非小細(xì)胞肺癌發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

鄧 澤，李微綻

（廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州 511400）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌常見(jiàn)的病理分型，占肺癌總病例數(shù)的80%以上。近年來(lái)，隨著人口老齡化進(jìn)程加快和生活方式轉(zhuǎn)變，NSCLC發(fā)病率有上升趨勢(shì)，已成為呼吸道常見(jiàn)惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制和治療方法成為臨床關(guān)注熱點(diǎn)之一[1]。目前，臨床認(rèn)為NSCLC的發(fā)生與環(huán)境、遺傳等因素相關(guān)，且隨著研究深入，其發(fā)病機(jī)制已深入分子領(lǐng)域。另外，有關(guān)NSCLC的臨床治療也日益多樣化。對(duì)于早期NSCLC患者仍可通過(guò)手術(shù)方式達(dá)到根治目的[2]。而對(duì)于中晚期NSCLC患者，則可通過(guò)放化療達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展、改善患者預(yù)后目的。此外，靶向治療、免疫治療等新的治療方法也逐漸被臨床報(bào)道[3]，其治療方案也受到臨床醫(yī)師青睞。本研究對(duì)NSCLC發(fā)病機(jī)制和治療方法進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下，供臨床參考。

1 NSCLC病因

既往報(bào)道發(fā)現(xiàn)，NSCLC的發(fā)病與吸煙、環(huán)境污染、生活方式改變等因素相關(guān)[4]。其中吸煙因素最為突出，有報(bào)道顯示，吸煙人群發(fā)生NSCLC的概率是非吸煙者的2.3倍[5]。長(zhǎng)期吸煙可能刺激呼吸道，并破壞呼吸道，誘導(dǎo)細(xì)胞變異。近年研究還證實(shí)，吸煙可成為NSCLC患者K-Ras、p53等發(fā)生基因突變的誘發(fā)因素，進(jìn)而增加癌變風(fēng)險(xiǎn)[6]。另外，生活方式也與NSCLC密切相關(guān)，包括飲食運(yùn)動(dòng)不規(guī)律、睡眠時(shí)間少、長(zhǎng)期接觸放射性物質(zhì)或汽車尾氣等均可能增加NSCLC發(fā)生概率[7]。此外，有臨床報(bào)道發(fā)現(xiàn)，女性月經(jīng)和雌激素分泌紊亂也可誘發(fā)NSCLC，遺傳因素作為眾多腫瘤的影響因素，在NSCLC的發(fā)病中也發(fā)揮重要作用[8]。有流行病學(xué)調(diào)查顯示，NSCLC存在家族遺傳性和民族差異性特征，提示NSCLC的發(fā)生可能與遺傳有關(guān)[9]，但有關(guān)遺傳在NSCLC發(fā)病中的具體作用還有待今后深入探討。

2 NSCLC發(fā)病機(jī)制

有關(guān)NSCLC的發(fā)病機(jī)制研究已深入基因分子領(lǐng)域，多認(rèn)為NSCLC的發(fā)生是多基因、多階段共同參與的結(jié)果。相關(guān)基因主要包括抑癌和促癌基因，磷酸酶及張力蛋白同源基因（PTEN）是具有雙重特異性磷酸活性、可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的抑癌基因?；A(chǔ)研究證實(shí)，PTEN失活后NSCLC進(jìn)展迅速，且PTEN相對(duì)表達(dá)量與NSCLC腫瘤分期和組織分化程度具有顯著相關(guān)性[10]。PTEN可通過(guò)阻斷干擾磷酯酰肌醇-3-激酶（PI3K）/絲/蘇氨酸蛋白激酶/蛋白激酶B（PKB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使NSCLC細(xì)胞增殖停滯于G1期，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。另外，PTEN可通過(guò)調(diào)控局灶黏附激酶表達(dá)，影響NSCLC腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移及血管生長(zhǎng)[11]。此外，PTEN可經(jīng)絲裂原活化蛋白激酶途徑介導(dǎo)有絲分裂過(guò)程，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。抑癌基因結(jié)腸腺瘤性息肉病基因（APC）定位于染色體5q21，共21個(gè)外顯子，正常情況下低表達(dá)，是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，可通過(guò)與Axin蛋白形成復(fù)合物，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖過(guò)程。APC基因突變分為點(diǎn)突變和框架移碼突變，APC突變可直接破壞基因蛋白結(jié)構(gòu)，引起細(xì)胞分裂增殖和凋亡的失衡，增加癌變風(fēng)險(xiǎn)[12]。另外，Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1（Keap1）也是與NSCLC相關(guān)的抑癌基因，屬BTB蛋白家族成員，Keap1在結(jié)腸癌、食管癌、乳腺癌等惡性腫瘤中異常表達(dá)。Keap1有助于改善細(xì)胞內(nèi)應(yīng)力纖維的合成，保持細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性，這對(duì)于抑制NSCLC病理進(jìn)展具有重要作用[13]。

