糖尿病與肺結(jié)核共病的臨床研究進(jìn)展

董航 杜映榮

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是當(dāng)前占主導(dǎo)地位的常見慢性疾病之一，分為4類：1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)和其他特殊類型糖尿病，臨床上以T2DM居多。世界衛(wèi)生組織報(bào)告稱1980年至2014年全球DM患者從1.08億例增加到4.22億例，2019年有4.63億成年人被確診為DM，約有150萬例死于DM[1]。結(jié)核病(tuberculosis，TB)是一類極具破壞性的傳染性疾病，發(fā)病率高，嚴(yán)重影響人類健康。TB分為肺結(jié)核(pulmonary tuberculosis，PTB)和肺外結(jié)核(extrapulmonary tuberculosis)，前者占85%[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年全球估算有990萬例TB患者，相當(dāng)于每100 000人中有127例，HIV陰性人群中約130萬例死于結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染，HIV陽性人群中則達(dá)214 000例，同比去年均有所上升[3]。

在DM和PTB日益趨同的流行背景下，闡明二者在流行狀況、影響因素、易感性的機(jī)制、臨床特點(diǎn)、篩查與診斷、臨床治療以及預(yù)防管理策略方面的特點(diǎn)，能夠?yàn)槿蚬残l(wèi)生事業(yè)貢獻(xiàn)力量。

一、 DM-PTB的流行狀況

DM人群中PTB的患病率是正常人群的2～3倍[4]，DM可能會(huì)增加TB的患病風(fēng)險(xiǎn)，其中DM使PTB的患病風(fēng)險(xiǎn)增加3.11倍，使結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)增加1.18倍[5]。一項(xiàng)基于13個(gè)TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家建立的數(shù)學(xué)模型研究統(tǒng)計(jì)，若DM患病率進(jìn)一步增加，到2035年P(guān)TB的發(fā)病率將增加7.8%[6]。在一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)PTB患者中DM的全球總體患病率中位數(shù)(四分位數(shù))為16%(9.0%，25.3%)，而DM患者中PTB的全球總體患病率中位數(shù)(四分位數(shù))為4.1%(1.8%，6.2%)[7]。從流行病學(xué)的角度可以看出DM與PTB有著密切的關(guān)系，有研究指出DM是PTB的重要危險(xiǎn)因素之一[8]。此外，DM常因嚴(yán)重的臨床感染癥狀而被確診，有研究發(fā)現(xiàn)DM是LTBI轉(zhuǎn)化為活動(dòng)性TB的危險(xiǎn)因素。在高TB負(fù)擔(dān)的國(guó)家，通過對(duì)TB高發(fā)地區(qū)患有DM/DM前期和無DM的難民對(duì)比發(fā)現(xiàn)，前者更容易發(fā)生LTBI[9]。

目前研究普遍認(rèn)為DM會(huì)增加PTB的患病風(fēng)險(xiǎn)，但由于研究的局限，很多尚無法確定DM的發(fā)病早于PTB，因此PTB也有可能增加DM的可能性[10]。為進(jìn)一步探究DM與PTB的關(guān)系，需要臨床醫(yī)生和流行病學(xué)專家加強(qiáng)兩病篩查及隨訪的隊(duì)列研究，以期獲得更前沿、更準(zhǔn)確的研究結(jié)果。

DM-PTB不僅嚴(yán)重威脅人類健康，還為全球衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)支出帶來巨大挑戰(zhàn)。DM-PTB患者在療程延長(zhǎng)或中斷后，更容易產(chǎn)生耐藥和耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)；另一方面，PTB也會(huì)加重DM病情。DM-PTB的流行病學(xué)分析能夠?yàn)榕R床治療提供更加翔實(shí)的專業(yè)數(shù)據(jù)，可能對(duì)降低DM-PTB的患病率具有一定作用。

