人工智能在結(jié)直腸癌醫(yī)學(xué)影像中的臨床應(yīng)用

馬夢航，魏 煒, ，劉振宇，田 捷,

1. 西安工程大學(xué)電子信息學(xué)院，陜西 西安 710048；

2. 中國科學(xué)院自動化研究所，中國科學(xué)院分子影像重點實驗室，北京 100190；

3. 北京航空航天大學(xué)，北京市大數(shù)據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)療高精尖創(chuàng)新中心，北京 100191

英國倫敦大學(xué)癌癥研究中心在2012年的The New England Journal of Medicine上發(fā)表相關(guān)研究［1］指出，目前癌癥的5年生存率一直沒有得到提高的一個重要原因是我們?nèi)狈δ[瘤異質(zhì)性進(jìn)行全面評估的方法，急需尋找新技術(shù)定量評估異質(zhì)性。為了評價腫瘤基因異質(zhì)性，圖像定量化分析技術(shù)在臨床中逐漸得到應(yīng)用和發(fā)展，依靠人工智能技術(shù)從影像中挖掘出深層特征，結(jié)合臨床大數(shù)據(jù)分析腫瘤信息［2-3］，使微觀的基因或蛋白質(zhì)模式改變在宏觀影像中有所呈現(xiàn)，可以反映人體組織、細(xì)胞和基因水平的變化［4］。這一方法可定量分析腫瘤異質(zhì)性，對癌癥早期診斷和預(yù)后預(yù)測具有臨床輔助作用，可以促進(jìn)患者的后續(xù)臨床管理［2］。人工智能提供了影像生物標(biāo)志的構(gòu)建方法，有助于組織分割、細(xì)胞結(jié)構(gòu)檢測、腫瘤檢測、診斷、預(yù)后評估、治療反應(yīng)預(yù)測以及疾病狀態(tài)監(jiān)測等［3］。人工智能已經(jīng)在腫瘤術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的各個診療環(huán)節(jié)對臨床決策產(chǎn)生積極的影響，包括腫瘤的分子分型［5］、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［6］、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［7］、療效評估［8］、預(yù)后預(yù)測［9］、免疫治療評估［10］等，為患者的個體化治療提供強(qiáng)大而有效的工具。

結(jié)直腸癌是世界上四大致命癌癥之一，2020年全球新發(fā)患者數(shù)超過190萬，死亡患者數(shù)為94萬人，發(fā)病率排名第三，死亡率排名第二［11］。隨著發(fā)展中國家結(jié)直腸癌患者數(shù)不斷上升，預(yù)計2035年全球結(jié)直腸癌的新發(fā)患者將增加到250萬［12-13］。在中國，結(jié)直腸癌新發(fā)患者為55萬人，死亡患者28萬［14］。在美國癌癥死亡中，結(jié)直腸癌雖排第二，但總體的發(fā)病率和死亡率卻呈下降趨勢［12-15］，這意味著，在中國開展結(jié)直腸癌診前、診中以及診后的研究至關(guān)重要。目前中國放射科普遍存在一些問題，例如，人工閱片模式無法應(yīng)對醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)的增長，不同醫(yī)師之間的經(jīng)驗差異導(dǎo)致漏診、誤診率高。人工智能技術(shù)的發(fā)展為解決這些問題提供了新的機(jī)遇和方法。本文現(xiàn)對人工智能在結(jié)直腸癌醫(yī)學(xué)影像中的臨床應(yīng)用作一述評。

1 影像組學(xué)方法

目前，基于人工智能的影像分析方法主要為影像組學(xué)，可分為人工定義特征和深度學(xué)習(xí)兩種。前者基于人工定義的公式挖掘特征值表征腫瘤，后者則通過深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來理解病灶。

1.1 基于人工定義特征的影像組學(xué)方法

2012年，影像組學(xué)這一概念正式提出后，便迅速應(yīng)用于腫瘤學(xué)的各種成像模式，例如磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、計算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）、正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）和超聲（ultrasound，US）等。在2014年，Aerts等［16］的實驗流程對影像組學(xué)研究的標(biāo)準(zhǔn)化奠定了基礎(chǔ)，其流程包括數(shù)據(jù)收集、勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI）、特征工程、建模分析。

