基于不同數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法的肺痿用藥規(guī)律探析?

張宛秋，張 瑞，許玉龍，李 軻，王 省

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450046；3.南陽市中醫(yī)院，河南 南陽 473003)

肺痿為肺葉痿弱不用的慢性肺臟虛損性疾病[1]，臨床以咳唾涎沫、短氣為主癥。間質(zhì)性肺疾病(ILD)是以漸進(jìn)勞力性呼吸困難[2，3]、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為主癥的疾病。特發(fā)性肺纖維化(IPF)的主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難，屬于ILD的一種[4]。由于ILD和IPF的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)肺痿癥狀相似，因而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的ILD和IPF多被認(rèn)為屬于中醫(yī)學(xué)肺痿范疇[5]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)ILD和IPF的病因及病理機(jī)制認(rèn)識(shí)尚不明確，臨床治療多以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗纖維化藥物為主[6-9]，以達(dá)到改善癥狀、延長生存期的目的，但長期服用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起肥胖、血糖升高、高血壓、水腫、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)[10]。中醫(yī)對(duì)此病的認(rèn)識(shí)更為確切，服用中藥治療該病不良反應(yīng)少，可有效改善患者癥狀延長生存期[11]。因此本文通過不同的數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析方法，對(duì)現(xiàn)代名老中醫(yī)診治肺痿的用藥規(guī)律進(jìn)行分析處理，以期促進(jìn)名老中醫(yī)診治肺痿的學(xué)術(shù)精髓傳承，為臨床提供新參考、新思路，同時(shí)也希望通過研究結(jié)果篩選出更適合中醫(yī)文獻(xiàn)研究的統(tǒng)計(jì)分析方法。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料來源

基于項(xiàng)目組早前完成的《現(xiàn)代名老中醫(yī)肺病數(shù)據(jù)庫》(1919～2010年)及《中醫(yī)肺病數(shù)據(jù)庫》(1989～2012年)建立《現(xiàn)代名老中醫(yī)診治肺痿文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)庫》，數(shù)據(jù)庫包含853種著作及16981篇期刊文獻(xiàn)[12]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》肺痿的診斷標(biāo)準(zhǔn)，肺痿是以咳唾涎沫、短氣為主癥的疾病[1]。西醫(yī)診斷間質(zhì)性肺疾病(ILD)符合以漸進(jìn)勞力性呼吸困難，限制性通氣障礙，彌散功能降低和低氧血癥為主癥；結(jié)合肺部高分辨率CT特征、肺功能檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷[3]。特發(fā)性肺纖維化(IPF)符合主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難；HRCT表現(xiàn)為UIP型；聯(lián)合HRCT和外科肺活檢病理表現(xiàn)診斷UIP[4]。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

第一批至第四批國家中醫(yī)藥管理局全國名老中醫(yī)藥專家診治肺痿的相關(guān)文獻(xiàn)；1911～1990年期間從事臨床一線工作30年以上、著有肺系疾病相關(guān)著作或論文、具有一定學(xué)術(shù)影響力的名老中醫(yī)診治肺痿的相關(guān)文獻(xiàn)；收錄病例嚴(yán)格按照診斷標(biāo)準(zhǔn)納入，且僅用中醫(yī)中藥進(jìn)行治療。

1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

科普類文章；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅取一篇；文獻(xiàn)病案中合并有其他惡性病變或嚴(yán)重疾病者，如心腦血管疾病、惡性腫瘤等；除中醫(yī)中藥外用其他方法進(jìn)行治療者；疾病診斷及療效評(píng)價(jià)不規(guī)范者。

1.5 文件遴選與數(shù)據(jù)庫建立

在項(xiàng)目組前期建立的《現(xiàn)代名老中醫(yī)肺病數(shù)據(jù)庫》和《期刊中醫(yī)肺病數(shù)據(jù)庫》中采用計(jì)算機(jī)檢索，檢索詞為“肺痿”“間質(zhì)性肺疾病”“特發(fā)性肺纖維化”。針對(duì)計(jì)算機(jī)檢索內(nèi)容，采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件建立《肺痿藥物數(shù)據(jù)庫》，數(shù)據(jù)庫包括病名、癥狀(包含舌象、脈象)、證候、病性、病因、病位、方劑、藥物等。

