大黃素與心血管疾病的研究

湯海霞，班 濤

（1.達州中醫(yī)藥職業(yè)學院，四川 達州 635000；2.哈爾濱醫(yī)科大學藥學院藥理教研室，黑龍江 哈爾濱 150086）

隨著社會經濟的發(fā)展以及人民生活水平的提高，我國心血管疾病的發(fā)病率和死亡率不斷升高，已成為重要的公共衛(wèi)生問題[1]。心血管疾病的發(fā)生與多種因素有關，雖然臨床上已有多種治療藥物，但西藥的價格高，且可能有一定的毒副作用；而中草藥應用廣泛，毒副作用較少，可作為治療心血管疾病的理想藥物之一。大黃素是中成藥大黃的重要活性成分，屬天然蒽醌類衍生物，具有抗炎、抗腫瘤、抗心肌缺血、降血壓、保護胃腸道等多種藥理活性。研究表明[2]，大黃素在多種心血管疾病中都可起到一定的治療作用，如可減輕心肌細胞的損傷、抑制心肌缺氧、抑制血管炎癥達到抗動脈粥樣硬化的作用、通過血管內皮和血管平滑肌舒張血管等作用。同時，大黃素還具有保護糖尿病性心肌病及病毒性心肌炎的作用。本文就大黃素在心血管疾病的作用作一綜述，以期為臨床治療提供一定的理論依據。

1 大黃素在心肌梗死中的作用

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指冠狀動脈堵塞，使心肌持久性缺血、缺氧從而導致心肌壞死，是目前臨床常見的心血管疾病。AMI的過程多存在炎癥以及細胞凋亡的現(xiàn)象，其與TNF、IL-1、IL-6、NF-κB 等心肌組織促炎性細胞因子的表達相關[3]。Cui Y 等[4]研究表明，大黃素可顯著抑制局部心肌梗死區(qū)域TNF-α 的表達及NF-κB 激活，對心肌缺血小鼠模型起保護作用。此外，AMI 的過程伴有心肌缺氧、心肌細胞損傷甚至凋亡。Zhang X等[5]探討了大黃素保護H9c2 細胞免受缺氧誘導的損傷機制，發(fā)現(xiàn)大黃素可通過上調由混合性譜系激酶（mixed lineage kinase 3，MLK3）調節(jié)的miR-138，進而激活sirtuin1/蛋白激酶B（Sirt1/AKT）和Wnt/βcatenin 信號通路，減輕H9c2 細胞因缺氧造成的損傷，促進細胞活力，減少細胞凋亡?？傊簏S素抑制心肌缺氧、降低心肌組織炎性因子的表達可能是其保護AMI 的重要機制。

2 大黃素在動脈粥樣硬化中的作用

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）被認為是一種主要存在于動脈且復雜的慢性疾病，其特點在于動脈內膜的厚度和硬化斑塊的形成[6]，歸因于動脈壁的炎性反應。C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種重要的炎性細胞因子，涉及多種心血管疾病[7]，包括AS 的形成和發(fā)展。Pang X 等[8]研究了CRP 與大黃素的關系，發(fā)現(xiàn)對于同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）誘導的AS，10 μmol/L 大黃素能明顯抑制血管壁中CRP 的蛋白和mRNA 表達，還能降低高同型半胱氨酸血癥大鼠的循環(huán)CRP 水平；同時，其研究表明，大黃素減少了Hcy 刺激的血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）內活性氧的產生，上調VSMCs 中過氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）的表達，從而抑制血管炎癥，達到抗AS 的作用。此外，AS 形成中基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）尤其是MMP-2 和MMP-9 的表達顯著增多。Lin W 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素濃度在50 μmol/L 時能抑制人肝癌細胞中MMP-2和MMP-9 的表達水平，這可能是大黃素抗AS 的另一機制。AS 的形成還與巨噬細胞的活躍有關，巨噬細胞作為一種炎性細胞，極大地導致了AS 中硬化斑塊的不穩(wěn)定，加重AS 的形成。有研究表明[10]，低強度聲動力療法（low-intensity sonodynamic therapy，SDT）可以減少巨噬細胞的浸潤，對AS 具有保護作用。SDT 更多的是依賴于超聲敏化劑，而超聲敏化劑大多數(shù)來源于光敏劑，大黃素是被熟知的天然蒽醌物，也是一種光敏劑。Qian J 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，大黃素-SDT 能顯著降低巨噬細胞的活力，直至細胞凋亡或壞死，說明大黃素-SDT 可有效地殺死巨噬細胞，這可能是AS 一種有前景的治療方法。

3 大黃素在糖尿病性心肌病中的作用

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種以胰島素功能障礙或胰島素缺失導致高血糖的代謝性疾病。如今，DM 患者死亡的主要原因是心血管疾病，這種DM 與心血管并發(fā)的癥狀稱為糖尿病性心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）。有研究發(fā)現(xiàn)[12]，大黃素能降低DM 大鼠的血糖，改善胰島素抵抗和血脂異常，降低體重和脂肪量。Wu Z 等[13]研究了DCM 與大黃素的關系，發(fā)現(xiàn)DCM 模型組大鼠應用50 mg/kg和100 mg/kg 的大黃素之后，大鼠的體重、心臟重量、血糖、總膽固醇和甘油三酯水平均正常，同時大黃素治療組的大鼠心率顯著增加，且左心室舒張末期直徑、左心室收縮末期直徑以及左心室后壁厚度降低；同時，其研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可誘導DCM 大鼠心肌中Akt 和GSK-3β 磷酸化的顯著增加，這表明大黃素治療DCM 的機制可能與Akt/GSK-3β 信號通路有關。

