代謝相關(guān)脂肪性肝病的影像學(xué)無創(chuàng)評(píng)估研究進(jìn)展

包靜文，朱宇莉，王文平,

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032；

2. 上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic dysfunctionassociated fatty liver disease，MAFLD），曾被稱為非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），是由遺傳易感和營養(yǎng)過剩及其并發(fā)癥等導(dǎo)致甘油三酯在肝臟內(nèi)過度沉積的常見脂肪性肝病，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關(guān)的肝纖維化、肝硬化及肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）等一系列病變［1-2］。隨著生活水平提高、代謝障礙及肥胖癥的流行，MAFLD的發(fā)病率逐年上升。據(jù)報(bào)道，全球范圍內(nèi)成人MAFLD發(fā)病率高達(dá)25.2%［3］，2018年中國范圍發(fā)病率為29.2%［4］，已取代病毒性肝炎成為中國發(fā)病率最高的慢性肝?。?］。MAFLD與心血管系統(tǒng)疾病、代謝性疾病以及肝外惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［6］。早期診斷、早期干預(yù)MAFLD，可有效地逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性、肝炎及肝纖維化。肝穿刺活檢作為MAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)存在患者接受程度低、費(fèi)用高，以及易發(fā)生出血、膽漏、感染等潛在并發(fā)癥的問題，對(duì)于不均勻性脂肪肝，由于取樣標(biāo)本局限，不能很好地評(píng)估肝臟整體的脂肪變性狀態(tài)。影像學(xué)檢查技術(shù)因其無創(chuàng)性，在MAFLD的早期篩查、評(píng)估及預(yù)后中的作用尤為重要。本文就MAFLD的影像學(xué)無創(chuàng)評(píng)估研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）

1.1 常規(guī)CT

通常采用肝、脾C T值、肝脾C T比值（L/S）及肝血管的相對(duì)密度進(jìn)行MAFLD的診斷。當(dāng)脂肪浸潤時(shí)，肝組織密度減低，肝臟CT值＜40 HU、肝脾CT值差值＜10 HU以及L/S＜0.9可診斷為中度以上的脂肪肝［7］，其靈敏度為46%～72%，特異度為88%～95%［8］。Pamilo等［9］研究表明，肝脂肪變性患者的肝CT值在6～60 HU之間變化，輕度脂肪肝組的CT值為39～60 HU，中度脂肪肝組的CT值為4～46 HU，重度脂肪肝組的CT值為6～16 HU，由此可見不同程度的脂肪肝其CT值有一定的重疊，影響診斷的準(zhǔn)確度?！吨袊蔷凭灾拘愿尾≡\療指南（2010年修訂版）》［10］規(guī)定輕度脂肪肝L/S為0.7～1.0，中度脂肪肝L/S為0.7～0.5，重度脂肪肝L/S≤0.5。常規(guī)CT能定量診斷中、重度的脂肪變性，特異度為100%，靈敏度為82%，但對(duì)輕度脂肪肝的診斷價(jià)值較低［11］。有研究［12］表明，只有肝脂質(zhì)浸潤超過30%，常規(guī)CT才有較高的診斷準(zhǔn)確度。賀文等［13］以肝穿刺活檢為金標(biāo)準(zhǔn)，證實(shí)用肝血管相對(duì)密度定量診斷脂肪肝的準(zhǔn)確度為93.1%，而用CT閾值定量診斷脂肪肝的準(zhǔn)確度僅為65.9%，并且與CT閾值診斷脂肪肝相比較，CT掃描機(jī)系統(tǒng)誤差對(duì)診斷結(jié)果的影響較小。

1.2 雙能CT（dual-energy CT，DECT）

利用高低兩種不同能量的X射線掃描物體得到被掃描物體的電子密度和有效原子序數(shù)。Artz等［14］的一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，DECT與小鼠血清甘油三酯及肝臟質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)磁共振成像（magnetic resonance imaging of liver proton density fat fraction，MRI-PDFF）測(cè)值的相關(guān)性良好，r2分別為0.89、0.86；此研究還表明，與單能量CT相比較，DECT的線性回歸也得到了極好的相關(guān)性（r2=0.88）。Hyodo等［15］采用DECT多物質(zhì)分離（multi-material decomposition，MMD）算法計(jì)算脂肪體積分?jǐn)?shù)（fat volume fraction，F(xiàn)VF），得出DECT區(qū)分病理學(xué)分級(jí)S0與S1～3的FVF實(shí)際截?cái)嘀禐?%，陽性預(yù)測(cè)值為100%，該研究表明基于雙能量CT的MMD算法用于肝臟脂肪定量的準(zhǔn)確性和重復(fù)性較好。

