含硼替佐米PAD、PCD、VRD方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤的效果及對(duì)細(xì)胞免疫指標(biāo)、安全性的影響

陶 鐘，朱熙君，劉應(yīng)彬

多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞異常增生所致的惡性腫瘤，好發(fā)于中老年人，以骨髓內(nèi)漿細(xì)胞克隆性增殖，導(dǎo)致溶骨性骨骼破壞，并分泌大量單克隆免疫球蛋白為特征[1]。多發(fā)性骨髓瘤起病緩慢，早期多無特異性癥狀，病情進(jìn)展可導(dǎo)致相關(guān)組織或器官受損。對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤臨床常采用化療的方法，但傳統(tǒng)化療方案療效較差，中位生存時(shí)間不超過4年[2]。近年，隨著自體干細(xì)胞移植技術(shù)的不斷進(jìn)步，免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑等藥物應(yīng)用，有效提高了患者生存率[3]。硼替佐米是蛋白酶體抑制劑，目前在初治或復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤中已被廣泛應(yīng)用，且多種含硼替佐米化療方案可提高患者近期療效，延長(zhǎng)生存期[4]。鑒于此，本研究收集不同含硼替佐米化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料，對(duì)其臨床效果及對(duì)細(xì)胞免疫指標(biāo)、安全性的影響進(jìn)行總結(jié)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月—2019年12月我院收治的78例多發(fā)性骨髓瘤。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；均為初診患者；精神狀態(tài)正常，依從性良好；無其他臟器惡性疾病。②排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料缺損或丟失；無法耐受化療者；全身狀況差及合并其他重大系統(tǒng)性疾?。缓喜⑻悄虿∧I病、慢性腎小球腎炎等慢性疾病。按不同化療方案將患者分為VRD(硼替佐米+來那度胺+地塞米松)組26例、PCD(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)組18例、PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)組34例。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 ①PAD組：給予PAD化療方案，第1、4、8、11天給予硼替佐米(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170016)1.3 mg/(m2·d)靜脈推注；第1～4天給予阿霉素10 mg/(m2·d)靜脈滴注；第1～4、8、11天給予地塞米松20 mg/d靜脈滴注。②PCD組：給予PCD化療方案，硼替佐米用法用量同PAD組，第1、4、8、11天給予環(huán)磷酰胺400 mg/(m2·d)靜脈滴注；第1～2、4～5、8～9、11～12天給予地塞米松20 mg/d靜脈滴注。③VRD組：給予VRD化療方案，硼替佐米用法用量同PAD組，第1～14天給予來那度胺20 mg/d口服；第1、8、15天給予地塞米松40 mg/d靜脈滴注。3組均以21 d為1個(gè)療程，治療至少6個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期臨床療效：按國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)制定的腫瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估[6]：①完全緩解為腫瘤消失，血尿相關(guān)指標(biāo)為陰性，骨髓內(nèi)漿細(xì)胞<5%；②部分緩解為腫瘤縮小>50%，血清M蛋白量降低50%以上；③穩(wěn)定為腫瘤縮小<50%；④惡化為腫瘤增大至少25%或出現(xiàn)新病變?？傆行?(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

1.3.2細(xì)胞免疫指標(biāo)：治療前后抽取兩組空腹外周靜脈血2 ml，置于抗凝管中，24 h內(nèi)染色處理，在另一抗凝管中加入20 μl T淋巴細(xì)胞亞群試劑與50 μl抗凝全血，混勻，暗置15 min，加入10倍稀釋FACS溶血素450 μl，溫室暗處?kù)o置反應(yīng)15 min。1 h內(nèi)采用美國(guó)BD公司生產(chǎn)的流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)水平。