1.6 數(shù)據(jù)規(guī)范與質(zhì)量控制

參照《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[13]《中醫(yī)大辭典》及統(tǒng)編教材等[14]規(guī)范相關(guān)術(shù)語，如將“瓜蔞”“瓜蔞根”規(guī)范為“栝樓”“栝樓根”，不能參照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的請(qǐng)課題組專家討論處理；數(shù)據(jù)由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行雙錄入，并進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。

1.7 分析方法

1.7.1 常規(guī)分析法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行頻數(shù)分析、聚類分析、因子分析。

1.7.2 隱結(jié)構(gòu)分析法 用孔明燈lantern5.0軟件進(jìn)行隱結(jié)構(gòu)分析。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)分析方法

2.1.1 頻數(shù)分析 表1示，經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗后共提取藥物176個(gè)，頻次為412次，其中出現(xiàn)頻次最高的20個(gè)藥物及其出現(xiàn)的頻次與所占百分比。

表1 《肺痿藥物數(shù)據(jù)庫》中出現(xiàn)頻次最高的20個(gè)藥物

2.1.2 因子分析 表2示，根據(jù)肺痿藥物的頻數(shù)分析結(jié)果，對(duì)出現(xiàn)頻次最高的前20味藥物進(jìn)行因子分析。采用KMO和Bartlett統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，其中KMO值為0.641，Bartlett檢驗(yàn)P值為0.000，表明該數(shù)據(jù)庫適合進(jìn)行因子分析。表3示，該數(shù)據(jù)庫因子分析載荷系數(shù)，結(jié)果顯示在此數(shù)據(jù)庫中提取出7個(gè)因子，提取每個(gè)因子中值最大的前3味中藥。

表2 《肺痿藥物數(shù)據(jù)庫》載荷系數(shù)圖

表3 《肺痿藥物數(shù)據(jù)庫》主因子及其組成

根據(jù)《中藥學(xué)》將7個(gè)主成分進(jìn)行歸納分析[15]，F(xiàn)1為降逆下氣藥組，F(xiàn)2為滋陰清熱藥組，F(xiàn)3為健脾化痰藥組，F(xiàn)4為健脾祛濕藥組，F(xiàn)5為補(bǔ)氣化瘀藥組，F(xiàn)6為清熱化痰藥組，F(xiàn)7為滋陰生津藥組。

2.1.3 聚類分析 將肺痿藥物因子分析結(jié)果得到的7個(gè)因子群采用組間連接法進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，參考《中藥學(xué)》將方案范圍設(shè)置為2～4類[15]，得到樹狀圖(見圖1)。

圖1 《肺痿藥物數(shù)據(jù)庫》聚類分析樹狀圖

依據(jù)該樹狀圖確定其聚類結(jié)果為：C1：紫菀、苦杏仁、麥冬、天冬、川貝母、南沙參、桑白皮、生地黃；C2：桔梗、栝樓、薏苡仁；C3：當(dāng)歸、丹參；C4：半夏、黨參、甘草、白術(shù)、茯苓、黃芪、五味子。

依據(jù)《中藥學(xué)》對(duì)結(jié)果進(jìn)行歸納分析[15]，C1為滋陰清熱、下逆降氣藥組，C2為祛痰藥組，C3為活血化瘀藥組，C4為補(bǔ)脾祛濕藥組。

2.1.4 隱結(jié)構(gòu)分析法 《現(xiàn)代名老中醫(yī)診治肺痿藥物研究數(shù)據(jù)庫》共遴選412則病案，提取藥物共150個(gè)，隱結(jié)構(gòu)分析法對(duì)該150個(gè)顯變量用LTM-EAST(爬山法)構(gòu)建模型，共得到42個(gè)隱變量(Y0-Y41)，每個(gè)隱變量下2個(gè)隱類，共計(jì)84個(gè)隱類，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為BIC模型評(píng)分，模型分?jǐn)?shù)為-10634.92(見圖2)。

圖2示，線條的粗細(xì)代表變量間的關(guān)聯(lián)程度，線條越粗提示其關(guān)聯(lián)程度越強(qiáng)，線條細(xì)則提示其關(guān)聯(lián)程度弱。根據(jù)圖2與Y1關(guān)系較密切的隱類有Y0、Y2、Y5、Y6、Y31，與Y20關(guān)系較為密切的隱類有Y6、Y21、Y30，肺痿常見的二聯(lián)藥物有Y18麻黃-麻黃根、Y30南沙參-北沙參等，常見的三聯(lián)藥物有Y19浮小麥-龍骨-牡蠣等。將Y0-Y41參考《中藥學(xué)》進(jìn)行綜合聚類[15]，結(jié)果顯示將肺痿藥物分為補(bǔ)益肺脾藥組、疏風(fēng)清熱藥組、行氣活血藥組、化痰止咳平喘藥組、溫陽補(bǔ)陽藥組、滋陰清熱生津藥組6個(gè)藥組。