1.3 低劑量CT衰減校正掃描（low-dose CT attenuation correction，CTAC）

Ahmed等［16］的研究表明，CTAC診斷MAFLD的靈敏度為81.3%、特異度為94.0%、陽性預(yù)測(cè)值為60.2%、陰性預(yù)測(cè)值為97.8%，其陽性預(yù)測(cè)值相對(duì)比較低，所以CTAC可用于排除MAFLD。

CT對(duì)操作者的依賴性低，一般平掃即可，DECT和低劑量CT衰減校正掃描對(duì)脂肪肝的定量診斷潛能大，但目前主要在研究階段，尚未在臨床廣泛應(yīng)用。此外，有研究［17］表明，除脂質(zhì)沉積會(huì)導(dǎo)致肝CT值的變化以外，其他物質(zhì)在肝內(nèi)的沉積及彌漫性肝病也會(huì)引起肝臟CT值改變，如甲氨蝶呤、肝硬化等。

2 磁共振檢查

磁共振檢查MAFLD的技術(shù)包括磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、MRI-PDFF。其檢測(cè)肝脂肪變性的信號(hào)來源主要是水分子（自由水）和脂肪組織（甘油三酯）中的H質(zhì)子。

2.1 MRI

利用化學(xué)位移成像（chemical shift imaging，CSI）顯示肝臟脂肪沉積的圖譜，該技術(shù)采用Dixon方法，即基于兩點(diǎn)化學(xué)位移的油脂-水分離方法［18］。MRI對(duì)輕度脂肪變性的檢測(cè)靈敏度為63.7%～92.2%，特異度為81.0%～94.9%［19-20］。該技術(shù)受空間分辨力、層厚、矩陣以及鐵沉積、纖維化等影響，對(duì)肝內(nèi)脂肪變性的評(píng)價(jià)只是定性的，無法進(jìn)行準(zhǔn)確的量化評(píng)價(jià)［21］。

2.2 MRS

和CSI的原理相同，利用化學(xué)位移的作用獲取水和甘油三酯同反相位的波譜，MRS幾乎可以探測(cè)甘油三酯的所有成分的波峰，通過分析波峰的變化反應(yīng)代謝的情況［22］。MRS多采用單體素技術(shù)并選擇激勵(lì)回波采集序列，對(duì)肝脂肪變性進(jìn)行半定量診斷，其診斷靈敏度為80%，遠(yuǎn)高于CT與常規(guī)超聲［23］。2017亞太地區(qū)MAFLD病指南［1］及EASL指南［24］提出MRS是臨床試驗(yàn)中監(jiān)測(cè)輕微脂肪變性的最佳選擇，但技術(shù)復(fù)雜、取樣局限、受呼吸影響，其成功率僅為60%～80%。

2.3 MRI-PDFF

MRI-PDFF采用m-DIXON序列和IDEAL-IQ序列，通過計(jì)算脂肪在肝實(shí)質(zhì)中所占的體積比進(jìn)行脂肪含量的量化分析，準(zhǔn)確反映脂肪肝程度，并且能預(yù)測(cè)MAFLD患者的肝纖維化進(jìn)展［25］。Tang等［26］的研究表明，MRI-PDFF診斷肝脂肪變性≥S1的靈敏度為86%，特異度為83%；診斷肝脂肪變性≥S2的靈敏度為64%，特異度為96%；診斷肝脂肪變性≥S3的靈敏度為71%，特異度為92%。Dong等［27］的研究證實(shí)，MRIPDFF與肝臟穿刺病理脂肪定量結(jié)果呈很好的正相關(guān)性，是目前理想的脂肪定量方法，具有高分辨率連續(xù)脂肪分布圖像，成功率接近100%，操作簡(jiǎn)單，耗時(shí)短，但費(fèi)用較昂貴。

3 超聲檢查

3.1 常規(guī)超聲檢查

根據(jù)肝實(shí)質(zhì)回聲強(qiáng)弱、后場(chǎng)衰減程度、肝腎回聲對(duì)比增強(qiáng)、門靜脈管壁回聲、膈肌清晰顯示度等將脂肪肝初步評(píng)估為輕、中、重度［28-30］。常規(guī)超聲診斷輕度肝脂肪變性（＞5%）的靈敏度僅為60.9%～65%［8，30］，診斷中-重度肝脂肪變性的靈敏度為84.8%，特異度為93.6%，受試者工作特征曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.93（0.91～0.95）［29］。但常規(guī)超聲診斷MAFLD主觀性強(qiáng)，觀察者內(nèi)及觀察者間的差異大。