在人工定義特征的影像組學(xué)方法中，特征工程共3個階段，分別是特征提取、特征分析和特征選擇。提取ROI與腫瘤類型及微環(huán)境相關(guān)的影像學(xué)信息，將這些信息轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的空間信息并進(jìn)行分析，排除對算法沒有任何幫助的無關(guān)特征和表達(dá)意義相同的冗余特征，選出與期望預(yù)測任務(wù)相關(guān)性大的特征構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)算法，完成臨床預(yù)測及決策。特征決定了模型泛化能力的上限，特征分析和特征選擇是影像組學(xué)分析中極其重要的一步，常用的算法有相關(guān)系數(shù)法、最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸、主成分分析（principal component analysis，PCA）等。

1.2 基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)方法

深度學(xué)習(xí)是利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)更深層次表達(dá)特征，是深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的總稱［17］。與提取人工定義特征的影像組學(xué)不同，深度學(xué)習(xí)是自動從醫(yī)學(xué)影像中獲得高通量信息。通過調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)使提取的特征更具有針對性，避免了特征計算所造成的額外誤差，從而使提取的影像學(xué)信息更具有全局表達(dá)性。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）［17］自深度學(xué)習(xí)這個概念正式提出后就成為了醫(yī)學(xué)影像中常用的模型算法之一。CNN受生物學(xué)視覺組織的啟發(fā)而來，根據(jù)分析任務(wù)確定不同的網(wǎng)絡(luò)層，層被連接在不同的塊中，而不是直接連接，這些塊之間的信息傳遞類似于視覺皮質(zhì)，合理地利用了像素之間的位置信息，實現(xiàn)了參數(shù)共享權(quán)重。近幾年圖像識別領(lǐng)域的重要突破均由CNN取得，比如Google-Net［18］、Res-Net［19］、Dense-Net［20］。

基于上述兩種分析方法的眾多研究成果，本文從結(jié)直腸癌的分期、分子分型預(yù)測、新輔助治療效果評估、預(yù)后預(yù)測等方面展開討論。

2 結(jié)直腸癌的分期

TNM分期系統(tǒng)可以描述癌癥的發(fā)展程度，從而幫助醫(yī)師作出準(zhǔn)確的診斷，并為患者制訂有針對性的治療方案［21］。

目前，對于T分期的研究仍然是個挑戰(zhàn)，根據(jù)一項meta分析顯示，直腸MRI評估T分期的差異較大［22］，但人工智能技術(shù)的發(fā)展給醫(yī)學(xué)影像分析帶來了新的方法。在一項回顧性研究中，Sun等［23］入組了97例直腸癌患者，并從每例患者的T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）中提取了256個影像組學(xué)特征，通過聚類算法和LASSO回歸預(yù)測患者T分期；最終預(yù)測模型AUC為0.852，靈敏度和特異度分別為0.79和0.82；這項研究使用了監(jiān)督學(xué)習(xí)和非監(jiān)督學(xué)習(xí)，結(jié)果表明從MRI中提取的影像組學(xué)特征識別T分期是有價值的。

N分期表示結(jié)直腸附近淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移數(shù)量，準(zhǔn)確識別淋巴結(jié)狀態(tài)對結(jié)直腸癌患者治療和預(yù)后至關(guān)重要［24］。由于不同患者之間淋巴結(jié)的位置和大小存在個體差異，人工識別掃描區(qū)域中的淋巴結(jié)效率低下。因此，Zhao等［25］開發(fā)和驗證了多參數(shù)MRI深度學(xué)習(xí)模型，旨在全自動檢測和分割淋巴結(jié)。他們的訓(xùn)練集入組了293例直腸癌患者共5 789個淋巴結(jié)，內(nèi)部驗證集31例患者包含935個淋巴結(jié)，外部驗證集50例患者包含1 198個淋巴結(jié)，每例患者都接受過T2WI和彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）掃描，該算法最終在驗證集上取得了較好的性能。

在之前的研究［26］中，筆者實驗室聯(lián)合廣東省人民醫(yī)院劉再毅教授團(tuán)隊，利用影像組學(xué)方法預(yù)測術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；該項研究訓(xùn)練集和測試集分別包含326例和200例結(jié)直腸癌患者，使用LASSO回歸選中了24個與淋巴結(jié)狀態(tài)相關(guān)的影像組學(xué)特征，最終使用影像組學(xué)和臨床融合特征建立了多元logistic回歸模型，該模型在驗證集的一致性指數(shù)（concordance index，C-index）為0.778。Liu等［27］收集了68例直腸癌患者預(yù)測T分期和N分期，從表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）圖中提取特征，最終也取得了令人滿意的結(jié)果。