圖2 《現(xiàn)代名老中醫(yī)診治肺痿藥物研究數(shù)據(jù)庫》隱結(jié)構(gòu)模型圖

2.1.5 補(bǔ)益肺脾藥組示例 以Z1為例，圖3即為Z1藥組的隱結(jié)構(gòu)模型，用孔明燈軟件對(duì)其進(jìn)行混連分析(見表4、5)。表4中黃芪與Z1藥組的互信息值最大,達(dá)到0.36，茯苓次之，達(dá)到0.30，依次遞減至山藥的0.05時(shí)，累積信息覆蓋度已達(dá)到96%。表5中S0、S1、S2代表Z1藥組中的三類人群，s0為藥物不出現(xiàn)的概率，s1為藥物出現(xiàn)的概率，Z1=S0的先驗(yàn)概率為0.60，Z1=S1的先驗(yàn)概率為0.22，Z1=S2的先驗(yàn)概率為0.18。在人群S2中，藥物出現(xiàn)的概率s1幾乎都大于人群S0、S1中出現(xiàn)的概率，因此可以判斷隱變量Z1將患者群體分成S2、S1、S0三類，其中S2類即代表大概率使用Z1藥組的肺痿病人?！吨兴帉W(xué)》顯示，Z1中為補(bǔ)益肺脾的藥物[15]，因此將Z1歸納為補(bǔ)益肺脾藥組，在肺痿治療中可用于補(bǔ)脾益肺。圖4示，Z1藥物常見的二聯(lián)藥物組合為茯苓-山藥、大棗-粳米，常見的三聯(lián)藥物組合為黨參-甘草-陳皮、蓮子-芡實(shí)-白扁豆。

圖3 Z1藥組隱結(jié)構(gòu)模型圖

表4 肺痿藥物隱結(jié)構(gòu)模型綜合聚類 Z1 的互信息及信息覆蓋度

表5 肺痿藥物隱結(jié)構(gòu)模型綜合聚類 Z1 的隱類概率

表6示，用類似的方法得出其他藥組的綜合聚類結(jié)果如下。

Z1補(bǔ)益肺脾藥組：黃芪、茯苓、白術(shù)、山藥、薏苡仁、黨參、陳皮、甘草、蓮子、大棗、粳米、白扁豆、人參、芡實(shí)、太子參；Z2疏風(fēng)清熱藥組：連翹、黃連、金銀花、石膏、黃芩、蘆根、白花蛇舌草、梔子、竹葉、重樓、柴胡、山豆根、野菊花、魚腥草、山慈菇、牛蒡子、桑葉、天花粉、知母、青黛、蒲公英、升麻、射干、蟬蛻；Z3行氣活血藥組：丹參、川芎、紅花、當(dāng)歸、桃仁、水蛭、三七、雞血藤、郁金、莪術(shù)、三棱、茜草、延胡索、川楝子、沒藥、木香、牛膝；Z4化痰止咳平喘藥組：苦杏仁、紫菀、川貝母、桑白皮、浙貝母、款冬花、枇杷葉、栝樓皮、栝樓、前胡、海蛤殼、百部、紫蘇子、桔梗、馬兜鈴、葶藶子、白前、旋覆花、竹茹、栝樓仁、皂角刺、海浮石、半夏、白果、白芥子；Z5溫陽補(bǔ)陽藥組：干姜、生姜、附子、桂枝、麻黃、肉桂、杜仲、淫羊藿、菟絲子、炮姜、冬蟲夏草、吳茱萸；Z6滋陰清熱生津藥組：麥冬、南沙參、生地黃、石斛、天冬、百合、玉竹、阿膠、女貞子、熟地黃、北沙參、玄參、龜甲、枸杞子、鱉甲、黃精(見表6)。