二、 DM-PTB的影響因素

青島大學(xué)的一項(xiàng)關(guān)于T2DM并發(fā)活動(dòng)性PTB的特征及危險(xiǎn)因素研究得出，吸煙、肥胖導(dǎo)致的習(xí)慣性打鼾、多種原因?qū)е碌牧馨图?xì)胞減少癥和TB患者接觸史是DM-PTB發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。研究表明，DM確診早于PTB的患者多數(shù)是高齡、女性和肥胖者，高齡在DM繼發(fā)PTB的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，可能作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素存在。此外，妊娠期、內(nèi)分泌紊亂、不良的生活習(xí)慣等都是DM-PTB的高危因素，若中斷治療或不規(guī)范的降糖治療則可能會(huì)使DM-PTB病情加重[12]。在這項(xiàng)研究中也顯示，體質(zhì)量指數(shù)較低、不規(guī)律服用降糖藥物的DM患者更容易罹患PTB[12]。

在T2DM患者中，較高的教育水平(學(xué)士/碩士/博士)與較低的LTBI發(fā)生率存在關(guān)聯(lián)[13]。一項(xiàng)針對(duì)18歲以上成年人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，從教育水平和LTBI之間的多元logistic回歸中觀察到兩者的顯著相關(guān)關(guān)系，學(xué)歷越高(碩士及博士)的人群LTBI發(fā)生率越低。有吸煙史的患者本身就存在患肺部疾病的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)在DM的影響下可進(jìn)一步增加繼發(fā)性PTB發(fā)生的概率。相關(guān)研究也顯示，吸煙、飲酒及營(yíng)養(yǎng)不良等行為與DM風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。經(jīng)常熬夜、食物中鎂和錳攝入不足可能與中老年人患DM-PTB的風(fēng)險(xiǎn)增加存在關(guān)聯(lián)。在病程超過5年的T2DM患者中，睡眠質(zhì)量差與PTB的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[14]。在董春江[15]的病例對(duì)照研究證實(shí)，飲食及行為習(xí)慣和中老年人群發(fā)生DM-PTB存在明顯相關(guān)關(guān)系，其中蔬菜食用頻率高、薯類食用頻率高和食用量大可能與中老年DM-PTB的風(fēng)險(xiǎn)降低存在關(guān)聯(lián)(蔬菜食用頻率高、薯類食用頻率高和食用量大是中老年DM-PTB的保護(hù)因素)。此外，血糖控制不佳是DM-PTB中經(jīng)常被提到的一個(gè)非常重要的影響因素[11]。

有關(guān)DM-PTB的影響因素研究還有較多報(bào)道，但未見主要影響因素的定論。進(jìn)一步開展大數(shù)據(jù)分析，進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)于評(píng)估兩種疾病潛在干預(yù)措施的有效性，以及制定更具針對(duì)性的預(yù)防策略至關(guān)重要。

三、 DM-PTB易感性的機(jī)制

目前DM患者對(duì)PTB易感性的機(jī)制尚不清楚，但結(jié)合現(xiàn)有的研究認(rèn)為DM患者對(duì)PTB的易感性增強(qiáng)可能歸因于以下幾個(gè)因素。

(一)生物代謝的改變

DM患者中蛋白質(zhì)代謝失調(diào)，血清白蛋白減少，患者處于營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，不利于組織修復(fù)，加重了疾病的嚴(yán)重程度。原因如下：(1)DM引起的糖代謝紊亂除了會(huì)導(dǎo)致高血糖和胰島素抵抗，還有利于MTB生長(zhǎng)繁殖[16]；(2)DM導(dǎo)致肝臟受損，轉(zhuǎn)化維生素A功能下降，致使呼吸道黏膜上皮完整性受損，防御功能下降，為MTB感染提供有利條件；(3)血糖升高引起組織內(nèi)糖含量增高，可形成酸性環(huán)境破壞組織的抵抗力，影響抗體形成，使免疫功能下降，干擾機(jī)體對(duì)病原菌的清除；(4)DM患者甘油代謝產(chǎn)物增多，可為MTB提供主要碳源，有利于MTB生長(zhǎng)。

(二)免疫應(yīng)答失調(diào)