促癌基因是與NSCLC相關(guān)的基因蛋白，可為臨床靶向治療提供依據(jù)。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）定位于7號(hào)染色體，含28個(gè)外顯子，具有酪氨酸激酶活性作用。研究顯示，EGFR可活化下游表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等配體，進(jìn)而經(jīng)膜受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)傳遞途徑（Ras/Raf/MAPK）、磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3KAKT）等通路調(diào)控NSCLC細(xì)胞的增殖、凋亡[14]。EGFR在NSCLC腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用已得到臨床一致認(rèn)可。c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS1）定位于6號(hào)染色體，有研究顯示，近2%的NSCLC患者可見(jiàn)ROS1基因重排，這提示ROS1可能參與NSCLC病變，而ROS1與間變性淋巴瘤激酶結(jié)構(gòu)相似，但與間變性淋巴瘤激酶、表皮生長(zhǎng)因子受體等其他致癌因子同時(shí)突變的可能性較小[15]。轉(zhuǎn)染原癌基因（RET）定位于10號(hào)染色體，含21個(gè)外顯子，RET受體與配體結(jié)合，形成RET-同型二聚體，引起結(jié)構(gòu)域的磷酸化，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路。有研究顯示，RET基因重排不僅可直接促進(jìn)NSCLC發(fā)展，還可與其他突變基因產(chǎn)生互斥效應(yīng)，發(fā)揮致癌基因作用[16]。另外，鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）基因定位于7q34染色體，是細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的上游調(diào)節(jié)因子，在調(diào)控MAPK/ERK信號(hào)通路中起重要作用，宋業(yè)穎等[17]認(rèn)為BRAF的活化可引起下游蛋白的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，BRAF的活化可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，加快NSCLC進(jìn)程。此外，間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（MET）定位于7號(hào)染色體，可通過(guò)PI3K/AKT/mTOR或Rrs/Rsf/MEK等多種通路參與NSCLC腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）是酪氨酸蛋白激酶（c-MET）重要的配體，二者結(jié)合后，激活下游信號(hào)通路，從而促進(jìn)NSCLC發(fā)展。

3 NSCLC治療現(xiàn)狀

3.1 手術(shù)治療 NSCLC手術(shù)方式多樣，手術(shù)方式的確定與病情密切相關(guān)。術(shù)前應(yīng)通過(guò)影像學(xué)檢查明確腫瘤大小、部位、形態(tài)、分期，進(jìn)而為臨床手術(shù)方式的選擇提供依據(jù)。首先應(yīng)明確手術(shù)適應(yīng)證，對(duì)于早中期肺癌患者（包括Ⅰ期、Ⅱ期及部分Ⅲ期患者），腫瘤未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可采取手術(shù)干預(yù)治療。對(duì)于未發(fā)生孤立性轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者，在考慮患者身體狀況條件下，可給予手術(shù)治療。而對(duì)于ⅢB和已發(fā)生孤立性轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者，則不宜行手術(shù)治療。在行手術(shù)干預(yù)時(shí)，應(yīng)堅(jiān)持“LUNG”原則，即手術(shù)對(duì)象應(yīng)均為局限性病變者（L），圍術(shù)期應(yīng)注意采取措施，避免嚴(yán)重并發(fā)癥（U）、手術(shù)對(duì)象包括NSCLC和部分局限性小細(xì)胞肺癌化療后再手術(shù)者（N）、手術(shù)操作應(yīng)遵循腫瘤外科原則，盡量避免醫(yī)源性擴(kuò)散和種植（G）。同時(shí)應(yīng)注意按指南共識(shí)規(guī)范手術(shù)操作，術(shù)中要盡量完整切除腫瘤病變組織，保存正常肺組織，并清掃胸內(nèi)和腫大淋巴結(jié)。