上述研究可以說明人工智能技術(shù)與醫(yī)學(xué)影像結(jié)合在預(yù)測結(jié)直腸癌分期方面具有很大的潛力。從淋巴結(jié)的分割到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測，再到分期預(yù)測均有令人滿意的效果，這在一定程度上可減輕放射科醫(yī)師的壓力。

3 結(jié)直腸癌的分子分型預(yù)測

結(jié)直腸癌是一種異質(zhì)性疾病，不同癌變通路的結(jié)直腸癌具有不同的基因表達(dá)，分子分型可加深對其異質(zhì)性的理解。因此，準(zhǔn)確預(yù)測分子分型有助于為結(jié)直腸癌患者制訂更精確的治療策略。Gao等［28］分析了14個獨立的結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)集，共3 578個樣本，構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測結(jié)直腸癌共識分子亞型；該深度學(xué)習(xí)模型輸入的為高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)，利用前饋人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行特征學(xué)習(xí)，構(gòu)建分類器進(jìn)行癌癥分類；該研究證實深度學(xué)習(xí)特征可代表不同癌癥亞型的特征性生物學(xué)過程，可剖析分子異質(zhì)性；該項研究是一個標(biāo)準(zhǔn)的多中心研究，可以規(guī)避不同中心的機(jī)器參數(shù)、掃描習(xí)慣等因素對模型泛化能力的影響。

在為患者提供治療決策時，KRAS、NRAS、BRAF突變可能會導(dǎo)致西妥昔單抗和帕尼單抗療效不理想［29-31］，因此，確定這些突變狀態(tài)有利于患者的個性化診療。針對此問題，Yang等［32］采用影像組學(xué)方法收集了117張術(shù)前CT影像，61張作為訓(xùn)練集，其余作為驗證集。每張CT影像提取346個影像組學(xué)特征，采用ReliefF和支持向量機(jī)篩選關(guān)鍵特征，結(jié)果表明影像組學(xué)特征與KRAS、NRAS、BRAF突變顯著相關(guān)，最終在驗證集上AUC、靈敏度和特異度分別為0.829、0.686和0.857。

除了使用CT影像外，Cui等［33］利用影像組學(xué)方法和MRI影像數(shù)據(jù)預(yù)測直腸癌患者KRAS突變狀態(tài)。該項研究在一個中心建模，在另一個中心檢測模型，從第一個中心連續(xù)性收集了304張T2WI影像，213張影像作為訓(xùn)練集，91張作為內(nèi)部驗證集，接著又從第二個中心收集了86張影像作為外部驗證集。從每張影像提取了960個影像組學(xué)特征，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析后保留7個影像組學(xué)特征建立支持向量機(jī)模型，在此模型上訓(xùn)練集AUC為0.722，內(nèi)部測試集AUC為0.682，外部測試集AUC為0.714。

在影像組學(xué)這一概念提出后，大多數(shù)研究采用單中心樣本，而單中心模型由于不同中心機(jī)器參數(shù)、掃描習(xí)慣、診斷規(guī)則的不同，在推廣時具有局限性，因數(shù)據(jù)的保密性和差異性限制了研究的可重復(fù)性以及模型的泛化能力。多中心建?？梢詸z測模型的魯棒性和準(zhǔn)確性，便于模型的推廣，開展多中心研究是加快人工智能應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵。

（二）為英語的學(xué)習(xí)奠定堅實的基礎(chǔ)。與小學(xué)比起來，初中的英語所涉及的內(nèi)容較多，所以其學(xué)習(xí)難度也較大。從很多學(xué)生的表現(xiàn)中就能夠看出，有的學(xué)生在小學(xué)階段其英語學(xué)習(xí)較好，但是到了初中以后就發(fā)現(xiàn)自己跟不上班級的隊伍，英語的學(xué)習(xí)成績欠佳。這是因為小學(xué)英語中所涉及的教學(xué)內(nèi)容較少，并且十分有限，但是初中卻不一樣，初中英語知識內(nèi)容多而雜，學(xué)生無法快速適應(yīng)這種轉(zhuǎn)變，那么隨之而來的就是成績的下降。想要解決這一問題最好的方法就是將英語學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)做好，不斷積累英語學(xué)習(xí)過程中的詞匯。只有英語詞匯能夠達(dá)到一定的量以后才能在實踐應(yīng)用的過程中做到信手拈來。