表6 肺痿藥物隱結(jié)構(gòu)模型綜合聚類Z1-Z6詮釋比較

3 討論

3.1 頻數(shù)分析

根據(jù)《中藥學(xué)》將頻數(shù)分析中出現(xiàn)頻次最高的前20個(gè)藥物進(jìn)行歸納分析[15]得到藥組：(1)補(bǔ)益肺脾藥組：甘草、黃芪、白術(shù)、茯苓、黨參；(2)滋陰清熱生津：麥冬、南沙參、天冬、生地黃；(3)降氣化痰止咳藥組：苦杏仁、半夏、紫菀、栝樓、桔梗、五味子、薏苡仁；(4)活血化瘀藥組：當(dāng)歸、丹參；(5)清熱化痰藥組：川貝母、桑白皮?？梢钥闯雒现嗅t(yī)在臨床診治肺痿過程中，除用補(bǔ)益肺脾、化痰止咳、滋陰生津、清熱化痰藥物之外，會(huì)加入活血化瘀之品，結(jié)果顯示出肺痿的病位主要在肺，與脾、胃亦有關(guān)，病理產(chǎn)物為痰和瘀血，治療時(shí)應(yīng)辨證論治，標(biāo)本兼治。參考《備急千金藥方》《金匱要略》《方劑學(xué)》中常用的治療肺痿的方劑及其藥物組成[16-18]：(1)甘草干姜湯：甘草、干姜；(2)麥門冬湯：麥冬、半夏、人參、甘草、粳米、大棗；(3)炙甘草湯：炙甘草、桂枝、人參、生地黃、阿膠、火麻仁、麥冬、生姜、大棗、白酒；(4)生姜甘草湯：生姜、人參、炙甘草、大棗；(5)清燥救肺湯：桑葉、石膏、甘草、火麻仁、阿膠、枇杷葉、人參、麥冬、苦杏仁，以及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中論述肺痿之病位在肺[1]，但與脾、胃、腎密切相關(guān)，頻數(shù)分析結(jié)果與之有所吻合，說明在一定程度上符合臨床用藥規(guī)律，具有一定的準(zhǔn)確性。但頻數(shù)分析僅能統(tǒng)計(jì)藥物出現(xiàn)頻次，不能對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合聚類，無法挖掘出數(shù)據(jù)中隱含的規(guī)律，只能人為地進(jìn)行歸納分析，缺乏客觀性。

3.2 因子分析

依據(jù)《中藥學(xué)》將因子分析結(jié)果7個(gè)主成分分別歸納為降逆下氣藥組、滋陰清熱藥組、健脾化痰藥組、健脾祛濕藥組、補(bǔ)氣化瘀藥組、清熱化痰藥組、滋陰生津藥組[15]。其結(jié)果提示，肺痿的病理性質(zhì)為虛證、實(shí)證及虛實(shí)夾雜證，虛證主要包括氣虛和陰虛，體現(xiàn)了名老中醫(yī)虛實(shí)異治之法，也體現(xiàn)出肺痿病位主要在肺，與脾、胃亦有關(guān)，病理產(chǎn)物為痰、濕、瘀血，以上結(jié)論均與肺痿臨床實(shí)際較為符合。但因子分析結(jié)果出現(xiàn)了兩對(duì)重復(fù)藥組，分別是滋陰清熱藥組與滋陰生津藥組、健脾化痰藥組與健脾祛濕藥組。參考《備急千金藥方》《金匱要略》《方劑學(xué)》中常用的治療肺痿的方劑及其功效[16-18]：(1)甘草干姜湯：溫肺化飲；(2)麥門冬湯：清養(yǎng)肺胃，降逆下氣；(3)炙甘草湯：益氣滋陰；(4)生姜甘草湯：補(bǔ)中益氣，溫陽化飲；(5)清燥救肺湯：清養(yǎng)潤肺，養(yǎng)陰益氣，以及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》肺痿病位主要在肺，又與脾、胃、腎密切的相關(guān)論述[1]。因子分析結(jié)果與上述中醫(yī)肺痿內(nèi)容雖有一定的吻合，但不夠準(zhǔn)確，易于重復(fù)。出現(xiàn)重復(fù)結(jié)果是因?yàn)橐蜃臃治鲭y以處理藥物兼加情況，只能將藥物分到一個(gè)類中。