開(kāi)胸手術(shù)是NSCLC常規(guī)手術(shù)治療方法，其中肺葉切除術(shù)在局限性肺癌中應(yīng)用較為廣泛，肺葉切除術(shù)將病灶所在肺葉及其引流所在支氣管周圍淋巴結(jié)一并切除，達(dá)到局部切除治療的目的。近年來(lái)臨床對(duì)局部肺葉切除術(shù)意見(jiàn)不一，認(rèn)為局部肺葉切除術(shù)難以達(dá)到改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后目標(biāo)。也有研究顯示，局部肺葉切除與肺葉切除術(shù)患者復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。但目前對(duì)局部肺葉切除術(shù)的效果仍未形成定論，有待今后大樣本量觀察。雙肺葉切除術(shù)指同時(shí)切除一側(cè)肺上葉和下葉，臨床根據(jù)NSCLC腫瘤病變部位不同給予雙肺葉切除。陳穎等[19]對(duì)比單肺葉與雙肺葉切除術(shù)的效果，結(jié)果顯示，兩種術(shù)式術(shù)后患者無(wú)病生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雙肺葉切除術(shù)還可能增加手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意掌握手術(shù)適應(yīng)證，采取措施防治手術(shù)并發(fā)癥。對(duì)于已累及主支氣管的中央型肺癌或巨塊型癌腫者，則應(yīng)選擇全肺切除，全肺切除雖能達(dá)到腫瘤根治效果，但全肺切除術(shù)手術(shù)并發(fā)癥較多，且術(shù)后患者機(jī)體功能衰退，抵抗力差，其對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后和生活質(zhì)量的影響還有待考證。

除上述手術(shù)方式外，針對(duì)不同病情狀態(tài)的NSCLC患者，可選擇不同術(shù)式。對(duì)于累及上葉支氣管開(kāi)口或肺動(dòng)脈干的上葉中央型肺癌患者，尤其是處于心肺功能代償期的患者，可采用袖式肺葉切除術(shù)，即同時(shí)切除肺葉及相連的主支氣管和肺動(dòng)脈干，并行支氣管和血管的吻合成形術(shù)。另外，對(duì)于心肺功能較差、腫瘤病灶累及某一肺段的NSCLC患者，可行肺段切除術(shù)。而對(duì)于病灶直徑＜3 cm、未發(fā)生支氣管腔內(nèi)擴(kuò)散、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，可采用楔形切除。

近年來(lái)，微創(chuàng)理念得到臨床醫(yī)師和患者青睞，微創(chuàng)手術(shù)也得到長(zhǎng)足發(fā)展，取得顯著成效。微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等特點(diǎn)，微創(chuàng)手術(shù)切口僅為傳統(tǒng)手術(shù)的1/3，這對(duì)于手術(shù)恢復(fù)具有重要意義。此外，電視胸腔鏡手術(shù)切除（VATS）自20世紀(jì)90年代提出以來(lái)，其效果已得到臨床一致認(rèn)可。目前，VATS包括胸腔鏡輔助小切口肺葉切除和小切口輔助胸腔鏡肺葉切除兩種術(shù)式，后者已成為胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。近年來(lái)有關(guān)VATS術(shù)式的報(bào)道逐漸增多，張海軍等[20]將VAST與傳統(tǒng)術(shù)式比較，發(fā)現(xiàn)前者能顯著減少術(shù)中出血量，縮短術(shù)后康復(fù)時(shí)間。王軍等[21]則對(duì)VATS進(jìn)行優(yōu)化，提出單孔VATS方案，能進(jìn)一步改善康復(fù)效果。臨床還有學(xué)者提出達(dá)芬奇機(jī)器人技術(shù)，該技術(shù)用于臨床后能縮短術(shù)后康復(fù)時(shí)間[22]，但該技術(shù)醫(yī)療成本較高，在基層醫(yī)院推廣具有一定局限性，其實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值還有待觀察。

3.2 放化療治療 放化療是NSCLC重要的治療方法，尤其是對(duì)于腫瘤進(jìn)展期患者，放化療已成為局部進(jìn)展期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療模式的重要組成部分，臨床有多因素分析顯示，放化療是影響患者近期預(yù)后的獨(dú)立影響因素[23]。而對(duì)于晚期NSCLC患者，機(jī)體功能衰退，對(duì)放化療的耐受程度顯著降低。近年來(lái)有關(guān)晚期NSCLC，尤其是老年晚期NSCLC患者的化療方案，還存在一定爭(zhēng)議。目前，對(duì)于NSCLC的化療包括單藥和聯(lián)合化療兩種類型，其中對(duì)于老年晚期NSCLC患者，首選單藥化療，指南推薦將第3代細(xì)胞毒藥物作為單藥化療治療藥物。近年來(lái)還有學(xué)者將培美曲塞用于晚期NSCLC患者，不但可取良好的化療效果，而且具有更高安全性[24]。