DM患者的免疫反應(yīng)受損促進(jìn)了MTB的原發(fā)感染或LTBI的重新激活。在固有免疫方面，有研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者中單核細(xì)胞存在CR和FcγR介導(dǎo)吞噬作用的功能缺陷，改變了與MTB的相互作用[17]。還有研究指出，高血糖會(huì)降低中性粒細(xì)胞的趨化功能，甚至通過晚期糖基化終末產(chǎn)物 (RAGE) 受體的表達(dá)阻礙中性粒細(xì)胞遷移，降低中性粒細(xì)胞的殺菌活性[18]。在適應(yīng)性免疫方面，Kumar等[19]發(fā)現(xiàn)DM改變了PTB患者中CD4+T細(xì)胞對(duì)抗原的免疫反應(yīng)，以IL-10和TGF-β介導(dǎo)的Th1、Th2和Th17細(xì)胞低比率為特征，為MTB提供了感染的可能。另外，有研究指出IL-10的抗炎效應(yīng)可幫助MTB在吞噬細(xì)胞內(nèi)存活，促進(jìn)MTB生長(zhǎng)，加重DM-PTB患者感染癥狀[20]。

四、DM-PTB的臨床特點(diǎn)

DM患病率的升高會(huì)促進(jìn)TB的發(fā)生，尤其是PTB的發(fā)生。一方面，DM的病程周期較長(zhǎng)，若血糖水平控制不理想則可能會(huì)引發(fā)相關(guān)并發(fā)癥，而繼發(fā)性PTB即為其中一項(xiàng)。DM會(huì)影響PTB臨床結(jié)局，包括痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、治療失敗、耐藥發(fā)生、復(fù)發(fā)和死亡。二者共病會(huì)延遲MTB的清除，導(dǎo)致PTB臨床治療的延長(zhǎng)、失敗和復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。研究還表明，DM患者更容易產(chǎn)生耐藥和多耐藥PTB，當(dāng)PTB出現(xiàn)“耐藥”的情況，是對(duì)TB患者的最大威脅[21]。另一方面，PTB也會(huì)加重糖代謝紊亂，抗結(jié)核藥物(利福平、吡嗪酰胺等)的使用也在不同程度上影響患者的血糖水平，增加血糖控制的負(fù)擔(dān)，可能造成難治性DM,由此形成DM和PTB的惡性循環(huán)[22]。一項(xiàng)中國(guó)DM-PTB的臨床觀察性研究顯示，DM-PTB組肺葉分布和空洞中央陰影征的發(fā)生率明顯高于非DM-PTB組，并且大多數(shù)患者表現(xiàn)出疲勞、體質(zhì)量減輕和輕度貧血的臨床表現(xiàn)[23]。一般情況下PTB的病灶位于肺的上后段：第Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ和Ⅹ肺段，而DM-PTB病變可累及Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ肺段[24]。DM-PTB患者在CT影像中常表現(xiàn)為雙側(cè)肺部受累、所有肺葉受累和淋巴結(jié)腫大[25]。DM-PTB患者具有臨床癥狀不典型、更易形成空洞、痰菌陽性率更高、影像學(xué)表現(xiàn)不典型等臨床特點(diǎn)[26]。

五、DM-PTB的篩查與診斷

為有效控制DM-PTB帶來的雙重公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，不斷完善和優(yōu)化DM-PTB雙向篩查(雙向篩查即為“在TB患者中進(jìn)行DM的篩查”與“在DM患者中篩查TB”)手段尤為重要。有研究指出，在PTB患者中進(jìn)行DM的早期篩查能改善預(yù)后和降低病亡率。DM的診斷通?；凇岸嗄?、煩渴、不明原因的體質(zhì)量減輕”臨床癥狀，結(jié)合對(duì)空腹血糖、口服葡萄糖耐量或糖化血紅蛋白(HbA1c)的測(cè)量。然而，活動(dòng)性PTB癥狀與DM癥狀的重疊性加大了在PTB患者中篩查DM的難度，在一項(xiàng)新診斷TB的患者中進(jìn)行DM篩查的多中心臨床研究，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)血糖和即時(shí) HbA1c 的兩步組合實(shí)現(xiàn)了>90%的敏感度和特異度，且具有較好的可行性和經(jīng)濟(jì)成本[27]。此外，Jeon 等[28]研究顯示PTB患者中DM的診斷性篩查應(yīng)在TB治療有效后進(jìn)行，否則可能增加誤診率。