4 大黃素在病毒性心肌炎中的作用

病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是由心肌病毒感染引起的過度炎癥，主要病原體是柯薩奇B 組病毒（coxsackievirus group B，CVB），可引發(fā)心力衰竭，是常見的心血管疾病之一。大黃素是天然中草藥，具有明顯的抗炎以及免疫調節(jié)等功效，可能對VMC 的治療也有一定作用。Liu Z 等[14]研究表明，大黃素可以時間和濃度依賴地方式抑制CVB5 的進入和復制，還可以抑制CVB5 感染誘導的細胞凋亡；且其體內研究表明，口服大黃素可顯著減輕心肌病毒的程度和CVB5 感染引起的病理損傷，這增加了大黃素作為抗CVB 感染和相關心肌炎的潛在治療劑的吸引力。Zhang HM 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以通過阻斷病毒蛋白質的合成，抑制體外和病毒性心肌炎小鼠模型中CVB3 的復制，從而抑制炎癥，達到對VMC 小鼠的保護作用。

5 大黃素在血管疾病中的作用

血管功能性障礙是心血管疾病死亡的一個非常重要的危險因素，如血管老化最終可導致高血壓，血管鈣化成為導致慢性腎病患者心血管死亡的關鍵因素[16]，血管內皮胰島素抵抗、血管平滑肌細胞增殖與心力衰竭及動脈粥樣硬化有關[17]?？傊懿∽兪乾F(xiàn)代人心血管疾病死亡的重要原因之一。

5.1 血管內皮 血管內皮的完整性對于維持血管健康非常重要，且內皮功能障礙與多種心血管疾病密切相關，其特征在于內皮細胞一氧化氮（nitric oxide，NO）的失調以及氧化還原狀態(tài)的改變。有研究表明[17]，大黃素能通過內皮依賴性方式發(fā)揮舒張血管的作用，主要是通過內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的活性，促使NO 從內皮細胞釋放。Shou X 等[18]通過大黃素對缺氧誘導的人主動脈內皮細胞（human aortic endothelial cells，HAECs）損傷的影響研究，發(fā)現(xiàn)HAECs 在缺氧-復氧損傷后，細胞中PPAR-γ 的活性降低，PPAR-γ 的下游分子靶標eNOS 的活性也相應降低，而運用大黃素后發(fā)現(xiàn)，15 mmol/L 大黃素能明顯恢復PPAR-γ 和eNOS 的活性，使得NO 的合成和分泌增多，并抑制了內皮細胞炎性介質的表達，對HAECs 起保護作用，提示大黃素對血管的舒張作用可能與其增加NO 的合成有關。大黃素能抑制炎癥，對內皮細胞具有保護作用。Wang J 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可有效增加暴露于輻射中的人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）活力，減少細胞凋亡，表明大黃素可有效防止輻射引起的細胞DNA 損傷以及細胞死亡。Gao Y 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可通過抗凋亡的作用保護HUVECs 免受高糖引起的損傷。

5.2 血管平滑肌 VSMCs 是維持血管收縮舒張性能的重要成分，VSMCs 的病變是多種心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的病理學基礎，如高血壓、動脈粥樣硬化、血管成形術后再狹窄等[21]。

高血壓是心血管疾病中重要的危險因素，而VSMCs 以及VSMCs 的收縮舒張機制已經成為發(fā)現(xiàn)新型抗高血壓藥物的重要研究項目。VSMC 的收縮機制與肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）以及Rho 激酶有關[22]。Lim KM 等[22]研究表明，大黃素以濃度和時間依賴性的方式抑制去氧腎上腺素誘導的去內皮主動脈血管收縮，且其在原代VSMCs 上驗證了大黃素的舒張血管機制，發(fā)現(xiàn)大黃素通過阻斷蛋白激酶Cδ（protein kinase C delta,PKCδ），抑制MLCK 的活性，減弱收縮并抑制鈣致敏，導致VSMCs 松弛，舒張血管。

VSMCs 的增殖是血管病變的一個關鍵因素，且與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關[23]。Xu K 等[24]研究了大黃素與人主動脈VSMCs 的關系，發(fā)現(xiàn)5 μmol/L 大黃素能明顯抑制體外VSMCs 的增殖，可作為預防血管再狹窄的理想藥物。此外，大黃素因其抑制VSMCs 增殖的作用，可作為藥物洗脫支架（drug eluting stents，DES）的涂層藥物[25]。DES 指將藥物涂層于金屬支架表面，當血管內部發(fā)生病變時，將涂有藥物的支架放入血管內，涂層藥物就會通過洗脫方式有控制的釋放到心血管壁組織進而發(fā)揮作用[26]。鄔瑾[27]通過篩選心血管疾病患者的藥物涂層載入藥物，發(fā)現(xiàn)大黃素洗脫支架擴張后并未出現(xiàn)表面撕裂、掛膜的現(xiàn)象，且大部分涂層材料于3 個月后在動物體內降解，表明大黃素可作為理想的藥物涂層載入藥物。綜上所述，大黃素能抑制VSMCs 的增殖，甚至使細胞凋亡和自噬，證明其可能具有治療心血管疾病的有效藥物的潛力，并且大黃素還有抗炎、抗菌等其他生物活性，具有廣闊的應用前景。

6 總結

大黃素屬天然蒽醌化合物，具有抗炎、抗腫瘤、抑制心肌缺氧、抑制VSMCs 增殖、減少巨噬細胞浸潤、降低血壓、改善糖尿病性心肌病的心室功能以及抑制心肌病毒復制等作用，可能是治療多種心血管疾病的有效藥物。但大黃素對于心血管疾病的研究尚未透徹，仍有待進一步研究。