3.2 肝腎比（hepatorenal ratio，HRR）半定量評(píng)分

采用直方圖或分析軟件計(jì)算肝腎回聲強(qiáng)度比值進(jìn)行半定量分析；Borges等［31］以健康人為對(duì)照，指出HRR診斷MAFLD的靈敏度為92.7%，特異度為92.5%。Marshall等［32］以肝組織活檢為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)照，指出當(dāng)HRR≥1.28時(shí)診斷輕度肝脂肪變性（＞5%），靈敏度為100%，特異度為54%。HRR半定量評(píng)分診斷MAFLD，操作簡(jiǎn)單，但主觀性強(qiáng)，準(zhǔn)確度低，檢測(cè)輕度脂肪變性靈敏度低。

3.3 超聲定量方法

利用脂滴小界面對(duì)超聲波的散射，通過分析超聲原始射頻信號(hào)，計(jì)算背向散射系數(shù)（backscatter coefficient，BSC）或衰減系數(shù)或聲速進(jìn)行定量；包括BSC、受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter，CAP）、聲衰減成像（attenuation imaging，ATI）、聲衰減系數(shù)（attenuation coefficient，AC）、超聲引導(dǎo)衰減參數(shù)（ultrasound-guided attenuation parameter，UGAP）、聲速估計(jì)（speed of sound estimation，SSE）。超聲定量方法客觀性及準(zhǔn)確性較好，受儀器調(diào)節(jié)等因素影響小，但對(duì)軟件或算法要求高。

3.3.1 BSC

BSC是對(duì)探頭接收的超聲波散射信號(hào)用計(jì)算機(jī)進(jìn)行后處理進(jìn)而評(píng)估肝脂肪變。Lin等［33］研究表明，實(shí)驗(yàn)組中BSC診斷MAFLD的靈敏度為93%，特異度為97%，陽性預(yù)測(cè)值為99%，陰性預(yù)測(cè)值為86%；在對(duì)照組中BSC診斷MAFLD的靈敏度為87%，特異度為91%，陽性預(yù)測(cè)值為95%，陰性預(yù)測(cè)值為76%。該方法可在任何超聲系統(tǒng)上運(yùn)行，可重復(fù)性好，不依賴于操作者和系統(tǒng)［34］，是組織的基本物理屬性，準(zhǔn)確性高；但技術(shù)復(fù)雜，需要使用體模，目前仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段，尚未在臨床應(yīng)用。

3.3.2 CAP

運(yùn)用瞬時(shí)彈性掃描儀（法國Echosens公司的FibroScan）檢測(cè)肝臟硬度值的同時(shí)對(duì)肝臟衰減參數(shù)進(jìn)行測(cè)量來定量診斷肝臟脂肪含量的工具，是目前研究最多的超聲定量方法［35］。Wang等［36］的研究顯示，CAP診斷肝脂肪變性（≥10%）的截?cái)嘀禐?75 dB/m，靈敏度為87.5%，特異度為72.2%，陽性預(yù)測(cè)值為84.4%；CAP診斷肝脂肪變性（≥20%）的截?cái)嘀禐?25 dB/m，靈敏度為70.0%，特異度為85.0%，陰性預(yù)測(cè)值為91.9%。2012年，Sasso等［37］對(duì)合并慢性丙型肝炎的MAFLD患者進(jìn)行CAP檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CAP測(cè)值與肝脂肪程度相關(guān)，不受肝纖維化的影響，這與中國學(xué)者徐曉鸞等［38］對(duì)合并慢性乙型肝炎的MAFLD患者的研究相一致。CAP檢測(cè)MAFLD可重復(fù)性較好，準(zhǔn)確性較高，操作失敗率低，亞太指南［1］建議將CAP作為MAFLD篩查工具。但不同研究報(bào)道的診斷閾值及效能差異較大，不同程度的診斷閾值重疊，不同型號(hào)探頭的診斷閾值不確定；而且CAP缺乏二維圖像引導(dǎo)不能對(duì)肝臟進(jìn)行形態(tài)學(xué)評(píng)估，測(cè)值影響因素較多；對(duì)治療效果的隨訪研究目前報(bào)道較少。