3.3 聚類分析

根據(jù)《中藥學(xué)》將聚類分析結(jié)果歸納分析得到4組藥物[9]，C1為滋陰清熱-下逆降氣藥組，C2為祛痰藥組，C3為活血化瘀藥組，C4為補(bǔ)脾祛濕藥組。結(jié)果顯示，肺痿的病理性質(zhì)為實(shí)證和虛實(shí)夾雜證，病位主要在肺、脾，病理產(chǎn)物為痰濕和瘀血。參考《備急千金藥方》《金匱要略》《方劑學(xué)》[16-18]中常用治療肺痿的方劑及其功效以及前言中相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為該結(jié)果具有一定的準(zhǔn)確性，與肺痿臨床實(shí)際也有一定程度的吻合。但與頻數(shù)分析和因子分析的結(jié)果相比，聚類分析的結(jié)果不準(zhǔn)確、不全面。原因是聚類分析法無法處理過大的樣本量，其分析是在頻數(shù)分析得到的前20個(gè)癥狀基礎(chǔ)上進(jìn)行的，選取的數(shù)據(jù)量較少，結(jié)果產(chǎn)生了一定的偏差，且在進(jìn)行綜合聚類的過程中人為參與過多，其分析結(jié)果不客觀。

3.4 隱結(jié)構(gòu)分析法

隱結(jié)構(gòu)分析法分析數(shù)據(jù)庫后最終得到6個(gè)藥組，分別為補(bǔ)益肺脾藥組、疏風(fēng)清熱藥組、行氣活血藥組、化痰止咳平喘藥組、溫陽補(bǔ)陽藥組、滋陰清熱生津藥組。對(duì)各個(gè)藥組貢獻(xiàn)較大的藥物分別為：補(bǔ)脾益肺藥組—黃芪、茯苓、白術(shù)；疏風(fēng)清熱藥組—連翹、黃連、金銀花；行氣活血藥組—丹參、川芎；化痰止咳平喘藥組—苦杏仁、紫菀、川貝母；溫陽補(bǔ)陽藥組—干姜、生姜、附子；滋陰清熱生津藥組—麥冬、南沙參、生地黃、石斛，結(jié)果體現(xiàn)出肺痿病性為虛證、實(shí)證及虛實(shí)夾雜證，其病位主要在肺，但與脾、胃、腎密切相關(guān)，其病理產(chǎn)物為痰、水飲、瘀血。參考《備急千金藥方》《金匱要略》《方劑學(xué)》中常用治療肺痿的方劑及其功效[16-18]，以及肺痿病位的相關(guān)論述[1]，認(rèn)為其結(jié)果與之吻合度較高。以上結(jié)果可以看出，名老中醫(yī)在治療肺痿時(shí)既用到疏風(fēng)清熱、行氣活血、化痰止咳平喘等祛邪之法，亦用到補(bǔ)益肺脾、溫陽補(bǔ)陽之扶正之法，更用到滋陰清熱生津之扶正祛邪、標(biāo)本兼治之法，這與《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》以及前言相關(guān)文獻(xiàn)中提到的肺痿治法吻合，亦與肺痿的病機(jī)相符[1]，故認(rèn)為隱結(jié)構(gòu)分析法得出的結(jié)果具有較高的準(zhǔn)確性。而疏風(fēng)清熱藥組中藥物間的互信息值最低，說明此藥組在肺痿治療中并不常用，可能多作為加減藥物使用，這與項(xiàng)目組前期基于隱結(jié)構(gòu)分析法得到的肺痿證候分類規(guī)律具有一致性。隱結(jié)構(gòu)分析法屬于多維聚類，能夠處理兼加情況，故對(duì)藥組的分類更精確，且在其分析過程中人為參與較少，客觀性更高。

4 結(jié)論

基于分析結(jié)果將上述兩種分析方法進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)常規(guī)分析方法主要存在以下幾點(diǎn)問題：一是頻數(shù)分析結(jié)果準(zhǔn)確性較低，對(duì)數(shù)據(jù)的挖掘?qū)哟屋^淺，不能挖掘出內(nèi)在隱含的規(guī)律；二是因子分析難以處理癥狀兼加和證候兼加情況，得出的結(jié)果不夠準(zhǔn)確，易于重復(fù)且對(duì)數(shù)據(jù)庫要求較為嚴(yán)苛；三是聚類分析：無法處理大樣本數(shù)據(jù)且難以處理藥物兼加情況，得到的分析結(jié)果不準(zhǔn)確；分析過程中人為因素參與過多，缺乏客觀性。隱結(jié)構(gòu)分析法得出的分析結(jié)果與中醫(yī)理論、中醫(yī)臨床更為吻合，具有以下特點(diǎn)：一是可以深層次挖掘數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)其中隱含的規(guī)律，分析結(jié)果準(zhǔn)確性高；二是分析過程中人為因素參與較少，客觀性強(qiáng)。綜上，隱結(jié)構(gòu)分析法在4種分析方法中更具優(yōu)勢(shì)，更適合中醫(yī)用藥規(guī)律研究。