4 結(jié)直腸癌的新輔助治療效果評估

NCCN指南建議先通過新輔助治療來控制局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌，再進(jìn)行手術(shù)治療［34-35］。采用新輔助治療后，約20%的患者出現(xiàn)病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）［36-37］，先前的一些研究［38-39］證明，這類患者不接受手術(shù)而采用“等待觀察”的治療策略是一種有效的選擇。然而，接受新輔助治療后的患者術(shù)前是否達(dá)到pCR只有通過手術(shù)切除標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查來確認(rèn)［40］，治療反應(yīng)的評價主要基于術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果，基于術(shù)前影像學(xué)檢查預(yù)測治療反應(yīng)尚不能滿足個體化治療的需要。

為了使新輔助治療后達(dá)到pCR的患者減少額外的手術(shù)痛苦和醫(yī)療資源的浪費，斯坦福大學(xué)李瑞江教授團(tuán)隊和中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院吳小劍教授團(tuán)隊在知名期刊Nature Communications上發(fā)表研究論文［41］，試圖利用深度學(xué)習(xí)方法預(yù)測新輔助治療后的pCR；該項研究共收集了622例患者，所有患者均進(jìn)行了基于治療前和治療后的MRI掃描，掃描序列包括T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T1增強(qiáng)掃描、T2WI和DWI；其中訓(xùn)練集入組了321例直腸癌患者，在同一家醫(yī)院前瞻性收集了160例患者作為內(nèi)部驗證集，并從第二個中心收集了141例患者作為外部驗證集，他們設(shè)計了兩個多層連接的孿生（Siamese）子網(wǎng)絡(luò)，治療前和治療后圖像在網(wǎng)絡(luò)層中深度卷積，用于多尺度特征集成和pCR預(yù)測；最終模型內(nèi)部驗證集和外部驗證集AUC分別達(dá)到了0.95（95% CI 0.91～0.98）和0.92（95% CI 0.87～0.96）。這項研究雖然集中在多參數(shù)MRI的分析上，但為多模態(tài)影像預(yù)測pCR和許多其他臨床應(yīng)用提供了新穎的思路。同樣，Zhang等［42］基于彌散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）技術(shù)的DWI序列和T2WI序列影像開發(fā)和驗證了深度學(xué)習(xí)模型，他們?nèi)虢M了383例患者建立CNN，訓(xùn)練集和測試集分別為290例和93例。最終模型測試集的AUC為0.99（95% CI 0.94～1.00），準(zhǔn)確度為0.978（95% CI 0.954～1.000）。

除了使用深度學(xué)習(xí)技術(shù)外，利用影像組學(xué)技術(shù)預(yù)測局部進(jìn)展期直腸癌患者pCR也已有多項研究。Liu等［40］入組了222例接受新輔助放化療的局部進(jìn)展期直腸癌患者，訓(xùn)練集和測試集分別含152例和70例患者，入組患者均包含T2WI和DWI多參數(shù)MRI影像。每例患者的多參數(shù)MRI影像均提取了2 252個影像組學(xué)特征，特征工程采用雙樣本t檢驗和LASSO回歸，多元logistic回歸模型包含30個影像組學(xué)特征和1個臨床病理學(xué)特征；在驗證集上，模型的AUC高達(dá)0.975 6。Zhou等［43］回顧性地招募了425例術(shù)前接受新輔助治療的局部進(jìn)展期直腸癌患者，訓(xùn)練集和驗證集劃分比例為3∶1；所有患者在接受新輔助治療前均接受T1WI、T2WI、對比度增強(qiáng)T1加權(quán)成像（contrast-enhanced T1-weighted，CE-T1WI）和DWI掃描，從每例患者新輔助治療前影像中提取了2 424個影像組學(xué)特征，特征選擇采用威爾科克森秩和檢驗（Wilcoxon rank-sum test）、皮爾遜相關(guān)系數(shù)和LASSO回歸；最終選取16個特征建立多元logistic回歸，基于多參數(shù)MRI聯(lián)合模型的AUC為0.822（95% CI 0.752～0.891）。

MRI多序列融合建模是目前研究的熱點。在大數(shù)據(jù)的驅(qū)動下，多序列融合也逐漸走向多模態(tài)融合發(fā)展方向。多模態(tài)圖像有助于從不同視圖中提取特征并帶來互補(bǔ)信息。但是，多模態(tài)融合技術(shù)構(gòu)建端對端的模型仍處于理論方法研究階段，距離實際臨床應(yīng)用尚待時日。

5 結(jié)直腸癌患者的預(yù)后預(yù)測

隨著研究的不斷深入，結(jié)直腸癌患者的生存率由于新的治療技術(shù)和方法已見提升，但局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）并未得到延長［44-46］。另外，關(guān)于Ⅲ期結(jié)腸癌患者的最佳化療時間仍存在爭議［47-48］，同時尚不清楚一些高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者是否應(yīng)該接受化療，因此有效的疾病分期和風(fēng)險分層是非常重要的［49］。