1.3.3不良反應(yīng)：比較3組周圍神經(jīng)病變、肺部感染、血小板減少、白細(xì)胞減低、消化道反應(yīng)、皰疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4遠(yuǎn)期生存情況：對(duì)患者進(jìn)行1～20個(gè)月電話或門診隨訪(隨訪截止時(shí)間2021年8月)。根據(jù)患者隨訪資料，計(jì)算總生存率(從確診至患者死亡或者末次隨訪時(shí)間)和無進(jìn)展生存率(一線治療開始至疾病進(jìn)展或者患者死亡的時(shí)間)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用F檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，比較行χ2檢驗(yàn)；α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1近期臨床療效比較 VRD組完全緩解9例、部分緩解10例、穩(wěn)定4例、惡化3例，總有效率為88.46%。PCD組完全緩解6例、部分緩解3例、穩(wěn)定2例、惡化7例，總有效率為61.11%。PAD組完全緩解8例、部分緩解9例、穩(wěn)定4例、惡化13例，總有效率為61.76%。VRD組總有效率高于PCD組和PAD組(P<0.05)；但PCD組與PAD組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2細(xì)胞免疫指標(biāo)比較 治療后，3組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Treg水平均較治療前增高(P<0.05)；但治療后3組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3不良反應(yīng)發(fā)生率比較 VRD組周圍神經(jīng)病變發(fā)生率明顯高于PCD組和PAD組(P<0.05)；但PCD組與PAD組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組肺部感染、血小板減少、白細(xì)胞減低、消化道反應(yīng)及皰疹發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀均有所緩解或恢復(fù)。

2.4遠(yuǎn)期生存情況比較 VRD組總生存率、無進(jìn)展生存率分別為80.77%、38.46%，PCD組分別為72.22%、27.78%，PAD組分別為70.59%、26.47%；3組總生存率、無進(jìn)展生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤主要起源于骨髓中漿細(xì)胞，可損傷相關(guān)靶器官，誘發(fā)腎性貧血、感染、溶骨性破壞等。若不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致骨組織嚴(yán)重?fù)p傷。臨床治療多發(fā)性骨髓瘤的主要方法為自體干細(xì)胞移植，但大部分患者因年齡較大，而不適于該方法治療，另外新藥物的研發(fā)亦使得該病治療更為有效[7]。烷化劑是治療多發(fā)性骨髓瘤的常用藥物，但療效較差，且毒副作用大，近年來，隨著免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑等的應(yīng)用，大大提高了患者預(yù)后生存質(zhì)量[8]。硼替佐米是可逆性的蛋白酶體抑制劑，可通過結(jié)合蛋白酶活性位點(diǎn)，避免泛素化蛋白降解，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案可提高多發(fā)性骨髓瘤治療效果，具有很好的協(xié)同及延長(zhǎng)生存期作用[9]。

臨床最早報(bào)道聯(lián)合化療方案為硼替佐米聯(lián)合地塞米松，根據(jù)藥物作用的細(xì)胞及分子機(jī)制，大量學(xué)者逐步在原有化療方案基礎(chǔ)上增加不同藥物，形成PAD、PCD、VRD等方案，但各方案臨床療效、不良反應(yīng)等報(bào)道不一[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，與PAD、PCD組比較，VRD組近期療效更好，與ARAI等[11]研究結(jié)果相符。羅泉芳等[12]報(bào)道，亦發(fā)現(xiàn)硼替佐米等三藥聯(lián)合療效明顯優(yōu)于兩藥聯(lián)合，其中PAD、PCD療效比較無顯著差異。本研究與上述報(bào)道相符，但有效率略高于上述文獻(xiàn)，其原因可能與納入樣本量偏小，且均為初治病例有關(guān)。

多發(fā)性骨髓瘤病情發(fā)生、發(fā)展與T淋巴細(xì)胞亞群失衡有關(guān)，CD4+/CD8+、Treg水平下降，可抑制患者細(xì)胞免疫功能，而Treg屬于調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞，具有誘導(dǎo)免疫、免疫抑制作用[13]。本研究中，治療后，3組細(xì)胞免疫功能均明顯改善，但治療后組間比較無差異。說明以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案均可有效改善患者免疫功能。推測(cè)其原因可能為硼替佐米解除了機(jī)體免疫抑制的微環(huán)境，進(jìn)而降低腫瘤負(fù)荷，改善機(jī)體免疫功能[14]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，VRD組周圍神經(jīng)病變發(fā)生率最高，其余不良反應(yīng)與PCD組、PAD組比較無差異；進(jìn)一步比較3組總生存率、無進(jìn)展生存率發(fā)現(xiàn)，組間亦無差異，與張婷等[15]報(bào)道相符。

綜上所述，含硼替佐米PAD、PCD、VRD方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤均具有一定療效，以VRD方案更為突出，但需注意周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)。