以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是NSCLC主要的聯(lián)合治療方案，但對(duì)具體方案還缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。因老年患者肝腎功能衰退，增加了藥物的腎毒性作用和不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但近年也有研究顯示，鉑類聯(lián)合化療方案并非影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素[25]。因而，有關(guān)聯(lián)合化療的應(yīng)用價(jià)值還有待今后深入研究，以規(guī)范臨床治療方案。

放療是NSCLC的治療方法之一。早期NSCLC患者可采用單純放療，適用于對(duì)手術(shù)不能耐受或機(jī)體功能衰退的高齡患者及拒絕手術(shù)治療的患者。有學(xué)者還認(rèn)為，放療用于早期NSCLC可取得與手術(shù)相近效果[26]。臨床還有學(xué)者將立體定向體部放療（SBRT）用于NSCLC患者，并認(rèn)為SBRT采用高分次劑量、短療程分割模式能顯著提高靶區(qū)放療劑量，同時(shí)減少對(duì)鄰近正常組織的損害，具有較高臨床可行性[27]。近年來(lái)還有研究提出重離子束放療方案，重離子在貫穿靶物質(zhì)時(shí)能量損失小，提高腫瘤靶區(qū)照射劑量的均勻性[28]。另外，與常規(guī)放療相比，重離子束放療可提高腫瘤靶區(qū)對(duì)放療的敏感性，有助于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放療。此外，臨床對(duì)于中晚期NSCLC患者，將放療用于綜合治療。有學(xué)者將術(shù)前放療與手術(shù)切除聯(lián)合應(yīng)用于Ⅲ期NSCLC患者，陳科等[29]則將同步放化療與標(biāo)準(zhǔn)劑量化療聯(lián)合用于晚期NSCLC患者，顯著提高了腫瘤微小病灶轉(zhuǎn)移發(fā)生率。也有學(xué)者將手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療用于晚期NSCLC患者，使患者預(yù)后得到顯著改善[30]。

3.3 靶向治療 靶向治療是在NSCLC基因分子研究的基礎(chǔ)上提出的治療模式，與常規(guī)治療相比，靶向治療能針對(duì)誘導(dǎo)NSCLC發(fā)病的相關(guān)基因，進(jìn)行高選擇性治療，將治療藥物更加精準(zhǔn)地用于腫瘤治療，提高治療效果。EGFR是NSCLC重要的促癌基因，以EGFR為靶點(diǎn)進(jìn)行治療已在臨床得到應(yīng)用。其中吉非替尼被美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)用于臨床以后，成為首個(gè)口服表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑（EGRF-TKI）制劑，用于NSCLC，可改善患者生存時(shí)間[31]。此外，拉帕替尼作為可逆性EGFR和表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）雙受體阻斷劑，治療NSCLC效果得到臨床認(rèn)可，且患者對(duì)其具有較高耐受性。西妥昔單抗和西妥珠單抗是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的單克隆抗體，對(duì)NSCLC細(xì)胞增殖生長(zhǎng)有明顯抑制作用。另有報(bào)道也證實(shí)，聯(lián)合用藥可發(fā)揮協(xié)同作用，提高抗腫瘤效果[32]。

除了以基因分子為靶點(diǎn)的治療藥物外，臨床還出現(xiàn)以腫瘤血管生長(zhǎng)為靶點(diǎn)的治療藥物，其中貝伐單抗為重組人源化血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的免疫球蛋白G1（IgG1）型單克隆抗體，可直接阻斷VEGF與其受體結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管的生成[33]。另外，國(guó)產(chǎn)抗腫瘤血管生成劑重組人血管內(nèi)皮抑制素，通過(guò)阻斷EGFR誘導(dǎo)的血管生成過(guò)程，起到抗腫瘤作用[34]。近年來(lái)還有學(xué)者提出針對(duì)多靶點(diǎn)基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶向治療藥物。其中索拉非尼于2006年上市，可抑制VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子，破壞腫瘤血管，抑制腫瘤新生血管生成[35]。此外，舒尼替尼是目前臨床應(yīng)用靶點(diǎn)較多的腫瘤治療藥物，有學(xué)者提出單藥治療效果難以達(dá)到理念治療效果[36]，因而靶向治療藥物可能通過(guò)與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效，但這有待今后進(jìn)一步觀察。目前國(guó)內(nèi)對(duì)這些藥物的研究和應(yīng)用尚處于探索階段，臨床大規(guī)模推廣還有待今后進(jìn)一步研究探討。

4 總結(jié)

NSCLC病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因包括涉及吸煙、環(huán)境污染、生活方式改變及遺傳等。目前臨床有關(guān)NSCLC治療方法包括手術(shù)治療、放化療及靶向治療，其中靶向治療有助于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，可能成為今后NSCLC治療的研究方向之一。