3.3.3 ATI

ATI是日本Canon公司推出的一項(xiàng)檢測(cè)脂肪肝的新技術(shù)，利用發(fā)生脂肪變性的肝組織對(duì)聲波的衰減進(jìn)行檢測(cè)，該技術(shù)不僅定量而且實(shí)時(shí)成像，采用大取樣框成像，計(jì)算時(shí)能自動(dòng)屏蔽非目標(biāo)結(jié)構(gòu)（血管等）和強(qiáng)偽像（混響偽像）的干擾，不需要采集數(shù)據(jù)進(jìn)行后期處理計(jì)算，可直接得出定量數(shù)值，不受超聲系統(tǒng)設(shè)置或調(diào)解的影響，質(zhì)量控制R2模式有利于準(zhǔn)確有效測(cè)量［39］。Ferraioli等［40］研究顯示，以MRI-PDFF為參考，與MRI-PDFF的相關(guān)性ATI（r=0.81）明顯高于CAP（r=0.65）；而且S0～1 vs S2～3的ATI AUC為0.95，CAP AUC為0.88；S0 vs S1～3的ATI AUC為0.91，CAP AUC為0.85；ATI的測(cè)值可重復(fù)性高，觀察者內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.81～0.98，觀察者間相關(guān)系數(shù)為0.792～0.92。Tada等［41］的研究表明，ATI對(duì)輕度脂肪肝診斷效能較高，診斷S1（≥5%）的靈敏度為67.8，特異度為87.6%，陰性預(yù)測(cè)值為80.4%。ATI作為一項(xiàng)新技術(shù)對(duì)不同病理學(xué)分級(jí)的肝脂肪變?cè)\斷價(jià)值較高。

3.3.4 AC

AC利用探頭發(fā)射不同頻率（f0、f1，f0＜f1）超聲波，通過計(jì)算獲得的接受信號(hào)比率的斜率來確定ATT（f0/f1）。該方法測(cè)量時(shí)感興趣區(qū)（region of interest，ROI）需避開大的管道結(jié)構(gòu)，可實(shí)時(shí)獲得該段的AC，但只能定量測(cè)量，不能成像［34］。閆珊玲等［42］的研究顯示，AC與MRS測(cè)定的肝臟脂肪含量相關(guān)性顯著，對(duì)輕度脂肪肝的診斷靈敏度、特異度分別為81.4%、100.0%明顯優(yōu)于常規(guī)超聲（靈敏度47.6%、特異度70.3%）。Paige等［43］的研究表明，在對(duì)照組中AC對(duì)脂肪肝分級(jí)診斷的準(zhǔn)確度為61.7%，高于常規(guī)超聲檢查的51.7%，而且操作者間有較好的一致性。

3.3.5 UGAP

Fujiwara等［44］研究表明，UGAP診斷肝脂肪變性≥S1的靈敏度為81.2%，特異度為87.1%；診斷肝脂肪變性≥S2的靈敏度為85.7%，特異度為81.5%；診斷肝脂肪變性≥S3的靈敏度為80.4%，特異度90.0%，以上結(jié)果均高于CAP測(cè)值結(jié)果；該研究同時(shí)還指出UGAP診斷肝脂肪變的觀察者內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.86，觀察者間相關(guān)系數(shù)為0.84，高于Ferraioli等［45］證實(shí)的CAP觀察者間的一致性（0.82）。UGAP的不足之處在于需要參考體模進(jìn)行后期計(jì)算，過程較繁瑣，而且沒有衰減成像。

3.3.6 SSE

該技術(shù)基于肝臟中脂肪的增加導(dǎo)致聲速下降，在優(yōu)化背向散射斑點(diǎn)噪音的基礎(chǔ)上初步估測(cè)聲速，同時(shí)創(chuàng)建虛擬點(diǎn)狀發(fā)射器，發(fā)現(xiàn)并糾正在第一傳播層中產(chǎn)生的偏差及由被測(cè)者皮下層厚度導(dǎo)致的偏倚［46］，Dioguardi等［47］研究表明，當(dāng)SSE的截?cái)嘀怠?.537 mm/μs，診斷肝脂肪變S1～S3的靈敏度為80%，特異度為85.7%，與MRI-PDFF的相關(guān)性良好。

綜上所述，CT因其輻射暴露、可重復(fù)性差、對(duì)輕度脂肪肝診斷價(jià)值低等原因不作為臨床篩查MAFLD的首選。MRI、MRS、MRI-PDFF診斷MAFLD的準(zhǔn)確度高，但其價(jià)格昂貴，受地域經(jīng)濟(jì)限制，無法普及，不適用于篩選。超聲技術(shù)操作簡(jiǎn)單便捷，其中部分定量技術(shù)可在超聲系統(tǒng)上運(yùn)行，準(zhǔn)確度較高，有助于客觀、量化評(píng)估肝臟脂肪變程度，但目前大部分尚在研究階段。