以更早明確腫瘤化療敏感性，清除亞臨床病灶，希望去放療后“減毒不減效”，局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率不劣于放化療，目前仍處在最佳人群、方案優(yōu)化研究的摸索階段。

該研究由中山大學(xué)第六附屬醫(yī)院鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展，他們團(tuán)隊(duì)是國(guó)際上較早開(kāi)展直腸癌新輔助化療系列研究的團(tuán)隊(duì)，2016年在Journal of Clinical Oncology雜志報(bào)道的FOWARC研究，率先在Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者中頭對(duì)頭比較含鉑同步放化療、標(biāo)準(zhǔn)5-FU同步放化療以及mFOLFOX新輔助化療的療效，結(jié)果顯示mFOLFOX新輔助化療組的pCR率為6.6%，35.5%患者達(dá)腫瘤退縮分級(jí)0～1級(jí)（tumor regression grade，TRG 0～1），不論是3年DFS、OS和局部復(fù)發(fā)率均與其他兩組無(wú)明顯差異且避免了放療不良反應(yīng)[1-2]，表明單純新輔助化療的pCR率低仍是短板，但可帶來(lái)較高的降期率和遠(yuǎn)期生存率，有望作為局晚期直腸癌新輔助治療模式之一。基于晚期腸癌中FOLFOXIRI三藥化療客觀有效率明顯優(yōu)于兩藥化療，如作為新輔助治療，可能進(jìn)一步提高術(shù)前新輔助化療的腫瘤降期率、R0切除率、MRF陰性率等。隨后鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ期FORTUNE研究表明4～6個(gè)周期mFOLFXIRI三藥化療作為局部晚期直腸癌新輔助化療方案，pCR率高達(dá)20.4%，降期率為42.7%，與既往FOWARC研究標(biāo)準(zhǔn)放化療（RCT）組進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配分析比較無(wú)明顯差異[3]。鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)在該研究中進(jìn)一步回顧性比較了mFOLFOXIRI與mFOLFOX6新輔助化療的療效和安全性，該研究納入MRI分期為Ⅱ/Ⅲ期、距肛緣＜12 cm的直腸癌，通過(guò)傾向性評(píng)分匹配分析的方法平衡兩組主要基線特征后，分析結(jié)果表明術(shù)前mFOLFOXIRI新輔助化療可獲得更高的pCR率（17.9%vs.5.1%）和3年DFS（75.0%vs.66.7%），更低的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（16.4%vs.26.6%），相當(dāng)?shù)木植繌?fù)發(fā)率（9.7%vs.9.6%）和手術(shù)安全性；該研究中新輔助化療后評(píng)估為T(mén)4期或MRF（+）者需追加放療，三藥組僅約10%患者追加放療，在探索新輔助化療最佳方案方面為后續(xù)開(kāi)展前瞻性Ⅲ期研究提供了有價(jià)值的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。

直腸癌新輔助化療模式目前主要在臨床研究中開(kāi)展，在成為公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)模式之前尚需要更多Ⅲ期RCT研究證據(jù)支持其在局部復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期無(wú)病生存方面不劣于標(biāo)準(zhǔn)放化療，并在人群選擇，化療方案與療程，早期療效預(yù)測(cè)以及放療解救時(shí)機(jī)等方面細(xì)化。PROSPECT研究是最早啟動(dòng)的一項(xiàng)比較新輔助化療與標(biāo)準(zhǔn)放化療療效的Ⅱ/Ⅲ期RCT研究，納入患者為局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低（距肛緣5～12 cm的中上段直腸癌，臨床分期為T(mén)2N1、T3N0或T3N1，可以實(shí)現(xiàn)R0切除，初始適合保肛手術(shù)），新輔助化療組采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，根據(jù)6周期FOLFOX方案化療后腫瘤退縮程度（化療療效）給予直接TME手術(shù)或補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)放化療后手術(shù)[4]，PROSPECT研究最終結(jié)果尚未報(bào)道，納入人群的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)表明更多專(zhuān)家認(rèn)為新輔助化療的確需要進(jìn)行人群分層，中—低位直腸癌可能是適合的人群。中山大學(xué)腫瘤防治中心丁培榮教授團(tuán)隊(duì)在2021 ESMO年會(huì)上報(bào)道了Ⅲ期CONVERT研究初步結(jié)果，研究比較單純CapeOx新輔助化療（nCT）或標(biāo)準(zhǔn)卡培他濱同步放化療（nCRT）治療MRF（-）的局部晚期直腸癌的療效，主要終點(diǎn)為3年無(wú)局部區(qū)域失敗生存，初步結(jié)果顯示nCT組和nCRT組的pCR率（11.0%vs.13.8%）和良好降期率相當(dāng)（40.8%vs.45.6%），nCT組降低了圍手術(shù)期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（0.7%vs.3.1%）和預(yù)防性造口率（52.2%vs.63.6%）[5]，雖然需等待長(zhǎng)期隨訪和主要研究終點(diǎn)數(shù)據(jù)，但初步結(jié)果提示新輔助化療未來(lái)可期。

在探索新輔助化療療程、早期療效預(yù)測(cè)方面，華西醫(yī)院王自強(qiáng)教授開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅱ期研究，給予ESMO中低危風(fēng)險(xiǎn)的中低位直腸癌患者術(shù)前4周期CapOx新輔助化療，擬探索2周期新輔助化療后的早期療效預(yù)測(cè)臨床和影像學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明4周期新輔助化療的客觀有效率為78.7%，pCR率為21.3%，2周期新輔助化療后MRI的整合腫瘤長(zhǎng)徑縮小、mrTRG以及內(nèi)鏡黏膜退縮等表現(xiàn)與4周期后病理TRG密切相關(guān)，可作為早期化療療效預(yù)測(cè)工具[6]，也提示未來(lái)新輔助化療研究中可采用與PROSPECT研究不同的設(shè)計(jì)，在更早的時(shí)間點(diǎn)評(píng)估和決策化療療程以及補(bǔ)充放療時(shí)機(jī)。

局部晚期直腸癌新輔助治療已進(jìn)入精準(zhǔn)分層和治療“加”“減”并進(jìn)的時(shí)代，多種治療模式已就位，如何做到更理想的精準(zhǔn)分層是關(guān)鍵。新輔助化療作為新的治療模式，已凸顯了減少放療反應(yīng)和手術(shù)并發(fā)癥的優(yōu)勢(shì)，也展現(xiàn)了初步的降期療效，我們更期待該Ⅲ期研究的長(zhǎng)期生存結(jié)果，最終使其成為標(biāo)準(zhǔn)治療模式之一。