PTB的診斷相對(duì)困難，臨床上主要檢測(cè)方法包括：結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)、γ-干擾素釋放試驗(yàn)(TB-IGRA或T-SPOT.TB)、痰抗酸桿菌涂片、結(jié)核DNA檢測(cè)、痰分枝桿菌培養(yǎng)、核酸擴(kuò)增(NAA)檢測(cè)、胸部影像學(xué)檢查等，而分枝桿菌培養(yǎng)是確診的唯一絕對(duì)方法[29]。在DM患者中篩檢MTB感染者有利于傳染病的防治，因此在有咳嗽2～3周以上、發(fā)熱、盜汗或不明原因體質(zhì)量減輕等TB癥狀的DM患者中，應(yīng)進(jìn)行PTB篩查。有研究證實(shí)胸部CT掃描可能有助于DM患者中PTB的及時(shí)診斷和治療評(píng)價(jià)[30]。Xia等[31]發(fā)現(xiàn)在T2DM與PTB共病的患者中HbAlc可反映病情的嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)，而胸部CT表現(xiàn)與HbAlc水平密切相關(guān)，通過這兩項(xiàng)檢查能在一定程度上幫助臨床醫(yī)生調(diào)整治療方案。2013年世界衛(wèi)生組織建議將GeneXpert MTB/RIF(簡(jiǎn)稱“Xpert”)檢測(cè)作為TB的初始診斷檢測(cè)[4]。而將Xpert檢測(cè)運(yùn)用于DM患者中PTB的排查手段，是否能獲益，有待進(jìn)一步研究。

六、DM-PTB的臨床治療策略

DM-PTB患者的抗結(jié)核治療方案與單純PTB患者類似，以一線抗結(jié)核藥物為主，加上血糖控制藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，但在某些藥物選擇方面還要根據(jù)臨床癥狀進(jìn)一步思考和優(yōu)化，以期達(dá)到最佳的治療效果。

(一)DM-PTB的抗結(jié)核治療選擇

目前的用藥指南中沒有針對(duì)DM-PTB共病提出單獨(dú)的治療方案，DM-PTB患者的抗結(jié)核治療首選一線四聯(lián)抗結(jié)核治療(2H-R-Z-E/4H-R)，結(jié)合藥物敏感性試驗(yàn)，根據(jù)治療效果調(diào)整治療時(shí)間和方案。有研究指出DM-PTB的患者較非DM-PTB患者具有更高的MTB負(fù)荷，研究者們提出應(yīng)調(diào)整抗結(jié)核藥物的劑量和治療周期，確保治療期間患者的異煙肼和利福平有足夠的血藥濃度，對(duì)于DM-PTB治療的成功尤為重要[32]。較高的異煙肼和利福平暴露與 DM-PTB患者的培養(yǎng)轉(zhuǎn)化時(shí)間較短相關(guān)，而DM-PTB患者往往因具有較高的體質(zhì)量和對(duì)異煙肼吸收慢的特點(diǎn)，從而導(dǎo)致異煙肼濃度較低[33]。中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)DM-PTB治療周期，能有效降低復(fù)發(fā)率[34]。

(二)DM-PTB的降血糖治療選擇

單從DM治療的角度來看，目前可供選擇的治療藥物包括：雙胍、磺酰脲衍生物、胰島素、噻唑烷二酮類 (TZD)、DPP-4 抑制劑、SGLT2 抑制劑和 GLP-1 受體激動(dòng)劑，而前三類往往具有更多的臨床適用性。DM-PTB患者的血糖控制，可以選用二甲雙胍單藥治療，二甲雙胍在患者抗結(jié)核治療過程中具有保護(hù)作用，可能是通過改變CD8+T 細(xì)胞的代謝狀態(tài)增強(qiáng)MTB的殺菌功效、調(diào)節(jié)宿主對(duì)MTB的固有應(yīng)答和增加β-防御素進(jìn)而降低巨噬細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞中的MTB負(fù)荷實(shí)現(xiàn)的[34-36]，并且二甲雙胍能對(duì)DM-PTB患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量 (HRQOL) 產(chǎn)生積極影響[37]。而當(dāng)存在二甲雙胍不耐受、無效或禁忌證時(shí)，磺酰脲衍生物(格列齊特、格列本脲、格列美脲和格列吡嗪)可作為二甲雙胍的“補(bǔ)充劑”或“替補(bǔ)劑”。對(duì)于HbAlc>10%或血糖>18 mmol/L的患者，則傾向于優(yōu)先選擇胰島素控制血糖。在需要胰島素控制血糖的DM-PTB患者中，聯(lián)合二甲雙胍或者磺酰脲衍生物能否獲益有待進(jìn)一步研究探討?？傊瑓⒖肌督Y(jié)核病與糖尿病共病的治療管理專家共識(shí)》[38]，結(jié)合患者臨床實(shí)際情況，堅(jiān)持“兩病兼顧、兩病監(jiān)管”原則，將DM-PTB患者的血糖盡量控制在理想范圍，也有助于PTB的控制。