Meng等［51］對108例患者的術(shù)前MRI影像手工分割ROI后提取485個影像組學(xué)特征預(yù)測局部進(jìn)展期直腸癌患者的無病生存期，他們先排除了組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）小于0.8的268個特征，接著將LASSO選中的影像組學(xué)特征和臨床特征相結(jié)合構(gòu)建Cox比例風(fēng)險回歸模型，最后模型預(yù)測患者無病生存能力的C-index為0.788（95% CI 0.72～0.86）。

準(zhǔn)確預(yù)測直腸癌患者是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有助于治療方案的選擇和危險分層，Liu等［52］回顧性收集來自3家醫(yī)院共235例接受新輔助放化療的局部進(jìn)展期直腸癌患者，兩家醫(yī)院共170例患者作為訓(xùn)練集，另一家醫(yī)院的65例患者作為驗證集，所有患者均接受T2WI和DWI掃描，ADC由b0序列和b1000序列產(chǎn)生；通過遷移ResNet-18構(gòu)建了一種基于多參數(shù)MRI的深度學(xué)習(xí)模型，之后又將這些特征結(jié)合深部MRI信息和臨床病理因素建立諾謨圖；在驗證集上，深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移C-index為0.747（95% CI 0.665～0.830），諾謨圖則為0.775（95% CI 0.695～0.856）。

在對癌癥的分期、分子分型預(yù)測和新輔助治療效果評估的研究中都有一個共性問題，均是利用人工智能技術(shù)預(yù)測已有的臨床因素。而上述的研究證明人工智能技術(shù)能夠更好地幫助醫(yī)師預(yù)測患者的預(yù)后信息，為患者提供更加精準(zhǔn)的醫(yī)療服務(wù)。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，人工智能技術(shù)正越來越多地應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，在醫(yī)學(xué)上已產(chǎn)生眾多具有臨床意義的成果，形成了一套較為完整的理論體系和技術(shù)架構(gòu)。從影像中挖掘高位信息全面表征腫瘤的異質(zhì)性，到根據(jù)臨床問題選擇特征以及算法，這套體系已逐漸成熟。本文以發(fā)病率和死亡率較高的結(jié)直腸癌為例，分析了人工智能技術(shù)與醫(yī)學(xué)影像結(jié)合的重要性，列舉了人工智能在結(jié)直腸癌分期、分子分型、療效評估和患者預(yù)后預(yù)測方面的研究成果，表明人工智能是一種有效的輔助臨床決策工具。

目前人工智能在結(jié)直腸癌中的研究仍有局限性，首先是數(shù)據(jù)樣本量有限，特別是對于深度學(xué)習(xí)方法來說，需要更多的數(shù)據(jù)訓(xùn)練和驗證模型，更多的患者數(shù)量和臨床因素結(jié)合有望發(fā)現(xiàn)更多有價值的信息。其次，數(shù)據(jù)樣本不平衡會導(dǎo)致模型在實際預(yù)測中會對類別有側(cè)重，導(dǎo)致樣本多的類別訓(xùn)練結(jié)果好，樣本少的類別結(jié)果差。目前前瞻性的研究較少，而前瞻性研究可以驗證模型的魯棒性。最后，目前的研究缺乏公開代碼或者公開模型，在一定基礎(chǔ)上限制了模型在其他中心數(shù)據(jù)的可重復(fù)性及其性能表現(xiàn)。

人工智能引入腫瘤學(xué)仍然是一個新提出并迅速發(fā)展的領(lǐng)域。它整合了放射學(xué)、腫瘤學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)［46］。但大多數(shù)的研究基于私人數(shù)據(jù)集，并且沒有使用共同的實驗設(shè)置和評價標(biāo)準(zhǔn)。為了更好地理解人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)方法在結(jié)直腸癌分析中的成功標(biāo)準(zhǔn)，并為新的研究人員提供更好的方法，需要確定通用的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化和評估標(biāo)準(zhǔn)。隨著人工智能技術(shù)不斷的提高，對數(shù)據(jù)量的要求也在提高，因此應(yīng)建立適當(dāng)?shù)拇髷?shù)據(jù)庫和數(shù)據(jù)共享的方案。人工智能技術(shù)的發(fā)展有可能從根本上改變醫(yī)學(xué)實踐的方式，將會在很大程度上推動個性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展［56-57］。