(三)耐藥DM-PTB的治療選擇

由于DM-PTB患者本身對(duì)治療反應(yīng)欠佳，為耐藥的發(fā)生提供了可能。有研究指出，DM-PTB患者M(jìn)DR-TB發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.1～8.8倍[39]，耐藥的發(fā)生使DM-PTB的治療愈發(fā)困難。有研究表明，含貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病(multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis，MDR/XDR-TB)在中國(guó)和德國(guó)等多中心隊(duì)列研究中被證實(shí)是安全有效的[40-41]。此外，在一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，MDR/XDR-TB是否與DM共病，在含貝達(dá)喹啉方案抗結(jié)核治療后具有相似的痰培養(yǎng)MTB轉(zhuǎn)陰率和良好的治療結(jié)果[42]。

(四)輔助用藥選擇

在DM-PTB的臨床治療中，除了使用兩種疾病的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物外，輔助性使用阿司匹林或許能使DM-PTB患者獲益[43]。有研究指出，血小板是PTB免疫病理形成的重要組成成分，PTB治療過程中的抗炎癥反應(yīng)干預(yù)措施可改善組織損傷及長(zhǎng)期預(yù)后[44]。阿司匹林低劑量時(shí)發(fā)揮抗血栓形成作用，高劑量時(shí)則表現(xiàn)出抗炎活性，這也是其抗結(jié)核作用機(jī)制之一。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比阿司匹林可提高耐藥DM與MDR/XDR-TB共病患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率及減少空洞形成[45]。最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究表明，口服脂質(zhì)體谷胱甘肽能減少氧化應(yīng)激，并減少DM患者體外產(chǎn)生的肉芽腫中的MTB負(fù)荷，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子的水平。綜上所述，DM與MDR/XDR-TB共病治療選擇上應(yīng)更多元化，以降低耐藥率，減少疾病傳播。

有研究表明，對(duì)DM-PTB的治療目的不再是單純的緩解癥狀，更需要幫助患者緩解心理壓力，改善生存質(zhì)量。采用心理彈性訓(xùn)練聯(lián)合信息支持的方法可以觀察其對(duì)DM-PTB 患者創(chuàng)傷后成長(zhǎng)及不確定感的影響，對(duì)患者預(yù)后恢復(fù)起到明顯成效。心理彈性訓(xùn)練聯(lián)合信息支持，可作為DM-PTB患者的一種輔助治療方法，值得在臨床實(shí)踐中推廣。

(五)后續(xù)管理

DM作為常見的慢性病，需要長(zhǎng)期隨訪，PTB也需要專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員全程參與隨訪管理，尤其在服用化療藥物期間，而目前尚沒有專門負(fù)責(zé)隨訪DM-PTB患者的健康管理者。由于目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚無DM-PTB門診，這部分患者的隨訪是由內(nèi)分泌科和結(jié)核科單獨(dú)完成的，在一定程度上不利于DM-PTB患者的長(zhǎng)期管理。DM-PTB管理的最新指南指出，DM-PTB患者需要綜合管理[46]，包括改變生活方式[47]和合理的血糖監(jiān)測(cè)[48]。

七、問題與展望

DM患者易患PTB，且比例較高，受到國(guó)際社會(huì)的重視。DM-PTB患者的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及臨床特征有其獨(dú)特的表現(xiàn)，與單純的DM和PTB患者都有所不同。筆者通過對(duì)DM-PTB患者的臨床研究進(jìn)展作出系統(tǒng)綜述，雖然還有很多不足之處，有待深入拓展其可利用性和可持續(xù)性，但可為DM-PTB患者的診療和疾病的防控提供可及性幫助，也可為今后開展大規(guī)模DM-PTB的流行病學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。